11 药源性疾病.docx

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11药源性疾病

药源性疾病

一、概述二、药源性疾病的流行病学三、药源性疾病的预防四、药源性疾病的治疗

一、概述

　　药源性疾病（drug-induceddisease）又称药物诱发生疾病，是医源性疾病（iatrogenicdisease）的最主要组成部分。

它是指由于药物作为致病因子，引起人体功能或组织结构损害，并具有相应临床经过的疾病；一般不包括药物逾量导致的急性中毒。

事实上，药源性疾病就是药物不良反应的一定条件下产生后果。

近年来，药源性疾病有明显增多趋势，因此，医务人员一定要重视各类药物可能产生的药源性疾病，合理使用药物，争取把药源性疾病的发生减少到最低限度。

（一）药源性疾病的危害人们对药源性疾病的认识了经历了一个漫长的过程。

早在1870年－1890年人们成立委员会调查氯仿麻醉赞成猝死的原因，经了解才弄清楚了氯仿麻醉猝死的原因是氯仿增强心肌以儿茶酚胺敏感性，造成心律不齐而死。

1922件有人报道因用砷凡钠明（606）治疗梅毒时而造成黄疸。

1937年美国有107例死于磺胺酏剂，后来发现酏剂的溶液里含有二乙烯乙二醇，因制药工人不了解这个化合物的毒性，错误的使用了，进而促进了美国FDA对新药批和药上市后的管理。

实际上，人们对药物的了出现和随后广泛应用，发生变态反应药物性皮疹。

40年代以青霉为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用，出现过敏性休克、第8对脑神经损害、肾损害肾、肾损害和骨髓抑制等。

60年代后肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病又进一步展扩大。

特别是60年代的反应停事件，即在欧洲发生了8000多例畸形婴儿的“药害”灾难；70年代心得宁上市4年左右，发现它能引起奇特而严重的“眼一粘膜一皮肝”综合征，有的患者失明，有的因腹膜纤维化导致肠梗阻而死亡。

以上两起突出事件引起极大的震惊，人们对药源性疾病的严重性有进一步的认识和警惕。

1946－1956年10年间有4000种化学俣成药，到1959年1年内就有400种化学药品。

1961－1973年6个国家上市新药有152种，目前国外上市的料药约3600多种。

无疑，药源性疾病的发生、发展与化学药物的目溢增多密切相关。

近年来由于应用化学药物比较广泛，因药物不良反应而住院的病人占住病人的3－5％，有10－20％的住院病人容易患药源性疾病，约有0.24－2.9％的住院病人密切关系，加上临床上大剂量用药、长期用药，多药治疗的情况愈来愈多药，源笥疾病有明显增多的趋势。

　　诱发不良反应的药物国内外的情况多有相似之处，比较多见的有以抗生素为主的抗菌药、解热镇痛抗炎药、皮质激素类、心血管药、抗癌药等。

（二）研究药源性疾病的意义药物性疾病的发生率不断增加，对人民的健康带来了很大的危害。

现在许多国家已将药源性疾病与其他主要疾病一样，提到了得要的议事日和上来，建立了相应法规和药政管理机构，近年，国内监督药源性疾病的专著和杂志不断涌现，反映了人们对药源性疾病的重视程度，研究药源性疾病是临床药学的重要内容之一，对于保证临床的整理用药具有重要的理论意义和实际意义。

　　临床上不合理的用药包抱药物的滥用、选药不当和误用。

作为医生在选药前。

首先应全面考虑用药物治疗的利和弊，不应只看到药物治疗的有利一面，还应认真地考虑到病人的机体状态、年龄和性别，特别要全面分析病人的心血管功能，肝和肾脏功能以及神经系统功能状态等病理生理基础。

