房间隔分流器治疗射血分数保留心力衰竭中国专家共识全文.docx

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房间隔分流器治疗射血分数保留心力衰竭中国专家共识全文

房间隔分流器治疗射血分数保留心力衰竭中国专家共识（2021全文）

一、背景及流行病学资料

  心力衰竭（HeartFailure）简称心衰，是各种原因所致的心肌病变发展到最终的共同表现。

流行病学数据显示，仅在美国就估计有620万成年心衰患者[1]，同样由于我国人口基数巨大，心衰患者人群逾千万[2]。

如果没有有效的治疗，慢性心力衰竭患者5年生存率接近50％，急性心力衰竭后的5年死亡率高达60％[3]，给社会带来极大负担。

根据目前的指南建议，心力衰竭可分为三类，即射血分数降低的心力衰竭（heartfailurewithreducedejectionfraction，HFrEF）、射血分数中间值的心力衰竭（heartfailurewithmid－rangeejectionfraction，HFmrEF）及射血分数保留的心力衰竭（heartfailurewithpreservedejectionfraction，HFpEF）[4]。

  HFrEF定义为心衰合并射血分数小于40％的心力衰竭，此类心衰可由各种心脏病变导致，包括缺血性心脏病、瓣膜病、心肌病和心肌炎、代谢障碍、心肌毒性免疫及浸润性损害等，病理生理机制是由于原发性心肌损害、心脏负荷过重导致的进行性心脏重构，病理层面表现为心肌的凋亡、自噬及坏死。

在过去的数十年中，对于此类心衰的治疗取得了巨大进展，包括了诸如β受体阻断剂，血管紧张素通路抑制剂、醛固酮拮抗剂，以及最新的血管紧张素脑啡肽受体抑制剂（ARNI）、窦房节If通道阻滞剂、钠－葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT－2）等药物治疗，和以心脏再同步化治疗（CRT）、植入式除颤仪（ICD）及左心辅助装置（VAD）为代表的器械治疗，以及最终终末期的心脏移植的治疗体系[5]。

  随着对心衰认识的逐渐深入，HFpEF近些年来也开始受到更多关注。

HFpEF是指心衰合并射血分数大于50％的心力衰竭，主要表现为心脏舒张功能及顺应性的降低而非收缩功能降低。

已有临床流行病学数据显示在住院心衰人群中，超过半数患者为HFpEF或HFmrEF[6]，且HFpEF与HFrEF有着相似的远期死亡率及并发症发生率[7]，数据显示，HFpEF在过去的15年里的发病率呈现显著升高的趋势，可能与人口老龄化相关。

HFpEF主要见于高龄患者，绝经后女性、肥胖、高血压、糖尿病、微血管病性心肌缺血等均为HFpEF的危险因素，预计在人口老龄化趋势日益严重的当今社会，HFpEF的发病率将继续逐年增加[8]。

二、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）病理生理基础及现有治疗手段

  HFpEF的病理生理机制一度极具争议，但近些年来，随着影像及分子生物学技术的进步，HFpEF病理生理机制正逐渐被揭示。

HFpEF的主要病理生理学过程包括系统性炎症、心外膜脂肪组织炎症与堆积、脂肪炎性因子分泌、冠脉微循环血管功能障碍、心肌纤维化、心室－动脉僵硬度增加等导致的左心室舒张充盈功能受损、左心室舒张末压升高，并进一步导致左心房功能障碍、左心房充盈压升高和电活动紊乱[9]。

HFpEF临床上表现为静息及负荷下左心室舒张末压（LVEDP）升高及肺小动脉楔入压（PCWP）/左心房压（LAP）的升高，最终导致肺水肿和毛细血管后性肺动脉高压。

由于HFpEF发病机制与HFrEF的巨大差异，目前对于HFpEF无有效的治疗手段，研究显示传统的血管紧张素通路抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、钙离子拮抗剂等治疗HFpEF虽然能部分逆转心室肥厚、松弛心肌、改善舒张功能，但不能改善患者预后和降低心血管死亡率[10]。

就目前为止，对于HFpEF的治疗，除了采用利尿药物控制降低容量负荷、控制高血压和糖尿病、控制房颤节律以外，几乎是一片空白[11]。

三、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）器械治疗靶点及其潜在机制

  目前研究已经证实，HFpEF的临床症状主要是由于PCWP及LAP升高（即左心房超负荷）导致的肺血管床充血水肿导致，负荷状态下的PCWP升高程度也与其临床症状、远期死亡率及预后率呈正相关[12]。

