PTSD药物治疗指南中文压缩版.docx

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PTSD药物治疗指南中文压缩版

创伤后应激障碍临床药物治疗指南

----哈佛南岸计划之精神药理学规范（PAPHSS）

背景：

在哈佛南岸计划工作框架下，旨在探索一条系统的创伤后应激障碍（PTSD）临床药物循证治疗路径。

方法：

进行全面文献复习，甄选最佳药物治疗方案，更新1999年版PTSD药物治疗指南；重点关注了治疗PTSD的药物疗效证据以及合并症对治疗决策的影响。

结果：

SSRIs、SNRIs的PTSD疗效差于预期，改善睡眠能提高PTSD疗效，强调初始治疗选用哌唑嗪和曲唑酮，可用抗抑郁剂治疗残留PTSD核心症状，可加用抗精神病药治疗伴随精神病症状，可序贯应用两到三种抗抑郁剂应对难治性个案，若疗效不满意或仍有症状残留，可扩大治疗，建议选用非典型抗精神病药、可乐定、托吡酯或拉莫三嗪。

结论：

这一探索性治疗策略可能利于快速缓解PTSD症状，减少副作用和增加依从性。

关键词：

路径创伤后应激障碍精神药理学应激障碍

基础研究的发现揭示了生物学治疗在PTSD的治疗中的重要性1-3，以SSRIs为代表的药物治疗已成为目前PTSD的标准治疗，而近期研究对此提出了质疑。

本文重点关注了SSRIs等药物的PTSD疗效证据，探讨了PTSD的药物治疗策略，对哈佛南岸计划PTSD临床药物治疗指南做了更新。

本文遵循PAPHSS框架4-6以研究证据为基础，用一系列与诊断治疗史相关的问题对PTSD药物治疗策略进行了结构化、流程化加工；文中依据最佳证据甑选药物，如证据不足或矛盾，则建议采用更灵活和探索性的策略；案例越难治，治疗路径经过的节点就越多，治疗策略就越加具有不确定性、关注残留症状和重视主治医生的个人经验。

PAPHSS重视科学证据在临床决策中的核心价值，但也关注主治医生的经验。

本文回顾了有关的药物治疗规范，利用PubMed检索出103篇1999年后发表的文献，并在此基础上成文。

DSM-IV的PTSD症状标准包括闯入性再体验、回避和警觉性增高三组症状7，而不同症状群对药物的反应各有不同，目前尚不清楚这是否是由于创伤性质、性别、受创年龄、赔偿等因素的不同导致的，现有证据还无法给出依据这些因素选择药物的线索，儿童青少年的PTSD药物治疗选择同样缺乏证据支撑8。

PTSD药物治疗流程图

图1是PTSD药物治疗流程图，图中数字标识着治疗过程中的决策节点，下文将对每个决策节点处的药物选择展开分析讨论。

节点

（1）：

患者是否符合PTSD的DSM-IV诊断标准？

首先，要明确患者是否是PTSD，同时应当记录其重要的伴发症状和共病，药物的选择要考虑到各种伴随因素的影响，如物质滥用、抑郁、双相、分离症状、愤怒、冲动行为、精神病和妊娠等，此处不展开。

节点

（2）：

是否有睡眠紊乱？

越来越多的证据提示睡眠损害是PTSD的核心症状、是患者应激与功能失调的主要根源9、10，研究也发现睡眠剥夺会恶化PTSD核心症状，而睡眠改善后这些症状也会好转11。

许多因素都可以导致PTSD入睡困难，如睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、睡眠周期肢体抽动、睡眠卫生、尼古丁、咖啡因、疼痛及夜尿等，SSRIs有时也会加重睡眠紊乱11、12、13。

脑内NE活动亢进被认为是PTSD睡眠紊乱的重要生化机制14-16，α-1受体拮抗剂哌唑嗪则能有效改善PTSD睡眠紊乱，其PTSD疗效也优于通常认为有效的SSRIs和SNRIs。

故本文认为，应首先评估和治疗睡眠紊乱，而且睡眠评估应当贯穿整个治疗进程，只要有睡眠问题，疗效又不满意，就应当进行睡眠再评估。

目前尚未见有其他PTSD治疗规范这样推荐。

节点（2a）：

若患者有噩梦或易醒，建议哌唑嗪作为一线用药。

Murray等推测α受体拮抗剂对PTSD警觉增强症状有效。

其中哌唑嗪在理论上最有可能起作用，因为它是目前能通过血脑屏障的唯一商用α-1受体拮抗剂。

试验也证明了这一点，哌唑嗪确实能显著改善PTSD噩梦和睡眠质量15、16、17，对PTSD一般症状也有效，哌唑嗪在试验中表现出良好的耐受性，其剂量缓慢滴定的用药方法也值得临床用药参考。

