10硫酸安普霉素可溶性粉工艺验证方案+生产工艺规程.docx
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10硫酸安普霉素可溶性粉工艺验证方案+生产工艺规程
方案名称：
硫酸安普霉素可溶性粉生产工艺验证方案
项目
姓名
职位
签名
日期
起草人
车间主任
年月日
复核人
生产部长
年月日
批准人
质量部长
年月日
目的：
制定硫酸安普霉素可溶性粉生产过程验证的一系列文件，用以验证硫酸安普霉素可溶性粉生产过程的可靠性和重现性。
适用范围：
硫酸安普霉素可溶性粉生产过程的关键工序。
责任人：
验证小组成员、生产操作人员、化验员。
1验证的目的及要求。
硫酸安普霉素可溶性粉工艺规程是我公司根据《中国兽药典》2010版硫酸安普霉素可溶性粉项下有关内容制订的，在此验证之前已对生产设备设施、计量器具等进行了验证；所用原辅材料、包装材料经检验合格，本验证方案对硫酸安普霉素可溶性粉生产工艺中有可能影响产品质量的关键工序进行验证，也是对以上各系统联合起来的复验证，以证明在规定的工艺条件下，能始终如一生产出合格的产品。
2生产过程和各部分生产过程的说明，流程图，关键工序可能存在的危险。
2.1生产过程和各部分生产过程的说明：
硫酸安普霉素可溶性粉是由硫酸安普霉素与无水葡萄糖组成，硫酸安普霉素、无水葡萄糖水分均符合质量标准要求。
其制法是：
按生产指令单领取硫酸安普霉素原料药和无水葡萄糖。
分别过80目筛后（剩余少量不合格同批原辅料汇总粉碎处理过80目筛），按处方量将硫酸安普霉素与无水葡萄糖粉按等量递增法混合均匀，定量分装即可。
2.2硫酸安普霉素可溶性粉生产工艺流程图
内包
检验
入库
2.3关键工序可能存在的危险。
2.3.1过筛：
因无水葡萄糖易结块、原料粒度大不符合要求影响产品质量，因此通过过80目筛验证原辅料需不需要过筛。
2.3.2混合：
混合为硫酸安普霉素可溶性粉生产中的一道重要工序，混匀与否直接影响着成品的质量，为防止有效成分含量有偏差，因此应对混合搅拌工序进行验证。
2.3.3分装：
此工序为硫酸安普霉素可溶性粉的成型工序，因为装量差异在生产时不可能一直测定，只能每隔20分钟测定一次，装量可能在两次测定之间发生较大偏差。
因此应对分装工序进行验证。
2.3.4包装：
包装为硫酸安普霉素可溶性粉最后一道生产工序，包装的好坏直接影响产品的质量，因此应对包装的过程全面验证，用以证明现行的工艺条件能始终如一生产出合格的产品。
2.3.5成品：
成品是硫酸安普霉素可溶性粉完成所生产工序的产品，各生产工序在生产交接中是否对产品造成污染，成品经过各生产工序生产后是否能保证成品的质量，因此应对成品的质量全面验证，用以证明现行的生产工艺条件能始终如一生产出合格的成品。
2.3.6收率：
收率是体现物料平衡指标，产品收率出现了问题，就可能造成混淆、污染或跑、冒、滴、漏，因此要验证收率范围是否合适。
3硫酸安普霉素可溶性粉生产工艺验证项目。
3.1过筛：
3.2混合；
3.3分装；
3.4包装；
3.5成品。
3.6收率
4职责：
4.1质量部门职责：
审阅验证方案，对中间产品进行检查，对成品进行检验。
4.2生产部门职责：
验证方案起草，实施验证，收集验证资料，数据会签验证报告。
4.3物料部门职责：
供应符合要求的物料。
5验证内容：
5.1过筛过程验证：
5.1.1验证目的：
通过过筛，验证原辅料粒度是否符合要求，以便决定生产工艺中原辅料是否需要过筛。
5.1.2操作方法及规程：
按主配方准确称取折纯硫酸安普霉素与无水葡萄糖分别通过80目的药典筛。
5.1.3所用试验仪器：
所用试验仪器药典筛。
5.1.4试验原始数据及其整理。
序号
标准要求
物料名称
批号
检测结果
1
全部通过80目筛
硫酸安普霉素
2
无水葡萄糖
注：
“√”表示能全部通过，“×”表示不能全部通过
检查人：
日期：
年月日复核人：
日期：
年月日
5.1.4：
验证结论：
5.2混合过程验证：
5.2.1验证目的：
混合过程的验证，是为了验证现行的工艺条件是否能将药粉混合均匀，且始终如一达到
规定的质量要求。
5.2.2操作方法及规程：
按主配方准确称取折纯硫酸安普霉素与无水葡萄糖，经过筛粒度合格，在混合机中按等量递增法进行预混合，每次5分钟，直至将全部无水葡萄糖加完毕，之后开始总混，混合10分钟、15分钟、20分钟，分别取样检验。
具体操作方法参见硫酸安普霉素可溶性粉100g:
10g生产工艺规程中有关内容。
5.2.3取样和检验规程、质量标准：
对混合后物料采用五点取样法，取样点距容器内壁10cm，五个取样点如下图所示。
A1A2
A3A4
A5
每个取样点取样，所取物料应为类白色至至微黄色粉末，按硫酸安普霉素可溶性粉中间产品检验操作规程检验，应符合规定，其含量测定相对标准偏差不得大于3.0%。
每批取样5次，共取连续生产的3个批次.