对比正常人群，HFpEF患者在静息或负荷状态下PCWP均可显著升高，且PCWP升高与最大耗氧量降低呈现明显的正相关，后者正是反应运动耐量的定量指标，并且可以作为心衰患者预后的独立预测因素[13]。

这些临床证据都提示，HFpEF患者往往表现为左心房超负荷和肺淤血，从而导致运动耐量下降。

因此，如何降低此类患者左心系统压力成为一个潜在的有效治疗HFpEF的靶点。

  在临床实践中发现，鲁登巴赫综合征（二尖瓣狭窄合并房间隔缺损）的患者临床症状出现更晚，程度更轻，正是由于房间隔缺损显著降低了左心房压力。

相比左心系统，右心系统对容量负荷有着更好的耐受性，其能作为潜在容器承担左心容量超负荷。

对于左心舒张功能障碍导致的左心房超负荷，如果能够通过制造一定程度的稳定可控的左向右心内分流，达到有效稳定降低LAP、将失代偿的容量超负荷转为代偿性、同时不牺牲左心室排血容量需求，则可使这项技术成为治疗HFpEF的一个重要潜在的有效方法。

目前新兴的房间隔分流器（Interatrialshuntdevice）正是一种这样的治疗手段。

四、理想的房间隔分流器设计要求及理论依据

  如上所述，房间隔分流器的目的是降低HFpEF左心房超负荷，从而改善患者临床症状、运动耐量及预后。

为了验证这类器械在HFpEF人群中的安全性和有效性，Kaye[14]团队采用计算机模拟方式仿真心脏血管弹性模型，并参考真实HFpEF患者心脏静息及负荷状态的血流动力学变化进行参数预设置，分析房间隔分流对血流动力学状态的影响，其结果开创性的提示：

房间隔分流的理想直径为8－9mm（0.5－0.6cm2），使静息左房压可以有效降低30％、运动时左房压降低40％（PCWP在静息及负荷状态分别降低3mmHg/11mmHg），左向右压力梯度保持在2－5mmHg，其预测体肺分流量Qp/Qs处于1.3－1.4范围。

因为过去大量的临床实践表明左向右分流性先心病Qp/Qs＜1.5不会导致右心衰和肺高压，而分流本身仅造成约10％的心排量降低，安全性良好。

该研究初步从机制上进一步证实了房间隔分流器对于治疗HFpEF的可行性、最优大小及相关学流动力学参数。

基于这些结果，理想的房间隔分流器设计应满足以下标准：

1）器械操作技术安全可靠，极低的手术失败率及并发症发生率，包括心包填塞、器械脱落栓塞，器械血栓形成等；2）足够的腰部径向支撑力，保证稳定维持的左向右分流；3）分流孔径和分流量大小精准，可控可调，有更换和选择余地，使得孔径、分流量、分流速和左房压降幅达到目标范围（不导致反常栓塞、不导致右心系统超负荷和右心功能恶化、不明显降低心排量）；4）装置的解剖适应性和表面内皮化覆盖程度，减少器械相关血栓；5）远期通畅率是长期有效性的关键，需尽可能低的远期狭窄闭塞发生率，但鉴于孔径减小或许是必然过程，分流孔的再干预能力也是考虑因素；6）良好的组织相容性，尽可能少的植入材料、使用可吸收材料或者达到介入无植入，这也是房间隔分流器设计需要考量的重要方面。

五、房间隔分流器临床应用的循证医学证据

  目前房间隔分流器在全球范围内尚处于临床研究早期阶段，已有3个产品IASD、V－Wave、AFR获得了CE认证，公布的研究结果中病例有限。

FDA审批的关键性研究REDUCELAP－HFII（IASD，HFpEF+HFmrEF）已经于2017年启动，预计纳入608例患者进行双盲1:

1平行对照研究，预计总随访期5年，另一项全球多中心RELIEVE－HF研究（V－Wave，HFpEF+HFrEF）拟纳入500名患者进行随机、1:

1平行对照实验已于2018年启动，其结果非常令人期待。

而旨在评估真实世界临床应用效果的上市后研究REDUCELAP－HFIII以及REDUCELAP－HFrEFTRIAL也已启动，对于在射血分数下降的心力衰竭人群中是否有同样的临床效果，结果同样值得关注。

  IASD是第一款用于治疗HFpEF的房间隔分流器械，由镍钛记忆合金切割支架组成，左右心房圆盘形成内扣结构，外径为19mm，中央通道是8mm，手术通过经皮股静脉置入16F鞘管后将前后盘先后释放、使其夹持在房间隔两侧。