此外，哌唑嗪可以单一用药长期维持治疗PTSD18。

至于其他α-1受体拮抗剂也有报道19、20，但尚无法得出结论。

图1：

PTSD药物治疗流程图节点部分用粗体显示

哌唑嗪不常见的副作用有头昏、困倦、头痛、便秘、食欲下降、疲劳、鼻塞、眼睛发干和阴茎勃起等。

曾有非心源性胸痛报道21，如患者有高血压，使用时应与其初级保健医生保持协调。

尽管哌唑嗪的PTSD疗效证据并非十分充分22，其用法剂量也尚待明确，但若患者睡眠紊乱突出，我们仍建议首选哌唑嗪。

原因有三：

1）哌唑嗪的改善睡眠的疗效突出，其研究效应值接近113、15、17，远优于包括SSRIs在内的所有其他药物；2）睡眠紊乱是PTSD的核心病理因素，不处理会增加医疗风险23。

3）哌唑嗪的性功能影响和脱落率明显低于SSRIs。

当然哌唑嗪的PTSD全症状谱疗效仍需更多研究支持，但就目前而言，作为PTSD一线用药其研究证据已足够。

若哌唑嗪无效，或噩梦/易醒改善了而仍有入睡困难，或有干扰因素影响疗效，推荐根据具体情况加用或直接换用小剂量曲唑酮。

近年来被誉为“理想催眠剂”的曲唑酮可能是通过5-HT2a、α-1、H1三种受体的途径发挥催眠作用的，它半衰期短、成瘾风险低24，对PTSD入睡困难有一定疗效25，其催眠效果与唑吡坦相当而副作用更少26。

曲唑酮起始剂量通常为50mg/睡前，若镇静太强可减至25mg，用于改善睡眠的剂量范围是12.5-300mg。

应用曲唑酮要注意其阴茎异常勃起反应，尤其与昔多芬（伟哥）等磷酸二酯酶抑制剂合用时，要格外小心。

曲唑酮与哌唑嗪合用要当心低血压风险。

节点（2b）：

若患者仅是单纯的入睡困难，推荐曲唑酮治疗。

哌唑嗪无镇静作用不适合于单纯的入睡困难，此时推荐使用曲唑酮。

此外，曲唑酮能有效改善SSRIs引起的失眠和噩梦25、27、28、29，故对PTSD治疗药物（如SSRIs）起效前的失眠和用药后无改善的及复现的失眠/噩梦推荐合并使用曲唑酮。

其他催眠药物？

若哌唑嗪和曲唑酮无效或不能耐受，可考虑其他催眠药物，但有关研究证据不多，在此予以简要评价：

1）三环类（TCA）治疗PTSD30、31显然安全风险过高，但有证据显示小剂量多虑平对失眠有效32，2010年美国FDA已批准它用作催眠药，然而其机制可能与H1受体阻滞有关32，易耐受不宜长期应用33。

2）苯二氮卓类（BZs）是PTSD失眠的临床常用药，但研究提示BZs对PTSD核心症状可能无效34且会增加滥用风险35。

临床应用BZs似乎见效快，但无法排除其安慰剂效应，本指南不赞同临床习惯用法，建议若明确无滥用史可使用BZs36，否则应先予小剂量BZs试验，再决定用否。

3）喹硫平也被广泛用于PTSD睡眠治疗，但风险不容忽视，其体重增加作用与剂量无关37、38，耐受性差于哌唑嗪18，不宜作为PTSD失眠一线用药39。

4）其他药物证据太少，不宜作为首选。

节点（3）:

有无尝试一种SSRIs药物？

若患者无睡眠问题、或不能耐受哌唑嗪和曲唑酮、或经节点

（2）后PTSD症状残留明显，建议尝试SSRIs。

SSRIs放于此处而非流程顶端的原因是：

其PTSD疗效证据微弱，对PTSD失眠无效甚或加重失眠28，有令人无法耐受的性功能副作用40。

近期有几篇关于SSRIs的PTSD疗效的综述颇为人关注，在此简要回顾：

1）Stein在他的综述41中提出多数SSRIs研究都存在缺陷，如样本太小、效应值过低、观察期过短，脱落率太高42、43、44、45、人群抽样偏倚等，导致证据说服力不足。

2）美国国家科学院医学研究所分析了1991-2007间的14项SSRIs治疗PTSD研究数据，最终得出结论“SSRIs治疗PTSD的疗效证据不足”46。

3）英国卫生部国家临床高标准研究所（NICE）对西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、阿米替林、溴法罗明、丙咪嗪、米氮平、奥氮平、苯乙肼、利培酮和文拉法辛等的PTSD疗效研究数据（包含制药商未公开的数据）进行了Meta分析47，结论认为SSRIs的PTSD实际疗效可能远低于通常的评价，NICE的研究以药物组相对安慰剂组经治疗后减分≥0.5个标准差为“有临床意义”疗效、减分≥0.8个标准差为“有显著临床意义”疗效作为标准，结果所有SSRIs均未达到“有临床意义的”疗效水平，即SSRIs治疗PTSD不具有临床意义的疗效。