5.2.4所用试验仪器及其校正：
所用试验仪器详见硫酸安普霉素可溶性粉中间产品检验操作规程项下有关内容，实验中所用仪器已经过校正，且使用时在其校正合格期内。
5.2.5试验原始数据及其整理。
5.2.5试验原始数据及其整理。
序号
测试内容
混合
时间
批号
检验结果
（%）
相对标准偏差
A1
A2
A3
A4
A5
1
硫酸安普霉素可溶性粉中间产品含量范围93.0%～107.0%
含量测定相对标准偏差不得大于3.0%
10min
2
15min
3
20min
4
验证结果
经验证确定混合时间定为分钟
检查人：
日期：
年月日
复核人：
日期：
年月日
假设物料内成分W的含量为X1、X2、X3、X4、X5
S=Σ3i（Ai-X）2
（n-1）
S
RSD=×100%
X
其中：
S为标准偏差；
RSD为相对标准偏差；
X为五个取样点所测含量的平均值。
n为取样点数
5.2.6验证小结：
5.3分装过程验证：
5.3.1验证目的
硫酸安普霉素可溶性粉分装过程的验证能进一步验证现行的工艺条件，生产的半成品的装量差异是否能始终如一达到规定的质量要求。
5.3.2操作方法及规程：
取硫酸安普霉素可溶性粉分装成袋，具体操作参见硫酸安普霉素可溶性粉生产工艺规程中有关内容。
5.3.3取样和检验规程质量标准：
在硫酸安普霉素可溶性粉分装过程中每隔15分钟取样1次，共取样5袋，分别称定每袋内容物重量，每袋重量与标示重量相比较，具体方法参见硫酸安普霉素可溶性粉检验操作规程。
5.3.4所用试验仪器及其校正：
所用试验仪器详见硫酸安普霉素可溶性粉检验操作规程项下有关内容，实验中所用仪器已经过校正，且使用时在其校正合格期内。
5.3.5试验原始数据及其整理
5.3.5.1试验原始数据
批号
装量（g）
平均装量（g）
A1
A2
A3
A4
A5
B1
B2
B3
B4
B5
C1
C2
C3
C4
C5
A1
A2
A3
A4
A5
B1
B2
B3
B4
B5
C1
C2
C3
C4
C5
A1
A2
A3
A4
A5
B1
B2
B3
B4
B5
C1
C2
C3
C4
C5
检查人：
日期：
年月日复核人：
日期：
年月日
5.3.5.2原始数据分析。
5.3.5.2.1规定装量：
每个容器的装量不少于标示装量的98%；平均装量应不少于标示装量。
5.3.6验证小结：
5.4硫酸安普霉素可溶性粉包装过程验证：
5.4.1验证目的：
硫酸安普霉素可溶性粉包装过程验证是为了证实现行的工艺条件生产的硫酸安普霉素可溶性粉成品能始终如一达到规定的质量标准。
5.4.2操作方法及规程：
将分装后的硫酸安普霉素可溶性粉小袋传到外包间，外包人员将小袋贴签，装桶，装箱，具体操作参见硫酸安普霉素可溶性粉生产工艺规程中有关内容。
5.4.3取样和检验规程、质量标准：
项目
质量标准
封口
端正严密、不漏气
装箱
数量准确、排列整齐、扣合严密、有装箱单。
包装过程取样采用在生产过程中和生产结束后分别按中间产品取样规程取样检验，质量标准见下表.
