颗粒药剂工艺验证.docx
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颗粒药剂工艺验证
颗粒药剂工艺验证
VA/J—0/00
起草人：
日期：
年月日
会签人：
固体制剂车间：
日期：
年月日
生产部：
日期：
年月日
质量治理部：
日期：
年月日
批准人：
日期：
年月日
××××颗粒工艺验证方案（前处理）
1.适用范畴
本方案适用于公司中药提取车间小儿感冒颗粒（前处理）的工艺验证。
2.责任：
中药提取车间：
负责工艺验证方案本车间验证的组织实施。
生产部：
负责工艺验证方案起草。
质量治理部QA人员：
负责协助验证方案的组织实施。
质量治理部QC人员：
负责按打算完成工艺验证方案中相关检验任务；确保检验结论正确可靠。
QA验证治理员：
负责验证工作的治理，协助工艺验证方案的起草，组织和谐验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。
质量治理部经理：
负责工艺验证方案及报告的审核。
生产技术总监：
负责工艺验证方案及报告的批准。
验证小组：
组长：
××××
副组长：
××××
成员：
××××××××
3.概述
小儿感冒颗粒是我公司已生产多年的产品，在多年的生产过程中，此产品生产工艺系统是稳固可靠的。
公司现有的厂房都已体会证合格。
工艺用水已检验合格，要紧生产设备，样品取样及检验方法，设备清洁方法均差不多进行验证合格。
在人员培训合格并差不多取得上岗证的基础上，辅以工序生产及检验结果依据。
4.验证目的
本产品工艺验证方案的目的：
为评判小儿感冒颗粒产品生产系统要素和生产过程中可能阻碍产品质量的各种生产工艺因素提供系统的验证打算。
以保证实现在正常的生产条件下，按照现生产工艺能够生产出符合质量标准的小儿感冒颗粒，并确认生产过程的稳固性及生产系统的可靠性。
在试生产的同时对小儿感冒颗粒（前处理）的生产工艺进行验证。
进行生产工艺验证的产品批次为连续生产三批。
5.验证内容
5．1工艺处方：
广藿香75g菊花75g连翘75g大青叶125g板蓝根75g地黄75g地骨皮75g白薇75g薄荷50g石膏125g
5．2小儿感冒颗粒（前处理）生产工艺过程包括：
中药材配料，粉碎等操作步骤。
详见《小儿感冒颗粒工艺规程》（前处理）
5．3相关生产，质量治理文件：
《小儿感冒颗粒工艺规程》（前处理分）《小儿感冒颗粒质量标准》《小儿感冒颗粒批生产指令》及各工序《批生产记录》《验证治理规程》
5.4工艺流程
工艺流程图差不多符号
序号
符号
符号含义
1
表示物料
2
表示工序或对物料加工
3
表示物料的流向
4
表示洁净治理区
5．5原材料
中药材名称
物料编号
批用量（1.8万盒）
质量标准名称
备注
广藿香
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
连翘
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
菊花
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
板蓝根
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
地黄
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
地骨皮
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
白薇
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
大青叶