还要充分了解所采用药物是否能造成心、肝、肾和神经系统等重要器官的良反应。

一般认为用药的目的必须是对病人益多于害，如氯霉素治疗伤寒极其有效，尽管它可引起再生障碍性贫血，但发生率低，其危害性比伤寒本身为小，故可采用。

　　选药时还须考虑合并用药问题，合并用药的原则是为了获得疗效的协同或对副反应的拮抗，不合理的用药往往增加多药并用所致新药源性疾病。

实践证明疗效的协同多见于抗生素、抗癌药和抗高血压药等合并用药，在少数情况下，合并用药的目的是拮抗副反应的发生。

此外，在选药时还有一个剂型选择的问题，特别是口服剂型一定要对被选择的药物的一物利用度有充分子解。

如苯妥英钠用乳糖作赋形剂，若医生不了解不同剂型对药物生物利用度的影响，就容易发生苯妥英钠的中毒。

　　（三）药源性疾病的一般规律

　　1.药源性疾病分类就病因学而言，药源性疾病可分为两种基本类型：

（1）A型药物不良反应：

由药物本身或／和其代谢物引起，是由药物的固有作用增强和持续发展的结果。

其特点是剂量依赖性、能够预测，发生率较高但死亡率较低。

（2）B型药物不良反应：

即与药物固有作用无关的异常反应，主要是人体的特异体质有关。

其特是与用量剂无关，难以预测，常规的毒理学筛选不能发现，发生率低但死亡率高。

　　就病理表现而言，药源性疾病又分：

（1）功能性改变：

如抗胆碱和神经节阻断药可引起无力性肠梗阻，利血平引起心动过缓等。

（2）器质性改变：

与非药源性病无明显差别，也无特异性，因此，鉴别诊断不能根据病理榆，主要依靠药源笥疾病诊断要点。

包括有炎症型（如各型药物性皮炎）。

增生型（如苯妥英钠引起皮肝萎缩、皮肤变薄。

表皮乳突消失）、血管型（如药物变态反应发生的血管神经性水肿）、血管栓塞型（如血管造影剂引起的血管栓塞）、赘生型（如药物致癌变）等。

　　关于药源性疾病分类，目前尚未见到完全合理的分类法，综合各家观点，根据临床用药的实际情况，大致可分四类。

　　1）量效关系密切型（A型）。

2）量效关系不密切型（即B型）。

　　3）长期用药致病型。

      4）药后效应型。

　　这样的分类是符合药理学和毒理学的量效关系这一基本概念的，同时又考虑到药物对机体的影响和机体的对药物的处理过程及传毒理学的问题，因此这种分类法是比较合理的，见。

表药源性疾病的分类

量效关系密切型

长期用药致病型

1．药物类型的差异

1．机体的适应性

2．影响药代动力学的因素

2．反跳现象

（1）遗传药理学的因素

3．其它

（2）重要器官的病理变化，如心、肝肾和甲状腺

药后效应型

3．影响药学效学的因素

1．药物的致癌性

（1）肝脏疾病

2．药物的生殖毒性

（2）水和电解质平衡失调

（1）抗生育

量效关系不密切型

（2）致畸性

1．免疫反应

（3）乳汁中药物的不良反应

（1）机体免疫功能的差异

（2）药物的免疫因素

2．遗传药理学因素的影响

2.关于药源性疾病分类，尚有以下分类。

   第一类型反应与药物的药理特性和剂量有关。

药物在常用剂量时，除治疗作用外，常出现一些与治疗作用无关的副作用，例如作用阿托品时出现口干和视觉模糊。

有时在用药剂量过大或用药时间过长后产生毒性反应。

毒性反应一般很轻，如恶心、呕吐、头晕、目眩、失眠、耳鸣等，有时不易与副作用区别。

严重毒性反应常见对肝、肾、心血管系统或造血系统损害。

例如在连续使用苯妥英钠治疗癫痫过程中如不定期检查血象，会因白细胞明显减少或肝损害，造成死亡。

皮质激素用于防治炎症，但同时也延缓伤口愈合。

药物不良反应在儿童中常见，这是由于根据体重计算剂量不正确所致。

　　在正常情况下，肝脏能使类固醇激素分解灭能，但长期应用不仅能使肝功能发生障碍，还可使肝脏发生变性、增生、坏死以致庅发肝细胞癌变；前列腺癌患者长期应用雄激素治疗，可引起男性乳癌；更年期综合征患者用雌激素治疗，会导致子宫内膜癌变，这种情况常称为医源性药物致癌作用。