5.4.4原始数据及记录
批号
箱数
结论
X1
X2
X3
X4
X5
X6
X7
X8
X9
X10
注：
“√”表示符合规定“×”表示不符合规定
检查人：
日期：
年月日复核人：
日期：
年月日
5.4.5验证小结：
5.5硫酸安普霉素可溶性粉成品验证
5.5.1验证目的：
硫酸安普霉素可溶性粉成品验证是为了证实现行的工艺条件各生产工序在生产交接中是否对产品造成污染，成品经过各生产工序生产后是否能保证成品的质量全面验证，用以证明现行的生产工艺条件能始终如一生产出合格的成品。
5.5.2取样和检验规程、质量标准：
按成品取样规程，对包装好的成品随机取样，按硫酸安普霉素可溶性粉检验操作规程进行检验。
应符合硫酸安普霉素可溶性粉质量标准，每批取样1次，共取连续生产的3个批次。
5.5.3所用试验仪器及其校正：
所用试验仪器详见硫酸安普霉素可溶性粉检验操作规程
项下有关内容，实验中所用仪器已经过校正，且使用时在其校正合格期内。
5.5.4试验原始数据及其整理分析
批号
项目标准
性状
本品应为微黄色至黄褐色的粉末
鉴别
供试品溶液所显主斑点的颜色与位置应与对照品溶液的主斑点相同。
溶解性
应符合规定
酸碱度
pH值应为5.0～8.0
外观均匀度
应符合规定
干燥失重
不得过8.0%
装量
应符合规定
含量测定
应为标示量的93.0%-107.0%
结论
检查人：
日期：
复核人：
日期：
5.5.5验证小结：
6、收率验证
6.1验证目的：
通过对收率进行统计，验证各工序收率是否在规定范围内
6.2计算方法：
实际产出量：
一个批次生产过程中，合格的中间产品或成品
理论产量：
按照原料（包装材料）在生产中无任何损失或差错情况，得到的最大值（包装材料为理论用量）。
中间产品物料收率：
实际产出量＋余料量＋取样量
收率=×100%＝%
总投入量
成品物料收率计算：
实际产出量＋取样量
收率=×
100%＝%
理论产量
6.3结果统计
品名：
硫酸安普霉素可溶性粉
批号
批量
（Kg）
各工序收率限度（%）
结论
过筛
98.0～100%
混合
98.0～100.0%
分装
98.0～100.0%
包装
95.0～100.0%
检查人：
日期：
复核人：
日期：
6.4验证小结：
7硫酸安普霉素可溶性粉生产工艺验证总结
验证项目
验证情况
过筛
符合规定□
不符合规定□
混合
符合规定□
不符合规定□
分装
符合规定□
不符合规定□
包装
符合规定□
不符合规定□
成品
符合规定□
不符合规定□
收率
符合规定□
不符合规定□
结论
验证小组组长签字：
日期：
批准部门
批准人
日期
8再验证：
一般情况下再验证周期为二年，当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备、生产过程或某一规程发生了改变，对已确定的产品质量特性有明显影响时，要进行再验证。
硫酸安普霉素可溶性粉生产工艺规程
1产品概述
2处方依据
3工艺流程图
4制剂工艺过程及工艺条件
5原辅材料质量标准和检查方法
6中间产品质量标准和检查方法
7成品质量标准和检查方法
8包装规格、包装材料质量标准
9说明书、产品文字说明和标志
10工艺要求
11设备一览表和重要设备生产能力
12技术安全与劳动保护
13劳动组织
14技术经济指标计算、原辅材料损耗定额、物料平衡及各项指标的计算方法
15包装材料损耗定额
16动力消耗定额
17综合利用与环境保护
18编制说明
1产品概述：
1.1产品特点：
1.1.1性状：
本品为微黄色至黄褐色粉末。
1.1.2主治：
抗生素类药。
用于畜禽肠道革兰氏阴性菌感染。
1.1.3用法用量：
混饮 每1L水 鸡250－500mg（以有效成分计）连用5天 猪每1kg体重12.5mg（以有效成分计） 连用7天
1.1.4停药期猪21日，鸡7日，产蛋期禁用
1.1.5规格：
100g：
10g（1000万单位）
1.1.6贮藏：
遮光，密闭保存。
1.1.7有效期：
二年
1.1.8批准文号：
兽药字（2010）162142745
2处方和依据
2.1处方
2处方和依据
2.1处方：
100g
硫酸安普霉素：
10.0g（折纯）无水葡萄糖90.0g
2.2处方依据：
《中华人民共和国兽药典》2010年版一部硫酸安普霉素可溶性粉。
2.3批量：