2014年其FIM研究[15]完成了11例HFpEF患者，平均年龄70±12岁，LVEF57±9％，1个月观察结果显示，患者的平均NYHA由3.2±0.4级降低至2.5±0.4级，平均PCWP由术前的19±5mmHg降低至14±3mmHg，6分钟步行距离由322±151米增加至368±123米，明尼苏达生活质量评分由53±17降低至18±19分，无肺动脉高压及死亡出现，初步显示了该装置在改善血流动力学方面的有效性及安全性。

REDUCELAP－HF研究[16]是一项开放的、单臂1期研究，64例患者中60例完成了6个月随访检查，结果显示大部分患者在静息时和／或运动时肺毛细血管楔压降低，峰值运动下PCWP由34.1±7.6mmHg下降至31.6±8.0mmHg（P=0.025），运动时PCWP－CVP压力梯度从16.8±6.9mmHg降低至11.4±5.5mmHg（P＜0.0001），左心CO由基线水平5.6±1.6L/min升高至6个月时8.4±2.7L/min，NYHA、6MWT、MLWHFScore在6个月时都有不同程度改善，在6个月时左向右分流仍保持通畅（6个月时Qp/Qs为1.27±0.20）。

而后续的1年[17]及3年[18]延长随访结果显示了患者经负荷校正的运动时肺毛细血管楔压持续性降低，患者的临床心功能评价及血流动力学结果均持续性改善。

  同时，根据该研究队列的基线人口学和心血管状况，荟萃分析全球组慢性心力衰竭评分预测死亡率为10.2/100人/年[19－21]，而该研究队列观察的死亡率为3.4/100人/年（3年随访期间共6例死亡），比对照组低33％（P=0.02），Kaplan－Meier分析IASD植入患者的观察生存率高于预测（P=0.014）。

在随访期间共19名患者（29.7％）经历了至少一次的不良心血管事件再住院，相关性分析表明术后6个月时较差的运动耐受性和较高的负荷校正运动肺毛细血管楔压与再住院有关。

REDUCELAP－HFI研究是一项二期、随机、双盲、假对照控制、多中心临床试验，纳入患者被随机（1:

1）分为IASD组和假手术组，1个月随访结果[22]显示IASD组较对照组运动时PCWP下降幅度更大（3.5±6.4mmHgvs0.5±5.0mmHg，P=0.14），IASD组静息心输出量增加了1.6±1.3L/min，对照组则下降了0.5±1.4L/min，P＜0.001），其他血流动力学指标及NYHA分级改善并未显示出足够的组间差异。

1年的随访结果显示[23]后，IASD组因心衰导致的年住院率为0.22/患者/年，对照组为0.63/患者/年（P=0.06），试验第一年心衰住院事件的累积发生率IASD组为19％，而对照组为41％（log－rankP=0.08）。

从基线到12个月终点NYHA分级改善的中位数在IASD组为1级（IQR，－1到0），而对照组为0级（IQR，－1到0；P=0.08）。

主要心脑肾不良事件IASD组（2/21，9.5％）与对照组（5/22，22.7％）组间未体现出统计学差异（P=0.41）。

全因死亡率IASD组（1/21，4.8％）与对照组（3/22，13.6％）也没有差异（P=0.61）。

所有接受IASD的存活患者均维持了良好的左向右分流，IASD组患者在12个月内均未发生持续性或永久性心房颤动或心房扑动，两组均未出现脑卒中事件。

  AFR是另一个由镍钛合金丝编织而成的房间隔分流设备，设计有8mm和10mm两种腰部开窗尺寸以及不同的腰高，通过两个扁平双盘网塞夹持于房间隔两侧，并有用于回收的铆钉结构，植入时需要用8－10mm球囊对房间隔穿刺孔进行预扩张或后扩张以将腰部扩大到预期直径，其已成功用于严重肺动脉高压晚期的静脉循环衰竭的患者[24]。

AFR－PRELIEVE研究是该装置用于评估在HFpEF和HFrEF患者中应用效果的一项前瞻性、开放性早期研究[25]，共纳入36名NYHAⅢ或Ⅳ级的患者，包括16例HFrEF（EF15－39％）和20例HFpEF（EF≥40％）。

3个月随访数据显示HFrEF组左心房压下降5.5±5.3mmHg（p=0.13），HFpEF组左心房压下降1.75±10.4mmHg（p=0.5），HFrEF组PCWP下降2.2±8.2mmHg（p=0.07），HFpEF组PCWP下降5.2±8.8mmHg（p=0.03），HFrEF组CO下降0.4±1.5L/min（p=0.31），HFpEF组CO增加0.1±1.5L/min（p=0.75），Qp/Qs结果HFrEF组为1.3±0.2，HFpEF组为1.2±0.1。