93.60kg
《中国药典2000年版》一部
石膏
93.60kg
《中国药典2000年版》一部
薄荷
37.44kg
《中国药典2000年版》一部
5．6要紧生产设备
设备名称
设备型号
材质
数量
生产能力
所在岗位
洗药机
XY-720
不锈钢
1
300～400kg/小时
前处理
烘箱
CT-2
钢，不锈钢
1
300～400kg/班
干燥
粉碎机
HA-721
钢，不锈钢
1
30～40kg/小时
粉碎
粉碎振动筛粉机
SZP-320
钢，不锈钢
1
20～30kg/小时
粉碎
5．7验证判定标准
《小儿感冒颗粒工艺规程》（前处理）
5．8验证方法及要求：
操作依据：
《小儿感冒颗粒工艺规程》、《小儿感冒颗粒原药材炮制SOP》、《小儿感冒颗粒称量配料SOP》、《粉碎过筛SOP》
5．8．1在生产的同时，通过生产中连续三批小儿感冒颗粒药粉，结合实际生产对小儿感冒颗粒生产工艺中的（前处理）生产工艺技术参数进行验证。
保证在生产时能生产出符合质量标准的小儿感冒颗粒产品，（配料、干燥、粉碎在洁净治理区，其余操作均在一样生产区内。
）
5．8．2生产工艺文件：
检查，核对所执行的生产工艺文件，应是经批准后的现行文件。
5．8．3原材料：
按照其质量标准进行检查，必须符合质量标准的规定要求。
5．8．4在生产操作前检查：
检查设备。
物料、操作间环境、容器具、工用具、文件、人员的着装及卫生等，都必须符合规定要求。
5．8．5生产工艺验证内容。
5．8．5．1单元项目：
干燥。
（1）评判方法
工艺条件：
检查、复核中药材品名、数量、批号。
烘箱温度，干燥时刻，装量。
取样及检查：
药材烘制完后，在烘车的上、中、下烘盘内取样，进行外观性状和水分的检查。
（2）标准：
确认品名、数量、烘箱温度、干燥时刻、装量等符合规定要求。
（3）执行文件：
《小儿感冒颗粒原药材炮制SOP》
（4）可同意标准：
参照岗位操作SOP中规定要求。
CT-2烘箱示意图
5．8．5．2单元项目，配料
（1）评判方法：
检查，校对磅称、检查、复核中药材品名、数量、批号。
（2）标准：
确认磅称通过校验，且在有效期内（有检定合格证），配料过程必须双人进行复核。
（3）执行文件：
《小儿感冒颗粒称量配料SOP》
（4）可同意标准：
参照岗位操作SOP规定要求。
5．8．5．3单元项目：
粉碎
（1）评判方法
工艺条件：
粉碎时速度、筛网目数、药粉的性状、细度。
取样及检测：
在物料粉碎前、中、后期分别取样进行性状、细度检查。
（1）标准：
确认粉碎时速度、筛网目数在规定的要求范畴内，检查药粉性状、细度符合质量标准的要求。
（2）执行文件：
《中药材粉碎SOP》
（3）可同意标准：
参照岗位操作SOP中的规定要求。
（4）
HA-721粉碎机（附锤片、筛网）示意图
5．9质量保证
5．9．1文件完整
（1）评判方法：
审核生产过程中QA检查结果，记录，并应成正确文件。
（2）标准：
全部QA文件都应完整、正确。
5．9．2检验方法
（1）评判方法：
审核所有检验过程是按照规定的方法进行。
（2）标准：
所有检验方法都必须与检验规程相一致。
5．9．3检验结果
（1）评判方法：
审核所有检验过程中的检验结果在规定的标准范畴内。
（2）标准：
所有检验结果都必须符合质量标准的规定要求。
5．10要紧参数
5．10．1所有中药材必须通过其测试标准规定的所有项目。
5．10．2药粉测试应符合其规定的质量标准。
性状：
板蓝根药粉石膏粉
细度：
≥100目。
微生物限度：
细菌总数：
≤8000个/g，霉菌总数：
≤80个/g，大肠杆菌：
不得检出。
贮存期：
1个月。
。
6.再验证
依照小儿感冒颗粒药粉产品的特性，规定每二年对生产设备、环境、原材料，生产工艺等方面进行一次再验证。