根据生产计划及混合设备生产能力确定批量，每批批量为处方量的计算量。
3工艺流程图
内包
检验
入库
4制剂工艺过程及工艺条件
4.1总述：
按生产指令单领取原料硫酸安普霉素与无水葡萄糖。
分别过80目筛后（剩余少量不合格同批原辅料汇总粉碎处理过80目筛），检查粒度合格，按处方量准确称取折纯硫酸安普霉素、无水葡萄糖，混合均匀,检验合格，定量分装即可。
4.2分述：
4.2.1投料量100kg
4.2.2原料用料
硫酸安普霉素10.0kg（按含量折示纯品量）
4.2.3辅料用量：
无水葡萄糖90.0kg
4.2.4过筛：
将硫酸安普霉素原料与无水葡萄糖分别过80目筛，剩余少量不合格品同批原辅料汇总粉碎处理过80目筛。
收率98.0%～100.0%
4.2.5混合搅拌：
按处方量准确称取折纯硫酸安普霉素、无水葡萄糖，将硫酸安普霉素依次与无水葡萄糖按等量递增法混合，每次5分钟，直至将全部无水葡萄糖加完毕并开始计时，再混20分钟取样，检查含量应符合规定，合格后装入洁净袋中扎口密封，称重、记录，放入洁净容器中盖严，挂上标签，注明品名、批号、毛重、净重、日期等，填写中间产品交接单，转入下工序。
进行物料平衡计算，收率98.0%～100.0%。
4.2.5内包装
4.2.5.1内包装材料：
铝箔袋
4.2.5.2内包装规格：
100g/袋
4.2.5.3包装用的贴好标签的铝箔袋除去外包后，进入内包间，按分装岗位操作规程进行分装，装量为标示量，每隔20分钟检查一次装量，分装封口后，经质监员检验合格后移交外包岗位。
进行物料平衡计算，收率为98.0%～100.0%。
内包装材料物料平衡计算，收率100%。
4.2.6外包装
4.2.6.1外包装规格：
100g/袋×60袋/箱。
4.2.6.2每批共包装17箱。
4.2.6.3外包岗位将分装好的合格品进行装箱，箱中放入合格证，箱外贴上标签，包装完工后移入待验区，进行总物料平衡计算，成品收率95.0%～100.0%，包装材料物料平衡计算，装箱单、箱收率100.0%，填写成品请验单请求检验，检验合格后方可入库。
4.2.7各工序在完成一个批号的生产操作后，应及时清场，并填写清场记录，经质量监督员检查合格后发给清场合格证。
4.2.8所有生产过程、设备、物料、工作区域均应随时保持正确的状态标志。
4.2.9每个工序操作期间应及时、正确、规范、完整地填写原始记录。
不得补写记录。
4.2.10由车间质监员汇总本批生产记录交质量保证部审核。
经质量保证部审核批生产记录和批检验记录合格后，签发成品放行审核单批准后方可销售。
4.3工艺条件
4.3.1制剂过程中环境区域划分。
一般区
粉碎过筛、称量、配料、混合、内包、外包
4.3.2称量、配料、干燥、粉碎、过筛、混合、内包等房间应有捕尘吸尘设施，并保持相对负压。
4.3.3生产前清场合格证应在有效期内，超过有效期应再次清场。
4.3.4生产用的设备、容器具等应清洁，生产前应有清洁合格证并在有效期内，否则应再次清洁。
4.3.5生产用各种仪器、仪表、衡器应校验，并在有效期内。
4.3.6生产过程中的设备及器具洗涤用水应为饮用水。
4.3.7按《中间产品取样规程》及《硫酸安普霉素可溶性粉中间产品内控质量标准》、《硫酸安普霉素可溶性粉中间产品检验操作规程》取样和检验；成品按《成品取样规程》及《硫酸安普霉素可溶性粉内控质量标准》、《硫酸安普霉素可溶性粉检验操作规程》取样和检验。
4.3.8兽药包装用的铝箔袋、说明书等印刷物要字迹清晰，文字内容符合规定。
4.4物料贮存注意事项
4.4.1原辅料贮存注意事项
4.4.1.1贮存间应保持干燥，符合相应洁净要求，原辅料要置于垫仓板上或货架上，禁止直接接触地面，底部能通风防潮。
4.4.1.2净料应放在规定位置，不可靠墙、顶存放，状态标志明显，包装上要有标签，标明名称、规格、批量（或数量）等，批与批之间、不同物料之间要有一定的间隔，防止混淆。
4.4.1.3产品尾料：
是指一批产品不够一个最小包装的剩余半成品。
4.4.1.3.1如产品物料不足一个最小商品包装的，尾料不得使用，应做销毁处理，并做好记录。
4.4.1.3.2各工序在生产过程中产生的已受污染的尾料和其它原因要作废品处理的尾料均不得再作药用，必须及时销毁，销毁时作好记录，质量部的质量监督员监督并签字。
销毁需由生产部提出申请，经质量保证部经理批准后执行.
