体内药分复习资料.docx
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体内药分复习资料
体内药物分析整理者:
王思雨
绪论
1.体内药物分析是一门研究生物机体中(药物、代谢物和内源性物质的)质与量变化规律的分析方法学,是药物分析的一个重要分支。
2.生物样本包括生物体的各种器官、组织和体液。
3.分析对象:
母体药物及其代谢产物、必要的内源物质、与之相关的其他药物。
4.体内药物分析的任务:
分析方法学的研究和完善(首要任务)、体内药物的测定和研究、内源性物质的测定和研究
5.体内药物分析的特点:
干扰物质多、样品量少、不能重复取样、被测成分浓度低、要求快速提供结果、有一定的仪器设备、工作量大、待测物的易变性。
第一章
1.选取生物样品的一般原则:
能反映药物浓度与药物效应之间的关系、易获得、便于处理,适合于分析、根据不同目的与要求
2.
血药总浓度(结合型和游离型)
3.当药物与血浆蛋白的结合率稳定时,血药总浓度可以有效地表示游离药物浓度
样品处理:
血浆(plasma)
全血+抗凝剂(肝素,等)→2500至3000rpm离心5~10min→上清液
血清(serum)
全血→放置30min至1h→2500至3000rpm离心5~10min→上清液
全血(wholeblood)
全血+抗凝剂(肝素等)→混合
4.尿液:
收集服药后一定时间内(8、12、24h…)尿样,记录体积,混合均匀后取一定量,测定尿中药物浓度,计算一定时间内尿中药物的累计量。
尿中药物浓度变化较大,其变化不直接反映血液中药物浓度,因此,两者相关性较差,在药动学、生物利用度研究方面应用较少。
用于:
药物剂量回收,肾清除率,代谢物类型研究,及人群代谢分型研究。
5.唾液:
漱口15min后收集口内自然流出或经舌在口内搅动后流出的混合唾液,离心后取上清液。
与血浆药浓相比,唾液中药物浓度变化较大,且浓度较低。
蛋白含量低,内源性物质少,便于前处理。
6.组织器官
●新药临床前药动学研究(组织分布研究)
●临床中毒死亡的原因分析、司法鉴定
●通常需要先制备组织匀浆
7.头发:
主要用于体内微量元素的分析(发硒)、滥用药物和兴奋剂检测、毒物分析(砷)
8.生物样品取样:
包括服药前空白血样、在曲线的峰前至少4个点、峰后6个及以上,峰附近应有足够的点,总采样点不少于12个(不包括空白)。
取样持续到3-5个半衰期或者血药浓度为Cmax的1/10-1/20。
治疗药物浓度监测时,需连续给药,经过5个半衰期,血浓达到稳态后取样。
9.样品预处理目的:
使药物或代谢物游离,便于测定总浓度;使被测物纯化、浓集;消除干扰;防止对分析仪器的污染。
10常用去蛋白的方法:
蛋白质沉淀法和组织酶消化法
蛋白质沉淀法:
●生成不溶性盐:
酸类(TCA、HClO4等)重金属盐(Zn2+、Cu2+、Ag+)
●盐析和脱水:
中性盐((NH4)2SO4、NaCl)能与水混溶的有机溶剂(甲醇、乙腈、丙酮)
11.缀合物的水解:
含有羟基、氨基、羧基、巯基的药物或代谢物分子与葡萄糖醛酸结合成苷,与硫酸形成酯。
这些缀合物的极性均较母体大,亲水性强,不易被有机溶剂提取,需进行水解处理。
●酸水解(简便、快速,但专一性差)
●酶水解(β-葡萄糖醛酸苷酶、硫酸酯酶)
12.有机破坏:
有些生物样本需通过有机破坏的方法使被测游离。
●干法破坏(如高温电阻炉灰化,氧瓶燃烧)
●湿法破坏
13.游离药物分离:
平衡透析法(半透膜)超滤法(超滤管)超速离心法
14.提取净化:
液-液萃取和液-固萃取
●液-液提取(liquid-liquidextraction,LLE),选用与水不相混溶的有机溶剂进行提取。
溶剂提取的关键问题是:
提取选择性和提取率的重复性。
提取效率与分配系数及提取溶剂体积有关(生物样本分析中一般只提取1次,提取回收率一般要求50%以上)