7.验证记录
粉碎记录。
小儿感冒颗粒粉碎验证记录（表一）
品名批号
操作
项目
药粉
取样点
1（前期）
2（中期）
3（后期）
性状
细度
可同意标准
细度
≥100目
性状
本品为浅棕色后或棕色细粉
微生物
细菌总数：
≤8000个/g，霉菌总数：
≤80个/g，大肠杆菌不：
得检出。
结论
QA人员时刻年月日
检验人时刻年月日
复核人时刻年月日
××××颗粒工艺验证方案（提取）
1．适用范畴
本方案适用于公司中药提取车间小儿感冒颗粒（提取）的工艺验证。
2．责任：
中药提取车间：
负责工艺验证方案本车间验证的组织实施。
生产部：
负责工艺验证方案起草。
质量治理部QA人员：
负责协助验证方案的组织实施。
质量治理部QC人员：
负责按打算完成工艺验证方案中相关检验任务；确保检验结论正确可靠。
QA验证治理员：
负责验证工作的治理，协助工艺验证方案的起草，组织和谐验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。
质量治理部经理：
负责工艺验证方案及报告的审核。
生产技术总监：
负责工艺验证方案及报告的批准。
验证小组：
组长：
××××
副组长：
××××
成员：
××××××××
3．概述
小儿感冒颗粒是我公司已生产多年的产品，在多年的生产过程中，此产品生产工艺系统是稳固可靠的。
公司现有的厂房都已体会证合格。
工艺用水已检验合格，要紧生产设备，样品取样及检验方法，设备清洁方法均差不多进行验证合格。
在人员培训合格并差不多取得上岗证的基础上，辅以工序生产及检验结果依据。
4．验证目的
本产品工艺验证方案的目的：
为评判小儿感冒颗粒产品生产系统要素和生产过程中可能阻碍产品质量的各种生产工艺因素提供系统的验证打算。
以保证实现在正常的生产条件下，按照现生产工艺能够生产出符合质量标准的小儿感冒颗粒，并确认生产过程的稳固性及生产系统的可靠性。
在试生产的同时对小儿感冒颗粒（提取）的生产工艺进行验证。
进行生产工艺验证的产品批次为连续生产三批。
5．验证内容
5．1工艺处方：
广藿香75g菊花75g连翘75g大青叶125g板蓝根75g地黄75g地骨皮75g白薇75g薄荷50g石膏125g
5．2小儿感冒颗粒（提取部分）生产工艺过程包括：
中药材配料，提取，浓缩，收膏等操作步骤。
详见《小儿感冒颗粒工艺规程》（提取部分）
5．3相关生产，质量治理文件：
《小儿感冒颗粒工艺规程》（提取部分）《小儿感冒颗粒质量标准》《小儿感冒颗粒批生产指令》及各工序《批生产记录》《验证治理规程》
5.4工艺流程
工艺流程图差不多符号
序号
符号
符号含义
1
表示物料
2
表示工序或对物料加工
3
表示物料的流向
4
表示洁净治理区
5．5原材料
中药材名称
物料编号
批用量（1.8万盒）
质量标准名称
备注
广藿香
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
连翘
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
菊花
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
板蓝根
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
地黄
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
地骨皮
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
白薇
56.16kg
《中国药典2000年版》一部
大青叶