　　第二类反应是极少数具有过敏体质或特异体质的病人，在服用常用量或低于常用量药物时发生的过敏反应。

这些反应与药物的药理作用无关，在正规药物筛选过程中也不易发现，一旦发生常很严重，往往在大量研究或在一些医疗事件记载中看到。

例如青霉素注射引起休克反应；链霉素引起第Ⅷ对脑神经损伤等。

　　第三类反应是药物治疗后的继的发反应。

例如长期使用广谱抗生素后，敏感的菌群被消灭，而不敏感的菌群或真菌大量繁殖，导致继发感染。

例如念珠菌病、葡萄球菌肠炎。

　　第四类反应为药物相互作用引起。

两种以上药物同时并用或先后使用所产生的效应称为药物相互作用。

相互作用可以是有益的，也可以是有害的。

有害相互作用有两类：

一类为药物之间药理作用不同，以致使其中某一种药物作用改变。

例如噻嗪类利尿剂与洋地黄同用，前者引起低血钾，以致在服用洋地黄维持量时有出现心律失常的潜在危险；另一类为两种或两种以上药物具有同样药理作用，以致引起累积反应。

常见于中枢神经系统抑制药物。

联合使用液体药物时，须考虑配伍禁忌。

　二、药源性疾病的流行病学

量效关系密切型药源性疾病-量效关系不密切的药源性疾病-长期用药致病症-药后效应型-重要脏器药源性疾病

我国从解放后1949－1985年，36年生产原料药26类1000多种，制剂3000多种。

以药物引起的皮疹和皮炎为例，上海市1949－1958年药物性皮炎占14.3%，贵阳市1956－1963年药物性皮炎占30％，呼和浩特市1956－1963年药物性皮炎占6.8%。

1955－1958年上海市28万疹病人中，药物性皮疹占1.2％。

有资料表明，急性肾功能衰竭中约5－20％系药物或化学物品引起。

北京某医院统计，50年代感觉神经性耳聋中，因链霉素引起者仅占5％，而60年代上升至14.8％，70年代增至20－25。

世界卫生组织资料报告，药源性的血液疾病占全部药源性疾病患者的10％。

据报道，50或60年代住院闰人药源性疾病发生约1％，到70年代增至10％－20％。

药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等重要脏器外，还可引起血液病。

胃损伤、眼损害、耳损害、药疹、神经损害、致畸和性功能损害。

本节按照药源性疾病分类和重要脏器的药源性疾病介绍有关药疾病的流行病学。

（一）量效关系密切型药源性疾病 

   人们用药物治疗疾病总量是希望能得到预期效果，但有时由于药效学和药代动力学的差异而改变了药物应该发挥的药理作用，造成药源性疾病。

如用胰岛素治疗糖尿病，有时产生低血糖症，所以临床上常备葡萄糖以防止低血糖的发生。

再如用掮量碱能三环抗郁药容易发生口干和尿潴留现象。

　　由于某些药源性疾病与用药剂量密切相关，所以人们常用治疗指数这个概念来评价药物的效价和安全性，即用毒性量／疗效量的比来衡量药效，比值越大越好。

例如，一个病人青霉不过敏，则该病人的青霉素效比值大。

但也有毒效比值小的药物。

应用时要特别谨慎。

此外可以用个体血药浓度来监督临床用药。

如抗凝剂肝素和华法令，降糖用的胰岛抗心律失常利多卡因，强心药的洋地黄，抗菌药的庆大霉素。

口服避孕药，抗癌药和免疫抑制剂以及抗高血压药物等等。

　　造成上述结果的原因与用药剂量密切相关，同时与下列因素之间的关系也非常密切，如药物制剂，药物的药效学和药代动力学特点，还有病人所处病理生理状态。

　　1．药物制剂学的差异由于药物制剂的不同，生物抻用度也就各异，1960年澳大利亚一癫痫病人发生苯妥英钠中毒事故，其原因是改变了原来的赋剂，即将硫将酸钙改为乳糖，增加了苯妥英钠的生物利用度而引起中毒。