3个月与基线水平比较心衰症状及参数（NYHA分级，6分钟步行距离，堪萨斯心肌病问卷）在两组均有不同程度改善。

3例患者（3/36，8.3％）因心力衰竭恶化再入院治疗（2例HFrEF，1例HFpEF），1例HFrEF患者死亡。

研究初步证实了AFR治疗HF的有效性和安全性。

  V－Wave房间隔分流装置第一代为沙漏状镍钛框架，右房部分覆盖了聚四氟乙烯裙边，左房部分缝合有三叶猪心包瓣膜以维持单向血流，腰部孔径仅5mm。

V－Wave的初期研究[26]完成了10例HFrEF患者，随访3个月，没有并发症及死亡出现，患者临床症状及血流动力学参数改善，NYHA分级改善（9例患者中7例从III级降到II级，1例从III级降到I级，1例无变化；p=0.0004）；杜克活动状态指数和堪萨斯市心肌病问卷和6分钟步行测试距离均有显著改善达到了统计学差异。

肺毛细血管楔压从23±5mmHg降至术后3个月时的17±8mmHg，CO由基线4.4±1.0L/min升高至5.5±0.9L/min，3个月时Qp/Qs为1.08±0.1。

1例患者术后2个月死于电风暴，1例于术后1个月因胃肠道出血入院，3个月内没有因心力衰竭恶化而入院。

V－Wave的进一步研究[27]公布了30例HFrEF及8例HFpEF患者植入后的1年随访结果，手术成功率94.7％（36/38例），出现了1例围术期心包填塞。

  12个月随访中NYHA分级（60％的患者为I级和II级）、生活质量（73％的患者评分提高5分以上）和6分钟步行距离（增加28±83米）均有改善，肺毛细血管楔压从基线时的23.3±5.4mmHg降至12个月时的18.0±4.0mmHg，体肺分流量从3个月时的1.17±0.12降到了1年时的1.10±50.13。

一代V－Wave分流器在3个月时所有36例患者分流仍然是明显的，但到术后12个月时有5位（5of36，14％）患者在瓣膜处发生了堵塞，伴有生物瓣膜小叶的血管翳增厚和孔径损失，堵塞的原因是生物瓣膜小叶的血管翳渗透，另有13位（13of36，36％）发生了狭窄。

房间隔分流孔的长期维持可能是患者长期随访中时判断其临床获益的重要标准。

V－Wave第二代产品去掉了腰部的瓣膜，并将聚四氟乙烯裙边改成了全覆盖，但其应用前10例患者[28]中，1例患者围手术期死亡，1年随访期间2例患者死于肺炎，1例死于终末期心衰，仅6例完成了1年随访，5例患者NYHA降至II级，KCCQ评分及6分钟步行距离改善，Qp/Qs为1.16±0.17。

六、房间隔分流器患者选择及适应症

  由于在我国房间隔分流器使用较少，技术处于起步阶段，目前建议对患者进行严格的适应症把控，参考REDUCELAP－HFII等相关研究及临床经验，建议HFpEF行房间隔分流器置入手术潜在适应人群包括：

1）经过充分药物治疗仍有症状的慢性左心心力衰竭患者，过去12个月有因心衰的入院治疗史；2）血清BNP或NT－proBNP升高（窦律患者BNP＞70pg/ml，房颤患者＞200pg/ml，或者窦律患者NT－proBNP＞200pg/ml，房颤患者＞600pg/ml）；3）左心室射血分数≥40％；4）有创肺动脉导管或左房测压导管测量静息平均PCWP/LAP≥15mmHg（收缩压≥20mmHg）或仰卧运动负荷状态PCWP/LAP≥25mmHg，且PCWP/LAP与右心房压力阶差≥5mmHg。

禁忌症包括：

1）难治性终末期（StageD）心力衰竭，心脏移植等待名单的患者，2）首选治疗是常规手术的病症如冠心病多支病变、原发性心脏瓣膜病、缩窄性心包炎等；3）合并明确的右心功能衰竭如淤血肝、反复的下肢水肿或多浆膜腔积液，或影像学提示右心室直径＞左心室、TAPSE＜12mm、RVFAC＜25％等，或静息状态下右心房压力＞14mmHg；4）合并毛细血管前性肺动脉高压；5）未经治疗干预的有明确猝死高危因素者（如左心室直径＞8.0cm、左心室射血分数＜20％、完全性左束支阻滞、未控制的反复室性心动过速、左室流出道梗阻、阿斯综合征史等）;6）解剖异常导致手术无法完成或解剖上不适合手术。