15.影响提取率的因素
(1)水相pH当pH=pKa时,50%药物以非电离形式存在,欲使药物以游离状态存在,则必须调整样本的pH值。
(碱性药物pH﹥pKa2~3个单位;酸性药物pH﹤pKa2~3个单位)
(2)有机溶剂:
要求对未电离部分可溶而对已电离部分不溶;沸点低(易挥干);与水不混溶,无毒;不易燃烧;不易乳化;具有较高的化学稳定性和惰性;不影响紫外检测。
(3)离子强度:
在水相中加中性盐,如NaCl,可增加离子强度,使溶液中水分子与无机离子强烈缔合,导致与药物缔合的水分子减少,使药物在水相中溶解度变小,有利于有机溶剂提取
16.离子对提取法:
被测物Q+与反离子X-形成离子对QX,增强了药物的脂溶性,可被有机溶剂提取。
常用反离子:
测定碱性药物(阳离子)——采用烷基或芳基的磺酸盐(庚烷磺酸钠等),无机酸根(ClO4-,Cl-);
测定磺酸、硫酸、羧酸类药物或葡萄糖醛酸苷(阴离子)——采用4~12个C的烷基铵,如四丁基铵等
17.提取技术
试管内操作,一般提取一次,至多两次。
有机溶剂与水的体积比一般为1:
1—1:
3。
18避免乳化问题:
轻摇;滤除不溶性物质;避免高pH;避免使用易乳化的溶剂对,如水-己烷
加适量固体NaCl。
19液-固提取,主要指固相萃取(solidphaseextraction,SPE)
固相萃取小柱有子弹型和针筒型。
纯化样品的方式有选择性萃取和选择性冲洗。
提取溶剂的蒸发方法:
抽真空法、通气流法、离心浓缩系统。
20.GC中衍生化目的
增加组分的热稳定性和挥发性
减少被测组分在样品处理中因吸附性强而导致的损失
改善被测组分的色谱行为
增加被测物的检测灵敏度和选择性
21.HPLC衍生化目的:
增加组分的检测灵敏度;改进组分的色谱行为。
衍生化方法:
柱前衍生化、柱后衍生化
第3章分析方法
1建立分析检测方法的主要依据:
待测药物的理化性质及在生物体内的存在状况;分析测定的目的与要求;生物样品的类型与预处理方法;实验室条件。
2.选择样品预处理方法——首先应考虑:
待测药物的理化性质;药物在生物体内的存在状况;药物在生物体内的生物转化(代谢)途径
3.分析方法的选择
生物样品中的药物浓度——决定分析方法的首要因素。
分析方法建立之前,应查阅文献资料——充分了解药物在体内的动力学过程,使所拟定的分析方法
——避免受到代谢产物的干扰,适用于实际生物样品测定
4.检测条件的筛选:
标准物质——照拟定的分析方法(不包括生物基质的预处理)测定
——确定最佳分析检测条件(如色谱条件)和检测灵敏度
5.在进行分离条件筛选时,应考察生物基质中的内源性物质及代谢产物对分离与检测的干扰,步骤如下:
1.空白溶剂试验——溶剂(方法特异性),提取回收率以及最低检测浓度;
2.空白生物基质试验——endogenouscompounds(方法特异性),内源性物质的干扰;
3.模拟生物样品(QC样品)试验——方法效能指标
4.实际生物样品测试——代谢产物(方法特异性)
理想的预处理结果是,背景干扰低,被测物回收率高且稳定。
6.分析方法验证的内容与要求
●验证(validation)分析方法的可行性与可靠性
●使用的技术指标——效能指标
●使用的样品——通常采用模拟生物样品和用药后的实际生物样品
内容:
首先为分析方法的验证——特异性、精密度与准确度、回收率、定量限与检测限、溶液稳定性
其次为生物基质中待测药物稳定性的验证——室温放置、冷冻(或冷藏)、冻-融循环
7.方法特异性:
指当有内源性物质存在时,方法准确测定待测物质的能力,涵盖专属性和选择性。
证明内源性物质、相应的代谢物、降解产物以及其他共用药物不干扰样品的测定。
8.标准曲线(standardcurve)——calibrationcurveorworkingcurve
