器官移植中霉酚酸的药代动力学.docx

器官移植中霉酚酸的药代动力学.docx

《器官移植中霉酚酸的药代动力学.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《器官移植中霉酚酸的药代动力学.docx（4页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

器官移植中霉酚酸的药代动力学

器官移植中霉酚酸的药代动力学

　　摘要：

霉酚酸酯作为主要的免疫抑制剂已被国内外广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应。

霉酚酸酯在体内通过转化为霉酚酸而发挥免疫抑制活性。

在不同的移植群体中，均可发现个体之间霉酚酸药代动力学的巨大差异，并且体内、外因素会影响其药代动力学。

关键词：

霉酚酸酯，霉酚酸，药代动力学，器官移植霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的2-吗啉代乙基酯类衍生物。

MPA能够非竞争性地结合次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），后者是T、B淋巴细胞增殖过程中鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶

（1）。

在目前的国内外器官移植中，MMF已得到广泛应用。

一. 霉酚酸的基本药代动力学1. 吸收Bullingham等

（1）认为，无论口服或静脉给药，MMF均能快速且广泛地被机体吸收，并在循环前完全代谢为其活性产物MPA。

两种给药途径的MPA药时曲线基本相似。

平均MPA达峰时间（tmax）约为1h。

平均MPA半衰期（t1/2）约为17 h，提示每日两次用药较为适当。

两种给药途径的MPA浓度－时间曲线下面积（AUC∞）无显著性差异，约为105 /L

（1）。

2. 代谢MPA经尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶（UGT）代谢为无活性的霉酚酸葡萄糖苷酸（MPAG）。

肝脏是UGT最活跃的脏器，也是MPA代谢的主要场所

（2）。

Bullingham等

（1）发现用药后1 h内，MPAG的血浆浓度低于同一时刻的MPA浓度，但随后却高出数倍。

平均MPAG t1/2与MPA相近，而总MPAG AUC高出MPA四至五倍，相应地其平均血浆清除率比MPA低四至五倍。

比较MPAG和MPA图形的早期阶段，两者形状相似，只是前者较后者延迟并且增宽。

90年代末，Shipkova等（3）在移植受者血液内分离出MPA的其它两种代谢产物：

霉酚酸酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）和霉酚酸苯基葡萄糖苷酸（MPAG1s）。

MPAG1s对IMPDH无抑制作用，不参与免疫反应；而在体外实验中，AcMPAG被发现可以抑制重组人II型IMPDH（rh-IMPDH-II），并可抑制淋巴细胞增殖（3,4）。

另一方面，AcMPAG能够与血浆蛋白以及其它大分子共价结合，这被认为是它们免疫与毒性的机制（5）。

3. 肠肝循环多药耐药相关蛋白2（MRP2）在肝细胞表面表达，其功能是将内源性结合物以及药物代谢产物排泄入胆汁。

Kobayashi等（6）证实MPAG的胆汁排泄必须依赖MRP2才能完成。

游离MPA（fMPA）也是MRP2的作用底物，但似乎MRP2优先选择MPAG而不是MPA。

当胆汁进入小肠，MPAG在微生物的作用下被降解为MPA并被重新吸收进入体循环，此过程即为MPA的肠肝循环（EHC），在药时曲线上表现用药后6－12 h出现的第二峰（峰值较第一次小）。

目前已证实， EHC可使MPA-AUC平均增加37%

（1）。

:

s:

//论文在线研究表明，MPA EHC效应显著影响MMF的体内代谢过程，机体内影响胆汁分泌和胆汁排泄的因素，如结肠炎、腹泻和抗生素等可改变肠道吸收功能和/或肠道菌丛的数量，均可能使MMF的体内代谢过程发生显著变化（7）。