有时亦可因环境的污染而造成药物制剂的污染。

这对静脉注射剂特别重要，还有过期的药物产生分解产物，如四环素等。

　　2．药代动力学的因素由于人体代谢差异，特别是肝脏的代谢，肾脏的排泄功能对药物在体内代谢过程有影响，加外，还有其他因素如遗传因素，环境污染也对药源性疾病的发生有影响。

（1）关于遗传的差异：

慢乙酰化病人服用异烟肼容易产生周围神经炎。

在假胆碱酯酶有遗传缺陷的病人，应用同样剂量肌松药琥珀碱之后，有窒息的危险。

（2）肝脏病：

肝脏病是药物代谢的中心器官，因此肝功能不全一定会影响药物代谢，影响药物在体内行为，同时也影响药物的排泄。

由于肝病而影响药物的代谢和排泄，常见严重的肝炎，肝硬变会降低肝脏的清除率，如苯妥英钠，茶碱和华法令。

肝硬化能造成门脉循环障碍产生门脉高压，结果肝清除吗啡类药物的能力降低。

有时因心力衰竭以致肝血流量降低，也影响肝清除率。

　　由于大多数的药物与蛋白结合，所以在肝硬化时，肝脏合成白蛋白能力低，药物与白蛋白的结合量也低，这一点对临床合理用药关系很大。

另外，某些药物有肝毒性，所以有肝病的人用药时应特别谨慎，如果以往有肝病史，则肝脏清除率也低。

　　（3）肾脏疾病：

药物或某些生物活性的物质经过体内代谢后，从肾小球滤或肾小球排泄，如储存在肾功能不全的条件下，将产生毒性。

下列药物容易在肾功能不全时产生毒性：

青霉素、连霉素、庆霉、甲基多巴、普鲁卡因胺、地高辛、哇巴因等，因此应减少用药剂量下列药物中肾功能不全时，应禁用：

对氨水杨酸、氯丙嗪、呋喃妥因、四环素、羧苯磺胺、万古霉素等。

　　关于在肾功能不全时减少用药剂量，应根据某些药代动力学的原则。

　　1）因肾功能不全而药物在体内分布明显改变者，应高速用药理。

地高辛在肾功能不全的闰人心脏的分布减少1／3。

　　2）多次给药而药物达到血药浓度稳态时间太长，药物半衰竭期也长，所以应减量。

　　3）单位时间内药物被清除的少，维持剂量减少或给药次数减少。

　　4）在来生肾功能损伤时，血浆的蛋白量低，所以药物与白蛋白结合的量少，用药量应减小。

　　（4）心脏疾病；这里特指充血性心力衰竭影响药物的体内代谢。

充血性心力衰竭赞成内肘循环不良，粘膜水肿影响口服利尿剂的吸收；也影响肝脏的血液循环，药物代谢障碍，如利多卡因；也影响口服利尿剂的吸收；敢影响肝脏的血循环，药物代谢障碍，如利多卡因；也影响肾脏血流量，降低药物从肾脏排泄，如普鲁卡因胺。

　　（5）甲状腺疾病：

在甲状腺功能亢进时，肝脏代谢药物的能力增强，甲状腺功能低下时，则肝肘代谢药物的能力下降。

这种现象并对所有的药物都如此。

但对下列药物产生是明显影响，如甲亢平、普萘洛尔、甲苯磺丁脲和氢化可的松等。

甲状腺功能亢进时增加血浆地高辛浓度，反之则血药浓度低，其原因之一是药物分布容称改变，二是清除率变化，此外强心甙在甲亢效应低，反之则效应高。

　　3．药效学因素药代动务固然对药物疗效和毒性有重要的影响，从临床用药看，大量的药效学的差异在影响着药物的疗效和毒性，而某些器官的疾病又促成药效学差异的复杂化。

（1）肝脏疾病：

肝脏疾病影响某些药物的效学有多种方式。

　　1）延缓血凝时间：

许多凝血因子产生于肝脏，当肝硬化或急性肝炎时凝血因子的产生受到破坏，病人发出血。

肝硬化病人由于门脉压升高容易发生胃和食管出血，因此凡是能破坏血凝，影响凝血机制或引起胃溃的药物，都应避免、如抗凝剂、非甾体抗炎药阿斯匹林，消炎痛，保泰松，扑热息痛等，但常用剂量安全的。