——生物样品中所测定药物浓度与响应的相关性(比例的程度)
线性范围(linearrang)——标准曲线的最高与最低浓度的区间
在定量范围内,模拟生物样品的浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。
9.标准曲线——用模拟生物样品建立
要求:
线性范围(不包括零点)应能覆盖全部生物样品中的药物浓度;
不能使用外推的方法求算未知生物样品中的药物浓度
10准确度:
系指用该方法测得的生物样品中待测药物的浓度与其真实浓度的接近程度。
——一般用方法回收率表示、也有用相对误差表示
限度要求
——方法回收率应在85%~115%(LOQ(定量下限)附近80%~120%)
——RE在±15%(LOQ附近为±20%)
11.方法精密度(precision),系指每次测定结果与多次测定的平均值的偏离程度。
——表示该分析方法的可重复性(reproducibility)
——用相对标准差(RSD)表示,RSD一般应≤15%,在LOQ附近RSD应≤20%。
12.方法定量限(limitofquantitation,LOQ),系指在保证具有一定可靠性(准确度与精密度符合要求)的前提下,能测定出生物样品中药物的最低浓度。
——标准曲线上的最低浓度点(最低浓度点≥LOQ)。
要求:
应能满足测定3~5个消除半衰期后或Cmax的1/10-1/20时的生物样品中的药物浓度
准确度在80%~120%(或RE在±20%的范围内);RSD<20%
13.稳定性——包括方法稳定性和样品稳定性
方法稳定性——方法的耐用性
样品稳定性——生物样品的存放条件和时间、冻-融循环
要求——准确度RR85%~115%,RSD<15%
14.萃取回收率(提取回收率):
是指从生物样品基质中回收得到分析药物的响应值与标准物质产生的响应值的百分比。
萃取回收率与方法回收率的意义不同:
萃取回收率——考察生物样品预处理过程造成的药物的程度损失
方法回收率——采用标准曲线可准确计算生物样品中药物浓度
限度要求——萃取回收率一般应≥50%;高、中浓度的RSD应≤15%;低浓度的RSD应≤20%。
第4章高效液相和液质联用
1.HPLC的组成:
输液系统、进样系统、分离系统、检测系统、数据处理和计算机控制系统。
2.分离因子a对分离度的影响较大,选择合适的流动相对提高分离度具有重要的作用;
反相色谱流动相的选择,主要考虑有机相种类与比例、流动相pH值和离子强度(缓冲液浓度)。
3.如何快速摸索流动相条件?
为快速找到适宜的有机相与水相的比例,一般先用强溶剂(如100%甲醇或90%乙腈)洗脱一定时间(约30min),以保证非极性强保留成分完全被洗脱,然后以10%的比例递减有机相比例;或采用梯度洗脱(5%→100%有机相)进行首次实验。
4.流动相pH值的选择?
采用反相色谱法分离弱酸性(3≤pKa≤7)或弱碱性(7≤pKa≤8)药物时,通过调节流动相的pH值,可抑制样品组分的解离,增加组分在固定相上的保留,并改善峰形,此技术即反相离子抑制技术。
物质以分子形式存在,保留的时间较长;以离子形式存在,保留时间段。
在pKa附近时,保留时间变化较大。
建立一个耐用的方法,流动相的pH至少与被测物的pKa相差1个pH单位。
Tips:
当流动相中缓冲液浓度较高或有机相比例较高时,选择甲醇比乙腈更可取,因前者对缓冲盐的溶解度较后者大。
特别应注意:
缓冲液浓度和pH值是由流动相的水相部分测得的,不要将水相与有机相混合后测定
5.超高效液相(UHPLC)特点:
高分辨率、高速度、高灵敏度
6.高效制备液相色谱
三种类型:
半制备或小规模制备型(≤100mg);制备型(O.1100g);大规模制备型(≥100g)
色谱柱内径:
10—40mm柱长为10—30cm填料粒径常:
5—40μm
7.液质联用(LC-MS)接口技术