4. 清除MPAG通过肾小管分泌排泄入尿液。

口服放射线标记的MMF可完全寻回给药的剂量，其中93 %出现在尿液中，6 %于粪便中，大部分以MPAG的型式由尿液排出，极微量以MPA的型式由尿液排出

（1）。

Shaw等（8）认为三种因素调节MPA清除率：

（1）肝脏、胃肠道的UGT；

（2）MPA-EHC；（3）MPA游离度。

可以引起MPA清除率发生巨大改变或与之有关的因素包括：

急性或慢性肾功能不全、伴随免疫抑制剂如CsA和皮质类固醇、移植后时间

（2）。

另一个可能的因素为种族差异。

5. 游离MPAMPA与白蛋白的结合率约为97 %，稳定的移植患者fMPA占总MPA的1－3 %，对IMPDH的抑制以及对于丝裂原刺激的淋巴细胞增殖的抑制均依赖于fMPA浓度，与白蛋白结合的特性以及患者自身因素会显著改变fMPA和fMPA-AUC（9）。

Shaw等（8）认为测定游离MPA浓度以及总MPA浓度有助于衡量MPA的暴露度，以下因素可显著降低MPA与白蛋白的结合率：

（1）肾移植术后早期肾功能差的患者；

（2）慢性肾功能衰竭的患者；（3）肝移植术后早期的患者；（4）低白蛋白和/或高胆红素的患者。

在一项小儿肾移植的研究中发现，fMPA-AUC是引起MMF相关副作用的重要因素，大于 /L时白细胞减少症或感染的风险增加（13）。

二. 霉酚酸酯的临床药代动力学研究1. 肾移植受者的药代动力学Shaw等（11）总结肾移植患者口服1g Bid MMF时MPA-AUC的范围为10－60 /L。

 另一些研究（1,12,13,14）也显示出肾移植受者个体之间药代动力学有很大的差异（表1）。

术后时间较短的患者，药代动力学参数与健康个体之间差异较大；术后时间较长的受者平均MPA药代动力学参数与健康志愿者相近；平均MPAG药代动力学参数大于健康个体，其中AUC∞甚至超过两倍，这是因为MPAG的血浆浓度取决于肾小球滤过率（GFR），而GFR在健康个体与受者之间是有差异的

（1）。

肾移植群体MPA药代动力学研究（15）显示，术后1周MPA的平均清除率为－ L/h，术后1月的平均清除率为－ L/h。

不变剂量下，肾移植术后3个月间MPA-AUC12h会逐渐增加，后期比早期平均增加30－50 %，肾移植术后时间较长（3月或更长时间）且移植肾功能良好的患者与健康个体的药代动力学相似

（1）。

表1 肾移植受者MPA药代动力学参数文献例数术后时间剂量联用Cmax（mg/L）tmax（h）AUC12h（/L）

（1）63周1gBidCsA±±±

（1）10>3月gBidCsA±±±（12）21月/1gBidTAC（－）（－11）（－）（13）31月1gBidCsA（－）（－）（－）（14）61周1gBidCsA±±±（14）63月1gBidCsA±±± 2. 肝移植受者的药代动力学肝移植受者MPA药代动力学个体之间亦存在很大的差异。

Shaw等（11）总结了22例肝脏移植患者口服1g Bid MMF时MPA-AUC范围为5－160 /L。

另一些研究（16-19）也证实了这种巨大的差异（表2）。

肝移植术后MPA药代动力学变化趋势与肾移植基本一致。

Pisupati等（17）报道了10例肝移植患者的试验，他们的平均MPA Cmax在移植后1周至1月之间达到了4倍的增长（p 文献例数术后时间剂量联用Cmax（mg/L）tmax（h）AUC12h（/L）（16）8月1gBidTAC（－）（－5）40（－）（17）101周－1gBidTAC±a±±（17）101月－1gBidTAC±±±（18）1310天1gBidTAC（－）（－）（－）（19）40周1gBidTAC（－）（－）（－）三. 影响霉酚酸药代动力学的因素1. 联合应用其它免疫抑制剂有多项临床及基础研究表明联合应用CsA会降低MPA的暴露（1,20-22）。