4.4.2中间产品贮存注意事项：
4.4.2.1贮存间保持清洁，符合相应的洁净级别，包装材料和物料的洁净级别一致。
4.4.2.2中间产品应放在规定位置，不可靠墙、顶存放，状态标志明显包装上要有标签，且标明品名、规格、批号、批量（或数量）等，批与批之间、不同物料之间要有一定间隔，防止混淆。
4.4.2.3中间产品储存日期为48小时，储存条件为遮光，密闭防潮。
4.4.3成品的贮存参见成品贮存管理程序。
4.4.4包装材料贮存注意事项：
4.4.4.1使用说明书和已印刷好的标签严格与其它包装材料分开专库或专柜贮存，专人管理。
4.4.4.2内包装材料双层包装，不得污染。
5原辅料质量标准及检验方法
5.1原辅料质量标准及检验方法：
参见质量管理有关文件，项目如下表
原辅料名称
质量标准（编码）
检查方法（编码）
硫酸安普霉素
SMP-QMP20102
SOP—QOP20102
无水葡萄糖
SMP-QMP20602
SOP—QOP20602
6中间产品质量标准及检验
6.1质量标准及检验方法
名称
质量标准
检查方法
混合
硫酸安普霉素、无水葡萄糖粒度过80目筛
过筛法
溶水性：
良好
水溶目测法
水份：
≤5.0%
减压干燥测定法
样品标示含量：
93.0%～107.0%
效价测定法
分装
装量：
平均装量不少于标示量，最低装量不少于标示量的98%。
最低装量检查法
外包
贴签：
印字正确、粘贴牢固
目测法
装箱：
数量准确、项目完整、包装牢固、完好
目测法
7成品质量标准和检验方法
7.1质量标准
7.1.1标准依据：
《中华人民共和国兽药典》2010年版一部
7.1.2标准：
参见《硫酸安普霉素可溶性粉内控质量标准》
7.2检验方法：
参见《硫酸安普霉素可溶性粉内控质量标准检验操作规程》
8包装材料和包装规格质量标准和检验方法
8.1包装材料：
纸箱、箱签、铝箔袋
8.2包装规格：
100g/袋×80袋/箱
8.3质量标准
包装材料名称
质量标准（编码）
标签
SMP-QMP23102
纸箱
SMP-QMP23302
铝箔袋
SMP-QMP23002
9说明书、产品文字说明和标志
硫酸安普霉素可溶性粉标签
硫酸安普霉素可溶性粉兽用处方药
【兽药名称】通用名称：
硫酸安普霉素可溶性粉
英文名称：
ApramycinSulfateSolublePowder
汉语拼音：
LiusuanAnpumeisuKerongxingfen
【主要成分】硫酸安普霉素
【性状】本品为微黄色至黄褐色粉末。
【药理作用】对革兰氏阴性菌及葡萄球菌和支原体均具有杀菌活性。
药物以原型通过肾脏排泄。
【适应症】抗生素类药。
用于畜禽肠道革兰氏阴性菌感染。
【用法用量】混饮 每1L水 鸡250－500mg（以有效成分计）连用5天 猪每1kg体重12.5mg（以有效成分计） 连用7天
【注意事项】蛋鸡产蛋期禁用。
饮水给药必须当天配制。
泌乳牛禁用。
长期或大量应用可引起肾毒性。
不宜与微量元素制剂混合使用。
【停药期】猪21日，鸡7日。
【含量规格】100g：
10g（1000万单位）
【包装规格】100g/袋×60袋/箱
【贮藏】遮光，密闭保存。
【执行标准】《中华人民共和国兽药典》2010年版一部
【批准文号】
【生产批号】
【生产日期】
【有效期至】
【生产企业】
地址：
电话：
传真：
10工艺要求
10.1厂房设施、内部装修必须符合兽药GMP要求。
10.2原辅料卫生
10.2.1原辅料进入车间前必须在去皮间去除外包装，必要时对包装进行消毒。
10.2.2产尘工序应安有捕尘装置，以防在生产过程中产生粉尘等对周围环境和设备的污染。
10.3设备容器具卫生
10.3.1凡与兽药接触的设备表面应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀，不与兽药发生化学反应或吸附作用。
10.3.2设备的运行部件和管道要密封良好，要防止润滑油对兽药的污染。
10.3.3严格按照设备清洁SOP对生产设备进行清洁，杜绝跑、冒、滴、漏现象，接触兽药部位应进行灭菌。
10.3.4生产所用器具按容器清洁SOP进行
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