93.60kg
《中国药典2000年版》一部
石膏
93.60kg
《中国药典2000年版》一部
薄荷
37.44kg
《中国药典2000年版》一部
5．6要紧生产设备
设备名称
设备型号
材质
数量
生产能力
所在岗位
多功能提取罐
容积3M3
钢，不锈钢
1
250-350kg/次
提取
水提液贮罐
容积5M3
不锈钢
1
4M3-4.5M3
提取
三效浓缩器
DNWX3～1000
钢，不锈钢
1
1000L/h
浓缩
洁净移动取样车
LJS-1100型
钢，不锈钢
1
——
浓缩收膏
5．7验证判定标准：
《小儿感冒颗粒工艺规程》（提取部分）
5．8验证方法及要求
操作依据：
《小儿感冒颗粒工艺规程》，《小儿感冒颗粒中药材配料SOP》《小儿感冒颗粒提取SOP》《小儿感冒颗粒浓缩SOP》《小儿感冒颗粒收膏SOP》《小儿感冒颗粒粉碎SOP》
5．8．1在生产的同时，通过生产中连续三批小儿感冒颗粒，结合实际生产时对小儿感冒颗粒生产工艺中的（提取）生产工艺技术参数进行验证。
保证在生产时能生产出符合质量标准的小儿感冒颗粒。
（除收膏在洁净取样车内进行外，其他都在一样生产区内进行）。
5．8．2洁净取样车要求
5．8．3生产工艺文件
检查，核对所执行的生产工艺文件，应是经批准后的现行文件。
5．8．4原材料，按照其质量标准进行检查，必须符合质量标准的规定要求。
5．8．5在生产过程操作前检查：
检查设备、物料、操作间环境、容器具\工用具、文件、人员的着装及卫生等，都必须符合规定要求。
5．8．6生产工艺验证内容
5．8．6．1单元项目：
配料
（1）评判方法：
检查、校对磅称、复核中药材品名、批号。
（2）标准：
确认磅称通过校验且在有效期内（有检定合格证）；配料过程必须双人进行复核。
（3）执行文件：
《小儿感冒颗粒称量配料SOP》
（4）可同意标准：
参照岗位操作SOP中规定要求。
5．8．6．2单元项目：
提取。
（2）评判方法
工艺条件：
投料中药材的品名、批号、数量，加入饮用水的数量，浸泡时刻，保持微沸时刻与温度；三次药液过滤后合并计量。
取样及检测：
药液在过滤后取样，进行澄明度检查。
（3）标准：
确认投料数量，加入饮用水的数量，浸泡时刻，保持微沸时刻与温度，药液的数量等符合规定要求
（4）执行文件：
《小儿感冒颗粒提取SOP》
（5）可同意标准：
参照岗位操作SOP附表中规定要求。
多功能提取罐示意图
5．8．6．3单元项目：
浓缩、收膏
（1）工艺条件：
浓缩时的温度、真空度、收膏后清膏的外观颜色、相对密度、微生物限度和溶化性，检查。
取样及检测：
在清膏过滤后取样，进行外观颜色、相对密度、微生物限度和溶化性。
（2）标准：
确认浓缩的温度、真空度在规定的要求范畴内、检查清膏必须符合质量标准的规定要求。
（3）执行文件：
《小儿感冒颗粒浓缩SOP》《小儿感冒颗粒收膏SOP》
（4）可同意标准：
参照岗位操作SOP附表中规定要求以及《小儿感冒颗粒质量标准》的规定要求。
5．9质量保证
5．9．1文件完整
（2）评判方法：
审核生产过程中QA检查结果，记录，,并应成正确文件。
（3）标准：
全部QA文件都应完整正确。
5、9、2检验方法：
（1）评判方法：
审核所有检验过程按照规定的方法进行。
（2）标准：
所有检验方法都必须与检验规程相一致。
5．9．3检验结果
（1）评判方法：
审核所有检验过程中的检验结果是在规定的标准范畴内。
（2）标准：
所有检验结果都必须符合质量标准的规定要求。
5．10要紧参数
5．10．1中药材必须通过其测试标准规定的所有项目
5．10．2小儿感冒颗粒浸膏测试应符合其规定的质量标准。
【相对密度】1.30—1.35（50℃），1..28～1.33（80℃）