　　2）脑病：

病人如处在肝昏迷的预征时，则大脑对镇静药非常敏感，如果应用催镇静药必然加得迷。

所以忌用阿片类和麻醉催眠药。

应用氯丙嗪庆减量抗忧郁药的应用也应谨慎。

　　应用快速利尿剂去排除腹水和周围性水肿时，容易促进脑病，其原因之一是由于低性碱中毒，增加肾脏氨的合成，造成氯的潴留。

　　3）钠和不的潴留：

能引起水潴留的药物可以促进肝硬化病人钠和水的潴留，下列药物在庆用时要谨慎和禁用。

甘珀酸钠卡马西平、保泰松、消炎痛、皮质固醇类以及含有大量钠盐的制剂。

　　所有能引起肝脏毒性的药物，同样地也能引起上述三种毒性反应。

（2）水和电解质平衡失调：

水和电解质失调也能改变某些药物的药效。

低钾和高钙能增强强心甙的药效。

低钾和低抗心律失常药利多卡因，奎尼丁、鲁卡因胺、双异丙吲胺的效价，低钙能延长肌剂筒箭毒碱的作用，体液的消耗可加强抗高血压药的降压效应。

（二）量效关系不密切的药源性疾病 

   有些药物引起的药源性疾病与用药剂量的关系不密切。

根据目前文献报道，这种类型的药源性疾病与遗传因素和免疫反应密切有关。

　　1．药物的态反应药物的变态反应是在用药后产生的不良反应，而这种反应与该药的药理特性无关；这些反应有的是速发型反应，有的是迟发型反应；与药物剂量无线性关系，往往很小的剂量就可产生明显的不良反应；一旦停药，则反应消失；反应仅发生于少数人，这些不良反应可以认为是免疫反应。

其临床表现为皮疹，红斑、血清病荨麻疹、哮喘、血管性水肿等，产生上述这些变化的原因，可以从药物与病人两方面去分析。

（1）药物：

大分子如蛋白质（疫苗）多肽（胰岛素），多糖类和右旋糖酐等本身就是免疫原，具有剌激机体免疫机制的能力产生抗体IgG、IgM和IgE，小分子化合物（分子量500－1000）可以看做半抗原与体内蛋白载体如白蛋白、变性DNA、细菌代谢产物等结合后形成抗原复合物才具有抗原性。

关于小分子化合物是半抗原的本知道的不多，但从药物化学成分分析，具有苯核和嘧啶核的化合物，抗原的本质知道的不多，但过敏反应了解的比较清楚，青霉素的半抗原的决定簇主要是青霉噻唑化合物，它是在打开青霉素分子的β-内酰环后，形成的青霉素噻唑化合物。

（2）病人：

某些病人很容易产生变态反应，分析其原因是病人有过敏史（哮喘、枯草热、荨麻疹），还有的病人发生过敏反应与遗传基因所决定的组织相容性抗原（HLA）有关。

如果存在HLADR－4组织型病人，服用肼笨哒嗪容易产生红斑狼疮，慢乙酰化病人服肼苯哒嗪也产生红斑狼疮。

老年人免疫功能降低，药物的过敏反应发生率较低。

　　2．药物变态反应机制和类型根据药物的理化性特点和机体状态，药物的变态反应可分四型。

（1）一型反应（速发型）：

即刻过敏性，在这一类型反应中，药物或其代谢物在体内与组织肥大细胞和嗜碱性细胞的IgE抗体分子结合，使之释放药理活性的介质，如组织胺、激肽、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等，这些会质可导致变态反应，典型的表现是鼻炎、荨麻疹、支气管哮喘、血管性水肿和过敏性体克。