接口的主要作用:
将流动相及样品雾化,分离除去大量的流动相分子;使样品分子电离。
常用的接口:
电喷雾接口ESI、大气压化学离子化接口APCI、基质辅助激光解吸离子化接口MALDI
质量分析器
●四极杆质量分析器,quadrupolemassanalyser
●离子阱质量分析器,iontrap,IT
●飞行时间质量分析器,timeofflight,TOF
8.基质效应(ME),基质对样品的测定常有显著的干扰,并影响测定结果的准确性,这些影响和干扰被称为
●产生机制:
LC-MS中的基质效应是由样品的共流出组分影响电喷雾接口的离子化效率所致,表现为离子增强或抑制作用。
●来源:
基质效应主要来源于生物样品的内源性组分,包括离子颗粒物成分、强极性化合物和各种有机化合物。
最主要的为磷脂。
还有样品前处理过程引入。
评定基质效应:
柱后灌注法、提取后添加法
9.采用提取后添加法,在评定基质效应的同时可考察提取回收率(ER)和方法过程效率(PE)。
A溶液:
由纯溶剂配制的标准品溶液;
B溶液:
取空白生物样品,按前处理方法进行处理后添加标准品溶液;
C溶液:
取空白生物样品,添加标准品溶液后,按前处理方法进行处理。
由溶液A、B所得响应值计算基质效应(ME=B/A);
溶液B、C所得响应值计算提取回收率(ER=C/B);
溶液A、C所得响应值计算方法过程效率(PE=C/A)
结果:
ME小于100%时表明有离子抑制作用;ME大于100%时表明存在离子增强作用;
一般ME在85%~115%之间,基质效应可以忽略。
10.基质效应的消除或降低?
样品前处理(改进方法,减少提取液中的基质成分);同位素内标;色谱分离(分离条件);质谱分析(离子化模式)
第七章手性色谱
1.手性对映体拆分方法:
手性固定相法、手性衍生化法、手性流动相添加剂法
手性固定相法CSP:
通过物理吸附或化学键合的方法把手性化合物涂布或键合到固相载体上的方法。
II型比I型的相对滞后。
固定相的种类:
Pirkle型手性固定相、聚合物手性固定相、蛋白质类手性固定相、多糖类手性固定相、大患抗生素~、冠醚类~、环糊精~、分子印迹~配位交换~
手性衍生化法CDR:
手性药物对映体在分离前与高光学纯的的衍生化试剂反应,形成非对映体。
根据非对映体在理化性质上的差异,在非手性柱上实现分离。
手性流动相添加剂法CMPA:
是将手性试剂添加到流动相中,手性添加剂与药物对映体对所形成的立体选择性非对映体配合物模型,实现对映体的分离。
第8章 免疫分析法
1.基本原理:
免疫反应为抗原-抗体结合反应,当抗原或标记抗原遇到相应的抗体时产生一系列的抗原-抗体反应,形成抗原-抗体结合物。
2.在一个反应体系中,当抗体(Ab)量一定时,抗原(Ag)与标记抗原(Ag*)就与抗体发生竞争结合。
Ag*和Ab量是固定的,当Ag*与Ag对有限量的Ab进行竞争型结合时,Ag*与Ab结合形成Ag*-Ab结合物的量取决于变量Ag,[Ag*-Ab]与[Ag]的量呈负相关。
——这种特异的竞争性抑制的数量关系是免疫分析的定量基础。
——特异性抗体、标记抗原、未标记抗原(标准品)是三种基本试剂。
3.抗原:
具有免疫原性和抗原特异性。
标准抗原:
制作标准曲线用的待测物的标准品以及制备标记抗原用的纯抗原(或半抗原)。
可分为:
完全抗原——具有免疫活性的大分子物质,可直接免疫动物产生抗体。
半抗原——分子量小于1000的小分子物质(药物)本身不具有抗原性,需与蛋白质或多肽结合后才具有免疫原性。
人工完全抗原的制备:
半抗原+蛋白质+偶联剂=人工完全抗原
(载体蛋白——常用牛血清蛋白(BSA)、兔血清蛋白(RSA),它们具有价廉,免疫活性高,化学性质稳定,溶解度好,连接基因多等优点。