【溶化性】应全部溶化，不得有焦屑等异物。
【水分】≤3.0%
【微生物限度】细菌总数：
≤800个/g，霉菌总数：
≤80个/g，大肠杆菌：
不得检出。
【贮存期】一个月
5．11验证进度安排；
5．11．1验证批次：
本验证试验必须连续进行生产三批产品。
5．11．2生产时刻安排：
项目
负责人
进度要求
备注
配料
提取
浓缩
收膏
5．12验证结果评定与结论
5．12．1操作过程严格按照工艺规程和标准操作程序进行，对比验证标准，小儿感冒颗粒浸膏的（提取）工艺中的工艺技术参数符合生产工艺要求。
小儿感冒颗粒浸膏符合质量标准要求。
5．12．2质量治理部负责收集验证试验结果记录，依照验证试验结果起草验证报告，报验证领导小组。
5．12．3验证领导小组负责对验证结果进行评审，做出验证结论，确认再验证周期。
6．再验证
依照小儿感冒颗粒产品的特性，规定每二年对生产设备、环境、中药材、生产工艺等方面进行一次再验证。
7.`验证记录
提取记录、浓缩收膏记录。
小儿感冒颗粒工艺验证记录（提取）
提取验证记录（表一）
生产批号
项目
生产时刻
年月日
年月日
操作操纵项目可同意
批投料量393.12kg单罐投料量kg单罐加水量m3浸泡时刻：
30min保沸时刻1.5h第一次保沸补加水量m3保沸温度95℃～100℃提取次数3次。
批投料量
单罐投料量
浸泡时刻
提取罐号
操作项目
第
一
次
加水量
保沸时刻
补加水量
保沸温度
第
二
次
次
加水量
保沸时刻
保沸温度
第
三
次
加水量
保沸时刻
保沸温度
结论
QA人员时刻年月日
检验人时刻年月日
复核人时刻年月日
小儿感冒颗粒工艺验证记录（提取）
浓缩收膏验证记录（表二）
生产批号
项目
生产时刻
操作操纵项目
真空度
温度
真空度
温度
真空度
温度
可同意标准
≥0.02Mpa（一效）
≤85℃（一效）
≥0.02Mpa（一效）
≤85℃（一效）
≥0.02Mpa（效）
≤85℃（一效）
操作结果
真空度
真空度
真空度
温度
温度
温度
浓缩时刻
浓缩时刻
浓缩时刻
相对密度
相对密度
相对密度
溶化性
溶化性
溶化性
微生物限度
微生物限度
微生物限度
检验测试项目以及可同意标准
相对密度
1.28-1.33（80℃）
溶化性
应全部溶化，不得有焦屑等异物。
微生物限度
细菌总数≤800个/g霉菌总数≤80个/g大肠杆菌：
不得检出
结论
QA人员时刻年月日
检验人时刻年月日
复核人时刻年月日
××××颗粒工艺验证方案（制剂）
1．适用范畴
本方案适用于公司固体制制车间小儿感冒颗粒产品（制剂）生产工艺中的工艺技术参数的验证。
2．责任
固体制剂车间：
负责工艺验证方案本车间验证的组织实施。
生产部：
负责协助工艺验证方案的起草。
质量治理部QA人员：
负责协助验证方案的组织实施
质量治理部QC人员：
负责按打算完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验结论正确可靠。
QA验证治理员：
负责验证工作的治理，协助工艺验证方案的起草，组织和谐工作，并总结验证结果，起草验证报告。
质量治理部经理：
负责工艺验证方案及报告的审核。
生产技术总监：
负责工艺验证方案及报告的批准。
验证小组：
组长：
××××
副组长：
××××
成员：
××××××××
3．概述
3．1固体制剂车间是在已通过CMP认证厂房的基础上改建完毕的，因车间的厂房设施，HVAC系统、纯化水系统已体会证合格；要紧的生产设备，样品取样及验证方法均已验证合格；人员已培训合格并取得上岗证；故结合生产实践拟在试生产的同时进行工艺验证，以确保规定的条件下该生产工艺能始终如一的生产出质量可靠的小儿感冒颗粒（现有两种规格：
6g/袋和12g/袋）。