其中NICE纳入四项有关帕罗西汀的RCT疗效研究，其中两项认为帕罗西汀能有效改善PTSD特征症状群43,48，NICE分析认为帕罗西汀的疗效接近“有临床意义”水平，但未发表的研究显示帕罗西汀在12周后的维持治疗中类似于安慰剂。

NICE纳入的四项舍曲林大样本RCT47、49、42、44结论相互矛盾，其中一项阴性结果的研究被制药商扣押了近10年才被迫发表49，另一项则未获发表47，NICE认为舍曲林对PTSD可能无效或“无法定论”，但美国已批准舍曲林用于PTSD治疗而英国仅限于治疗女性。

NICE分析了氟西汀疗效研究50、51、52认为“尚不足以得出结论”。

西酞普兰获得了一项RCT45和几项小样本开放性研究53、54、55的部分支持，其疗效尚未定论。

SSRIs替代药物

若患者因性功能副作用无法耐受SSRIs，可用安非他酮、米氮平或喹硫平替代。

安非他酮的PTSD疗效56、57尚需进一步研究；米氮平虽有体重增加影响，但多项研究结果58、59、60均显示它有良好耐受性且对PTSD有效，还可作为维持治疗61；喹硫平的支持证据不多，但不少医生仍首选喹硫平单一治疗PTSD，故喹硫平也可作为一种SSRIs替代选择，但要注意副作用。

节点（3）小结

FDA批准用于PTSD的SSRIs只有舍曲林和帕罗西汀，其中帕罗西汀支持证据较多，但其性功能障碍等副作用也较多62，且其妊娠风险为D级，而舍曲林尽管证据不足，但副作用少。

也可选择西酞普兰，它是副作用最少的SSRIs63，但要警惕长QTc风险，日剂量不宜超过40mg。

充分的SSRIs治疗需要4至6周时间，故已部分起效且正在好转的患者应继续观察，在到达疗效平台2、3周后可加大剂量或调整治疗方案（见节点4），若确信疗效不足，可扩大化治疗（见节点3a和5a），但应谨慎对SSRIs疗效的过高预期，应警惕增加药品引起的“扩大化”安慰剂效应、副作用累加、药物相互作用风险、治疗复杂化带来的依从性下降和医疗费用增加问题。

节点（3a）：

患者是否伴有PTSD相关的精神病症状？

PTSD的精神病症状并不少见64、65。

伴精神病症状的PTSD可看作一个PTSD亚型，宜尽早扩大化治疗，建议选用非典型抗精神病药。

研究证据更倾向于首选利培酮66、67，喹硫平和奥氮平也可作为扩大治疗的备选68、69、70、71。

若抗精神病药治疗效果明显，应视SSRIs的疗效斟酌继续SSRIs治疗的必要性。

节点（4）：

有无曾尝试应用第二种SSRIs、SNRIs或者米氮平？

若患者不伴精神病症状，对SSRIs无反应，可尝试另一种SSRIs、SNRI（文拉法辛）或米氮平。

一度被认为对PTSD无效72,73的文拉法辛后来得到了两项大样本RCT试验的部分支持74、75。

文拉法辛对PTSD警觉性增高症状和睡眠紊乱无效76，而其心血管风险则可能会影响易感患者75，故文拉法辛只适宜于作为二线药物。

节点（5）：

有无尝试下列药物作为第三种药物：

SSRIs、SNRIs、米氮平或萘法唑酮？

若病情在节点4仍无好转，应做第三次尝试，此处萘法唑酮可作备选。

萘法唑酮有罕见的肝脏毒性风险77，但它无体重增加和性功能副作用，镇静作用弱于曲唑酮，除外其肝毒性风险，萘法唑酮是一种相当不错的选择。

不少研究证据支持萘法唑酮78、79、80。

有四项研究显示萘法唑酮对PTSD有效80、81、82且耐受良好83。

与舍曲林的双盲对照研究84显示两者疗效无显著性差异。

节点（5a）：

若仍无反应或部分反应，考虑扩大治疗或尝试更多的单一治疗。

若患者对此前的干预均无反应，或疗效不满意，可依据残留症状加用以下药物扩大治疗：

情感稳定剂（加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、硫加宾、托吡酯和丙戊酸盐），抗精神病药（阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮），抗肾上腺素能制剂（α-1受体拮抗剂、α-2受体阻断剂、β受体阻断剂）和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）。