引起这些反应的药物常见于青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。

（2）二型反应（细胞毒型）：

在这一类型反应中，药物（半抗原）与循环的IgG、IgM和IgA，的抗体结合反后，再与细胞膜蛋白形成抗原-抗体复合物，在补体作用下细胞溶解。

这一类型毒性反应主要表现在血液学方面，如血小板减少症，白细胞减少症和溶血性贫血等。

奎尼丁、奎宁、地高辛和利福平易引起血小板减少。

免疫白细胞减少和细胞素性白细胞减少难以区别，但保泰松、甲亢平、甲苯磺丁脲、抗痉药、；氯磺内脲、甲硝唑等易引起免疫性白细胞减少，青霉素、头孢菌素、利福平、奎宁、奎尼丁易产生溶血性贫血。

　　（3）三型反应（免疫复合物型）：

在这一类反应中，药物（半抗原）与循环中IgG抗体结合后，在补体作用下损伤血管内皮细胞，血清病就是这类型反应的典型表现，临床表现为发烧、关节炎、淋巴肿大、荨麻疹、皮疹、哮喘等。

引起这种反应的药物有青毒素、链霉素、磺胺和抗甲状腺药。

　　（4）四型反应（细胞介导或迟发型）：

在这种反应中，药物怀蛋白质形成的抗原复合物致敏了T-淋巴，被敏化了的淋巴细胞一旦与其相应的原相接触，则产生炎症反应。

这种炎症反应多见于因局部用药而引起的皮炎，如局部膏药、抗组胺膏药，局部应用抗生和抗霉药。

　　以上是从毒理机制方面分析变态反应的类型，但从临床实际盾，变态反应常见的有下列几种：

（1）药热：

应用青霉素、苯妥英钠、肼苯哒嗪、奎尼丁产生的热与其他症状无关，病人常常无其他临床症状。

只是低热，停药后低热渐消。

（2）药疹：

随着化学药上市的加，药源性皮疹也逐日增多，由于药源性皮疹和临床上常见的皮疹难以鉴别，而至今未见统一的分类方法。

现就常见的几种药疹分述于下。

　　1）中毒性红斑：

这是一种常见的药疹，病变呈斑丘疹，类似麻疹或猩红热丘疹，有时类似多形红斑，偶见荨麻疹。

常见于下列药物青霉素、磺胺、链霉素、利尿剂、保泰松等。

　　2）荨麻疹：

常见的青霉素、阿斯匹林、可待因、右旋糖酐及X线造影剂等。

　　3）多发型红斑：

常见于四肢伸侧，呈泡疹，严重者出现口腔、咽喉、眼、尿道、阴道等处粘漠，又名斯-约综合征（Stevns-JohnsonSyndrome），常见于下列药物青霉素、磺胺类、巴比妥、保泰松等。