在试生产的同时选择对小儿感冒颗粒（12g/袋）生产工艺进行三个批次的验证。
3．2小儿感冒颗粒（12g/袋）生产工艺介绍
小儿感冒颗粒（12g/袋）生产过程包括：
配料、制粒、干燥、整粒、总混、内包装、外包装等，操作过程详见《小儿感冒颗粒（12g/袋）工艺规程》。
3．2．1规格：
12g/袋
3．2．2批投料量：
清膏、蔗糖粉、糊精（清膏：
蔗糖粉：
糊精=1：
2：
1）、石膏粉、板蓝根粉
3．2．3要紧原辅料，包装材料规格及供应厂商详见《小儿感冒颗粒工艺规程》及供户档案。
3．2．4要紧设备一览表
设备名称
型号
材质
数量
生产能力
所在岗位
高效湿法混合颗粒剂
SHK220A
钢、不锈钢
1
60-100kg/次
制粒
沸腾制粒干燥机
FL-120
钢、不锈钢
1
420L，160kg
干燥
高效整粒机
KZL-180
钢、不锈钢
1
50-1000kg/小时
总混
多向运动混合机
HD-600
不锈钢
1
600L，300kg
总混
颗粒筛分机
XZS-500
不锈钢
1
100-350kg/小时
制粒
颗粒包装机
DXD800
不锈钢
2
60袋/分钟
内包
多功能薄膜封口机
DBF-900
不锈钢
1
20袋/分钟
外包
喷墨打码机
STMEGA
不锈钢
1
50/分钟
外包
3．2．5工艺流程图（见下一页）：
工艺流程图差不多符号
序号
符号
符号含义
1
表示物料
2
表示工序或对物料加工
3
表示物料的流向
4
30万级洁净区
4．验证目的
为保证小儿感冒颗粒（制剂）的生产工艺，能够稳固地生产出符合质量标准而且安全有效的小儿感冒颗粒产品。
确认小儿感冒颗粒生产工艺中的（制剂）生产过程的运行性能（稳固性、可靠性、安全性等）符合工艺规定要求。
确认小儿感冒颗粒产品质量能够符合质量标准。
5.验证内容
5．1颗粒制造
5．1．1执行文件：
5．1．1．1《小儿感冒颗粒配料生产记录》、《小儿感冒颗粒颗制粒生产记录》、《小儿感冒颗粒干燥生产记录》、《小儿感冒颗粒整粒，总混SOP》、《生产过程现场监控治理规程》
5．1．1．2《物料取样SOP》、《小儿感冒颗粒检验操作规程》
5．1．1．3《高效湿法混合颗粒机爱护保养、使用SOP》、《高效湿法混合颗粒机清洁SOP》《沸腾制粒干燥机爱护保养、使用SOP》、《沸腾制粒干燥机清洁SOP》
5．1．2工艺条件：
5．1．2．1同一批小儿感冒颗粒依照重量分为3个亚批制粒。
5．1．2．2三亚批原辅料分别制粒，将第一亚批物料投入湿法混合颗粒机内，启动混合Ⅱ档，预混合1～2分钟，将浸膏加入湿法混合制粒机中，启动混合Ⅰ档及切碎Ⅰ档10秒钟后启动混合、切碎Ⅱ档，搅拌制粒1～2分钟，出料到料槽中，第二亚批、第三亚批制粒按上述方法进行。
由QC人员检验员在料槽四周四个等距离点上和中心三个位置分别用取样器取样，每点取5g左右，分别检查颗粒性状。
SHK220A型湿法混合颗粒机示意图
5．1．2．3将制好的湿颗粒加入沸腾干燥制粒机中，设定物料温度70～80℃，干燥40～60分钟，分别在40分钟、60分钟时，由QC人员在沸腾干燥制粒机的取样孔分别取样3g，混合后称取5g，用水分快速测定仪测定水分是否符合要求，并检查物理外观是否符合要求。
FL-120型沸腾制粒干燥机示意图
FL-120型沸腾制粒干燥机示意图
5．1．3同意标准：
项目
标准
性状
浅棕的颗粒，味甜、微苦。
颗粒平均，色泽一致。
颗粒干燥后水分
≤3.0%
5．1．3．1检验方法
水分：
按快速水分测定法测定。
5．1．4制粒验证记录见表一。
5．2整粒、总混
5．2．1执行相关文件
5．2．1．1《小儿感冒颗粒整粒，总混SOP》《小儿感冒颗粒总混生产记录》《生产过程现场监控治理程序》
5．2．1．2《多向运动混合机爱
升级会员 