七、房间隔分流器手术规范流程推荐

  1.手术一般建议局麻下或联合强化静脉麻醉下进行。

经食道超声检查或心腔内超声是术后重要的评估手段，故建议术前6小时禁食禁饮。

  2.根据目前的临床证据，有创血流动力学指标是目前房间隔分流器植入手术的主要指征，在决定植入前详尽而规范的右心导管检查是筛选手术指征、保证手术效果的主要决定因素。

同时推荐在手术前后均进行系统的血流动力学评估，以确定适合于患者病情的最佳孔径。

  3.右心导管检查，或联合做心导管检查，压力值需获取右房压、右室压、肺动脉压、肺小动脉楔入压、左房压、左室压、主动脉压、左室舒张末压等，并根据血气分析结果测量全肺阻力、肺血管阻力、体循环阻力、肺循环血流量、体循环血流量、心指数、体肺分流量、体肺阻力比值等，根据测量结果评估手术方案。

  4.房间隔穿刺通常选择房间隔中央、卵圆窝最薄弱处，对于自身有卵圆孔未闭者也可考虑经卵圆孔未闭植入。

由于房间隔组织的弹性回缩或不规则裂口的复原，应避免穿刺房间隔较厚的肌肉区。

器械植入前通常需对局部进行充分的预扩张，这是能否达到目标造口孔径的关键。

一般选择和拟使用房间隔分流器尺寸相当或加大2mm的球囊（国外产品使用的是导管输送系统进行预扩张），必要时可进行房间隔拉口操作或使用刻痕及切割球囊。

  5.根据术前病情及血流动力学测定结果选择合适规格的房间隔分流器，由于国人体型普遍小于西方，心衰病因分布不同，常可合并一定程度右心功能不全，故需个性化选择装置型号，根据植入后结果评估是否达到目标或最佳孔径。

目前建议的分流器型号选择依据包括：

患者体重及体重指数大小、症状轻重及左房压升高程度、左房－右房压差大小、右心功能不全程度，以及植入后左房压力和左－右压差下降幅度、体肺分流量大小等。

根据国外的研究，理想的分流孔径应使得左房压降低至少30％、体肺分流量控制在1.2－1.4之间，并维持左向右压力梯度至少2－5mmHg，这是保证患者孔径长期通畅性、尽可能减少右心衰和反常栓塞出现的关键。

  6.沿预塑形的加硬导丝送入输送鞘管及已装载并充分排气的房间隔分流器，控制输送鞘释放分流器于房间隔两侧，即刻超声确认房间隔分流器植入位置及即刻分流效果。

植入后测量分流孔径，并进行心导管检查，根据导管测量结果评估是否达标理想或目标孔径，孔径偏小者可酌情进行球囊后扩张或回收更换为更大型号房间隔分流器，孔径偏大者可选择更换小型号房间隔分流器。

  7.目前对于房间隔分流器植入后抗栓策略尚无指南或共识文件。

结合心力衰竭患者病因、临床特点及以往房间隔缺损及卵圆孔未闭封堵器实践经验，建议对于无抗凝指征者给与阿司匹林单抗至少维持12个月，低出血风险者考虑前3个月阿司匹林+氯吡格雷双抗血小板。

对于存在抗凝指征者，建议口服抗凝药至少维持12个月。

八、房间隔分流器未来展望

  作为心力衰竭器械治疗新兴的技术方向，房间隔分流器相对于传统器械治疗具有适应症广、经济安全、易于推广等特点，操作技术较为成熟。

传统的球囊房间隔造口存在着造口直径不可控、易过大或过小、造口形状不规则或者活瓣样、容易早期闭塞等问题，房间隔分流器则与之不同，其是通过限定有效的房间隔造口直径，在降低患者左心房压、缓解肺淤血的同时不显著增加右心负担及降低心排量，也不引起反常栓塞。

目前研究结果显示，由于持续分流冲击，房间隔分流器的晚期孔径狭窄及闭塞率极低。

除了HFpEF和HFmrEF，目前HFrEF适应症的临床研究也在同步开展，对于经过严格筛选的HFrEF患者很可能也是一种有效的治疗方法。

随着临床研究探索不断推进，同类产品竞相出现[29、30]，更多研究者对这一技术方向已逐渐有了新的认识，未来或许能成为心衰尤其是射血分数保留心衰治疗的一项里程碑式技术。