　　4）结节型红斑；见于磺胺类、口服避孕药。

　　5）皮肤脉管炎；呈现可触性紫癜、水泡、脓泡、坏死性溃疡。

常见于磺胺、保泰松、利尿剂、消炎痛、苯妥英钠、别嘌呤醇等。

　　6）紫癜：

凡能血小板减少的药物都能引起紫癜，如奎宁、奎尼丁，虽然有些药物不引起血小板紫癜，但能损害毛细血管脆性者，也可造成紫癜，如皮质固醇类药物、利尿剂、甲丙氨酯等。

　　7）剥脱性皮炎和红皮病；呈现出红色鳞状剥脱性皮肤损伤，有时皮肤炎较广泛。

常见于下列药物，金剂、保泰松、异烟肼，卡马西平。

　　8）光敏反应：

下列药物可使皮肤对光线敏感，出现皮疹，如磺胺，利尿剂、四环素、胺碘酮、噻嗪类等。

　　9）固定性皮疹：

皮疹呈现界限清楚，圆形、红斑皮疹，局部有色素沉着。

常见于巴比妥、磺胺、四环素和酚酞街等。

　　（3）结缔组织病；这种药源性疾病类似红斑狼疮综合征。

常常波及到关邢，常见于下列药物，普鲁卡因胺、肼苯哒嗪、苯妥英钠和乙琥胺。

慢乙酰化病人应用肼苯哒嗪和普鲁卡因胺时，最容易发生红斑狼疮。

关于药源性红斑狼疮与自发性红斑狼疮的区别见表。

表自发性与药源性红斑狼疮特性的区别

自发性红斑狼疮

药源性红斑狼疮

年龄与性别

常见于青年妇女

无区别

肾损害

常见

少见

血清补体

低

正常

DNA抗体

常见（DNA双链）

不常见

　　（4）血液系统障碍：

在药源性疾病中，血液系统的障碍表现为血小管板减少，白细胞减少，粒细胞养活，溶血性贫血以及再生障碍性贫血（详见二型反应）。

　　（5）呼吸系统病症：

呼吸的药源性疾病，最常见的是哮喘,特别是由阿斯匹林引起的哮喘。

对阿斯匹林敏感的病人往往对其他镇痛药或抗炎药也敏感，所有用药要谨慎。

这样的病人对黄色食品添加剂和药物赋形剂敏感。

其他系统症还有肺炎俣并红斑狼疮，肺嗜酸细胞增多症纤维性肺泡炎。

　　3．遗传药理学的变异引起毒性反应与剂量无关由于遗传药理学的异常，药效学的变化一般说来与用药剂量无关。

其原因多是由于某些生化物的缺陷，造成体对某些药物特别敏感。

例如缺乏G－6－PD的病人对下列药物最敏感，易诱发溶血现象。

如呋喃妥因。

非那西汀、伯氨喹、磺胺类、丙磺舒等。

由于某些病人血红素生物合成异常，对下列药物敏感，可放妥急性间歇性卟啉症，如利眼宁、导眠能、灰黄霉素、苯妥英钠、甲基多巴、甲丙氨酯、磺胺类等。

（三）长期用药致病症 

   造成这种类型的药源性疾病与用药的时间，用药剂量或两者都有密切关系。

　　1．机体适应性单次用药时量过大时常常产生急性毒性反应，而慢性病症由于用药时间长，机体就存在着适应药物作用问题，因此，机体对药物的适应性就形成了药源性疾病的基础，如身体对麻醉镇痛药的耐受性和依赖性。

长期应用神经松剂氯丙嗪治疗精神分裂症，容易产迟发性运动障碍，其原因是由于药物阻断大脑多巴胺功能，使大脑锥体外区的敏感性增加。

　　另外，麻醉镇痛药的戒断现象也是适应的一种临床表现，如阿片、可乐定和皮质固醇类药物。

　　2．反跳现象当长期用药时，身体容易产生依赖性，突然停止用药，结果产生反跳，典型例子是麻醉镇痛药的突然停止产生戒断症状，洒精的戒断症状是震颤性谵妄然停止巴比妥，产生不安，精神混乱或痉挛；停用苯二氮卓类，出现焦虑；突然停用抗高血压药物，如可乐定，则加重高血压；在心肌缺血症时，突然停用β-肾上腺素能阻断剂也会产生反跳现象。

肾上腺皮质类固醇类药物长期应用后，一旦停用必然产生明显的反跳现象，其反跳机制是因为大量皮质固醇类药物反馈性的抑制了丘脑――垂体――肾上腺系统的功能。

结果造成丘脑和垂体对血低浓度的皮质固醇的反应性下降，肾上腺皮质萎缩。

如突然停用皮固醇药物，急肾上腺皮质功能不全症即发生。

但用药时间和给药剂量大小是关键，一旦出现皮质固醇药物的反跳现象，最好在早晨用治疗剂量皮质固醇药物控制之，所以停用皮质固醇药物应采用逐渐减量法。

　　关于抗凝剂的反跳现象，停止口服抗凝剂华法令时，虽然可以形成血栓栓塞，但无高凝的反跳现象。

然而用硫酸鱼精蛋白来纠正过量