蛋白质与药物的结合方式——药物本身有活性基团(-COOH,-NH2,-OH,等),可采用偶联试剂与蛋白结合;若药物本身无适当活性官能团,可经化学处理使产生活性基团,然后再与蛋白结合。
)
4.特异抗体(抗血清)的制备
动物:
家兔 方法:
抗原+福氏佐剂(石蜡油、羊毛脂、灭活卡介苗组成)→油包水乳剂
注射:
皮下、皮内、腹腔、静脉等
时间:
每隔一定时间注射一次,注射数月后可得满意的抗体
5.抗体的鉴定 三个方面评价
●特异性(specificity)——即免疫反应的专属性,指抗原与抗体结合能力与其他类似物结合能力(交叉反应)的比较。
●活度(activity)——抗体与相应抗原的亲和力,即抗原抗体结合的牢固度,其决定免疫分析的灵敏度,表现在剂量反应曲线的斜率上,斜率大,活性高。
●滴度(titer)——以免疫反应液中抗体的稀释度表示,稀释倍数越大,滴度越高。
测定不同稀释度的抗血清的结合能力,一般选择结合率为50%时的抗血清稀释度作为测定时抗体的浓度。
注意:
活度与亲和力有所区别,在免疫分析中,亲和力指抗原的性质,活度指抗体的性质。
6.免疫分析法的分类
按标记物不同,分为:
放射免疫(RIA);酶免疫(EIA);荧光免疫(FIA);化学发光免疫(CLIA)
根据抗原抗体结合反应平衡后,是否将结合物B与游离物F分离,分为均相免疫、非均相免疫
(1)放射免疫分析(radioimmunoassay,RIA)是将放射性同位素的测量方法与免疫反应的基本原理相结合的一种同位素体外检测法。
非均相需分离
放射性比度——即单位重量抗原所含的放射强度(ucurie/μg)。
常用来标记抗原的放射性同位素有3H、14C125I131I等。
游离与结合部分的分离常用方法:
层析法、吸附法、沉淀法、微孔滤膜法、双抗法、固相法。
(2)酶免疫分析(enzymeimmunoassay,EIA),是将抗原抗体反应与酶的高效专一催化特性相结合,用酶来标记药物的检测方法。
可将EIA分为:
均相酶免疫分析法——酶标记的药物与抗体形成结合物后,酶的活性受到抑制或激活,使酶与底物的作用发生了改变,或者只有游离的酶标记物能作用底物产生信号,或者只有结合的酶标记物能作用于底物产生信号,因此,不必分离即可进行测定。
非均相酶免疫分析法——标记抗原与抗体形成结合物后,酶的活性不受影响,故须分离后再测定。
在液相中进行,主要是指酶联免疫吸附实验(ELISA),可分为竞争法、双抗体夹心法和间接法。
(3)荧光免疫分析(fluorescenceimmunoassay,FIA),以荧光物质或潜在荧光物质为标记物,当标记药物与抗体结合时,发生荧光强度改变,或在酶作用下发生荧光而被检测。
分为:
底物标记荧光免疫分析SIFIA、荧光偏振免疫分析FPIA、荧光淬灭(增强)免疫分析。
SIFIA:
此法是以酶底物为标记物,底物本身不发生荧光,但受到相应的酶作用时能产生荧光。
荧光强度与药物浓度呈正比。
标记物为β—半乳糖苷伞形酮,水解产生伞形酮,具有强荧光性质。
标记药物由底物和药物组成,当标记药物与特异性抗体结合后,使酶不能催化底物;只有游离的标记药物(Ag*)能被酶催化产生荧光。
荧光强度和待测药物浓度成正比。
第9章光谱法
1.几种消除干扰的方法:
(1)差示分光光度法:
利用被测物在两种不同溶液中吸收光谱发生了特征性变化,而共存干扰物在该两种溶液中未引起光谱变化,测定两种溶液的吸收度差值(ΔA值),根据ΔA与被测物浓度C的线性关系进行定量测定。
测定波长的选择:
利用最大吸收波长。
(2)双波长法:
选择两个合适的波长,一个为测定波长人测,另一个为参比波长人参,测定两波长处吸收度差ΔA=人测—人参,根据ΔA与浓度C的线性关系进行定量测定。
(主要用于二元混合物或浑浊样品的测定)
波长的选择:
人测——被测物吸收峰附近
人参——干扰物在人测处的等吸收点,即干扰物在此两波长处A值相等,ΔA杂=0
(3)导数分光光度法
2.荧光法