这些药的疗效证据参差不齐。

应遵循少合并用药的一般原则，严格评估疗效，排除非特异反应和环境效应的影响，否则应换药而非扩大治疗。

不过，也应意识到，PTSD的不同症状可能对药物有不同反应，联用或优于单药治疗。

此外患者偏好、法规或费用也会影响用药。

图1中药物以其靶症状做了分类，在此作简要评述：

抗惊厥药：

有证据显示托吡酯对PTSD有效85、86，拉莫三嗪有希望能改善PTSD87，而丙戊酸盐无论单用还是合用对PTSD的疗效仍不明确88、89，左乙拉西坦90和硫加宾91.92则证据不足。

抗精神病药：

研究证据倾向于支持利培酮，RCT试验93、94、95显示利培酮或能辅助改善PTSD闯入和高警觉症状而对回避症状无效，但其疗效效应值不大。

喹硫平也获得了部分研究支持96、97、71，但其PTSD的辅助疗效尚不能定论。

阿立哌唑的疗效证据力微弱70、98、99，奥氮平和齐拉西酮则证据不足100、101、102。

应用非典型抗精神病药一定慎重，尤其注意体重增加、代谢综合征和心源性死亡风险37，代谢综合征者应用抗精神病药其猝死风险将翻倍，且呈剂量相关性103，机制可能与QTc延长有关，故应“尽可能少地”应用疗效证据不足的抗精神病药，如有更安全的同效替代药，应使用替代药而不用抗精神病药104。

中枢NE调节药物：

α-1受体拮抗剂哌唑嗪的PTSD疗效是肯定的，前文已讨论。

α-2受体激动剂中可乐定对PTSD尤其警觉症状的疗效获得一些研究的支持105、106，胍法辛则没有肯定的证据107、108。

β受体拮抗剂能否用于PTSD尚待观察109、110、111、112。

单胺氧化酶抑制剂：

苯乙肼的PTSD疗效证据不足31,113，溴法罗明尚未见到支持证据114、115。

与其他PTSD药物治疗指南的比较

本文有诸多不同于其他指南之处：

本指南1999年版本推荐首选曲唑酮治疗睡眠、小剂量多虑平为二线用药，强调在抗抑郁药介入前首先解决睡眠问题36；NICE指南则推荐帕罗西汀和米氮平为一线用药，不鼓励用舍曲林47；国际精神药理学指南（2005）116和APA实践指南（2004）117主张SSRIs为一线治疗，但APA《指南瞭望》（2009）曾提及“不推荐SSRIs治疗战争PTSD”，认为哌唑嗪是最有希望的PTSD治疗药物118。

美国国家科学院（2008）认为回顾的药物皆“不足以确定疗效”而未做推荐46。

各指南的比较总结及核心特征评价请参见表2。

本文期望能为临床医生提供参考，虽有许多证据积累，PTSD的治疗仍然是一个挑战，我们需要更多更深入地全面理解和认识这种慢性失能状态及其共病的机制，才能做出更精准的治疗决策。

表2：

不同版本的PTSD治疗指南比较

规范/指南

年份

内容

专家共识指南119

1999

一线用药：

SSRIs，文拉法辛和萘法唑酮；二线用药：

TCAs

PAPHSS36

1999

早期使用催眠药处理睡眠；曲唑酮首选，之后用SSRIs处理持久存在的PTSD日间症状

NICE47

2005

回顾了SSRIs在PTSD中应用并提出SSRIs治疗PTSD疗效效应值比通常认为的要小

加拿大临床实践指南120

2005

一线用药：

氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛缓释剂二线用药：

米氮平、氟西汀、苯乙肼和吗氯贝胺，加辅助用药奥氮平或利培酮

国际精神药理学指南116

2005

一旦确诊PTSD，推荐SSRIs为一线药物，次选文拉法辛和米氮平

国际创伤应激研究学会121

2008

推荐SSRIs为一线药物，之后加用非典型抗精神病药扩大治疗，认为哌唑嗪“有希望”

APA指南瞭望118

2009

总结了新的研究证据提出SSRIs没有以前认为的那么有效，认为哌唑嗪对PTSD睡眠紊乱是一个有希望的选择

VA/DoD用于处理创伤后应激的临床实践指南122

2010

强烈推荐SSRIs和SNRIs，但提出哌唑嗪、米氮平和辅助性使用非典型抗精神病药是“有益的”，推荐如果曲唑酮和其他催眠药物疗效不充分考虑用哌唑嗪辅助治疗噩梦

APA，美国精神病学学会；DoD，国防部；SNRI，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；SSRI，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；TCA，三环类抗抑郁剂；VA，退役军人事务部

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