激发光谱:
激发光的波长和发射荧光强度的关系曲线,最高峰的波长能使荧光物质发出最强的荧光。
发射光谱(荧光光谱):
固定激发光波长,记录荧光强度随荧光波长改变的关系曲线。
3.激发波长λex与发射波长λem的选择
●两波长距离应>20-30nm,理想差距50nm。
●λex应接近被测物强吸收带。
若有n个强吸收峰,宜选波长最长的峰,以减少光分解的量。
●注意散射光Rayleigh光和Raman散射光的影响,可先测空白试剂,再选择合适波长,以避开溶剂的散射光。
Ø溶剂选择:
溶剂极性影响荧光强度,一般荧光峰的波长随溶剂解电常数增大而增大。
ØpH值选择:
通常荧光强度因pH值不同而变化,应调节pH值以获得最大灵敏度和可靠性。
Ø读数校准:
荧光读数是一个相对值,为获得准确测量,需用荧光标准物(荧光素、硫酸奎宁等)对仪器进行读数校准。
Ø灵敏度和专属性:
灵敏、专属是荧光法的优点。
检测限可达ng或pg级,荧光分析适合于低浓度分析,高浓度时需注意“自熄灭现象”。
Ø温度:
一般温度↓,荧光↑
第10章药代动力学
1.生物利用度(BA):
制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。
Ø生物利用速度是指药物进入血液循环的快慢。
可用ka或MAT表示,实际研究中常用tmax比较制剂间吸收快慢。
Ø生物利用程度,即药物进入血液循环的多少,可通过AUC表示。
因为它与药物吸收总量成正比。
2.绝对生物利用度:
以静脉制剂为参比制剂获得的药物活性成分进入体内循环的相对量。
相对生物利用度:
以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂~
3.生物等效性(BE):
一种药物的不同制剂在相同的实验条件下,给以相同的剂量。
4.生物利用度和生物等效性的研究方法:
采用随机交叉试验设计方法。
随机是要求受试者的来源和分组具有随机性以及各组服药顺序的随机性。
交叉试验则是在同一个体身上作对比的试验设计方法。
——洗净期(washoutperiod)
指两次试验周期之间的间隔时间,或交叉试验时,各次用药间隔的时间。
洗净期应保证受试药物体内消除99%以上,洗净期一般不小于7t1/2。
——给药剂量与方法
一般为该药物的临床常用剂量,最大不得超过其最大安全剂量。
通常供试品与参比制剂的给药剂量应一致。
——采样点的确定
要求得到一条完整的药时曲线,它应包括吸收相、吸收后相和消除相。
服药前应取空白血样,而后一般在药时曲线峰前部分至少取4个点,峰后部分取6个或6个以上点,总采样点不少于11点。
采样时间持续到受试药物3倍t1/2后,或血药浓度为Cmax的1/10以下。
第11章治疗药物监测和给药方案
1.治疗药物监测(TDM)是以药代动力学原理为指导,分析测定药物在血液或其它体液中的浓度,用以评价疗效或确立给药方案,使给药方案个体化。
2.TDM的理论基础
一、血药浓度与药理效应
药理作用与血药浓度之间的相关性比药理作用与剂量的相关性要好。
大多数药物,药理作用的强弱和持续时间,与药物在受体部位的浓度成正比,而血液中药物浓度间接的反映了药物在受体部位的浓度。
药效与血浓之间的相关性:
(1)相同血药浓度对不同种属的动物有极为相似的药理效应。
(2)剂量与血药浓度之间相关性较差。
(3)由于存在诸多可能影响血药浓度的因素,导致剂量与血药浓度之间相关性较差。
二、有效浓度范围与目标浓度策略
有效血浓范围:
指最低有效浓度(MEC)与最低毒副反应浓度(MTC)之间的血药浓度范围,即个体化给药的目标值。
3、影响血药浓度的因素
(1)药物因素:
药物的不同制剂
(二)机体因素:
●生理因素:
年龄对血药浓度有较明显的影响。
●病理因素:
尤其肝、肾功能损害的影响。
●遗传因素:
影响药物代谢的遗传因