一项关于CsA对MPA浓度影响的研究（20）显示，在联合应用CsA治疗期间，MPA谷浓度显著降低。

而伴随使用他克莫司（TAC）时的MPA暴露高于联合CsA，这在一项42例小儿肾移植的试验（21）中得到证实，那些伴随使用TAC的患者MPA-AUC比伴随使用CsA的患者平均高出82 %。

Hesselink等（22）证实CsA会阻碍MRP2介导的MPAG转运，即阻止MPAG从胆管上皮细胞进入胆汁从而影响MPA-EHC，最终导致MPA暴露度下降，在药时曲线上反映出服药后6－12 h降低的MPA浓度。

伴随使用西罗莫司的移植受者MPA药代动力学表现与合用TAC者相似（23）。

2. 严重肾脏病损随着GFR的下降，MPAG清除率随之下降，血浆浓度明显提升。

肾移植术后严重肾脏病损受者、GFR异常者血浆MPAG浓度较GFR正常者高2－3倍，MPAG-AUC也高出3－6倍（11）。

Shah等（24）测定19例非血透患者和6例健康志愿者的MPA和MPAG血浆清除率发现，MPA血浆清除率随GFR下降而轻微下降，提示肾功能损害对MPA-AUC影响甚微，而MPAG血浆清除率随GFR的下降而显著下降。

严重肾功能损害患者的MPAG-AUC96h是轻度肾功能损害者或健康者的3至6倍。

Shah等（24）研究了单次口服1 g MMF后患者的血浆样本，认为肾功能不全甚至严重肾功能损害对MMF的脱脂化作用影响甚微。

Bullingham等

（1）亦认为，肾脏病损时多剂量MMF的药代动力学与单一剂量相一致，其对MPA影响很小，而MPAG清除率与肌酐清除率呈线性相关；另外，MPA和MPAG的蛋白结合率高，血液透析对血浆MPA或MPAG浓度无显著影响。

当血浆MPAG处于高浓度（> 100 mg/L）时，MPAG将和MPA竞争白蛋白结合位点，导致MPA游离度上升（3,11）。

尿毒症亦使MPA的白蛋白结合率降低，导致药物的清除率上升，以及fMPA暴露增加，这种影响在低蛋白血症中尤其明显，因此，在严重肾损的情况下，fMPA暴露不能由总MPA水平预测（11）。

3. 血清白蛋白Nowak等（9）发现血清白蛋白浓度显著影响MPA的暴露。

中重度肝硬化代偿期的患者，当其血浆MPA浓度为40 mg/L时，游离度为 %，约为正常血浆的2倍

（1）。

肝移植术后早期，白蛋白水平向正常值靠近，同时胆红素水平下降，Pisupati等（17）的试验显示，这段时间内患者MPA的血浆蛋白结合率增加而游离度下降。

在移植术后一周和移植术后一月之间，游离度有倍的差异，这可能促使了不同的试验或者个体之间 MPA药代动力学的差异，其中肝移植受者的变异最大（11）。

Jain等（16）认为，MPA谷浓度和血清白蛋白浓度之间显著相关，MPA谷浓度的增加平行于血清白蛋白浓度的增加。

我们移植中心（19）在肝移植受者中观察到血清白蛋白浓度小于35 g/L时MPA-AUC12h显著下降（p = ）。

参 考 文 献1.    BullinghamR,NichollsA,KammBR.Clinicalpharmacokineticsofmycophenolatemofetil.ClinPharmacokinet1998;34:

429-55:

s:

//论文在线2.    ShipkovaM,StrassburgCP,BraunF,etal.Glucuronideandglucosideconjugationofmycophenolicacidbyhumanliver,kidneyandintestinalmicrosomes.BrJPharmacol20XX;132:

1027-343.    ShipkavaM,WielandE,SchutzE,etal.Theacylglucuronidemetaboliteofmycophenolicacidinhitbitstheproliferationofhumanmononuclearleukocytes.TransplantProc20XX;33:

1080-14.    SchützE,ShipkovaM,ArmstrongVW,etal.Identificationofapharmacologicallyactivemetaboliteofmycophenolicacidinplasmaoftransplantrecipientstreatedwithmycophenolatemofetil.ClinChem 1999;45:

419-225.    ShipkovaM,ArmstrongVW,OellerichM,etal.Acylglucuronidedurgmetabolites:

toxicologicalandanalyticalimplications.TherDrugMonit 20XX;25:

1-166.    KobayashiM,SaitohH.CyclosporinA,butnotTacrolimus,inhibitsthebiliaryexcretionofmycophenolicacidglucuronidepossiblymediatedbymultidrugresistance-associatedprotein2inrats.JPharmacolExpTher 20XX;309:

1029-357.    RobertsMS,MagnussonBM.Enterohepaticcirculation：

physiological，pharmacokineticandclinicalimplications．ClinPharmacokinet20XX;41:

751-908.    ShawLM,NawrockiA.UsingEstablishedImmunosuppressantTherapyEffectively:

LessonsfromtheMeasurementofMycophenolicAcidPlasmaConcentrations.TherDrugMonit20XX;26:

347-519.    NowakI,ShawLM.Mycophenolicacidbindingtohumanserumalbumin:

characterizationandrelationtopharmacodynamics.ClinChem1995;41:

1011-710.WeberLT,ShipkovaM,ArmstrongVW.Thepharmacokinetic-pharmacodynamicrelationshipfortotalandfreemycophenolicacidinpediatricrenaltransplantrecipients:

areportoftheGermanstudygrouponmycophenolatemofetiltherapy.JAmSocNephrol20XX;13:

759-6811.ShawLM,KoreckaM,VenkataramananR,etal.Mycophenolicacidpharmacodynamicsandpharmacokineticsprovideabasisforrationalmonitoringstrategies.AmJTransplant20XX;3:

534-4212.PawinskiT,HaleM,KoreckaM,etal.LimitedsamplingstrategyfortheestimationofmycophenolicacidareaunderthecurveinadultrenaltransplantpatientstreatedwithconitantTacrolimus.ClinChem20XX;48:

1497-50413.YuZicheng,ZhouPeijun,XuDa,etal.InvestigationonpharmacokineticsofmycophenolicacidinChineseadultrenaltransplantpatients.BrJClinPharmacol20XX;62:

446-5214.YeungS,TongKL.Pharmacokineticstudyofmycophenolatemofetilinasianrenaltransplantrecipients.TransplantProc20XX;20XX:

1753-415.ShumB,DuffullSB.Populationpharmacokineticanalysisofmycophenolicacidinrenaltransplantrecipientsfollowingoraladministrationofmycophenolatemofetil.BrJClinPharmacol20XX;56:

188-9716.JainA,VenkataramananR,etal.Pharmacokineticsofmycophenolicacidaftermycophenolatemofetiladministrationinlivertransplantpatientstreatedwithtacrolimus.JClinPharmacol20XX;41:

268-7617.PisupatiJ,JainA,BurckartG,etal.Intraindividualandinterindividualvariationsinthepharmacokineticsofmycophenolicacidinlivertransplantpatients.JClinPharmacol20XX;45:

34-4118.BrunetM,CireraI,MartorellJ,etal.Sequentialdeterminationofpharmacokineticsandpharmacodynamicsofmycophenolicacidinlivertransplantpatientstreatedwithmycophenolatmofetil.Transplantation20XX;81:

541-619.ChenH,PengCH,YuZZ,etal.Pharmacokineticsofmycophenolicacidanddeterminationofareaunderthecurvebyabbreviatedsamplingstrategyinchineselivertransplantrecipients.ClinPharmacokinet20XX;46:

175-8520.SmakGregoorPJ,deSevauxRG,HeneRJ,etal.Effectofcyclosporineonmycophenolicacidtroughlevelsinkidneytransplantrecipients.Transplantation1999;68:

1603-621.FillerG,ZimmeringM,MaiI.Pharmacokineticsofmycophenolatemofetilareinfluencedbyconitantimmunosuppression.PediatricNephrol20XX;14:

100-422.HesselinkDA,vanHestRM.Cyclosporineinteractswithmycophenolicacidbyinhibitingthemultidrugresistance-associatedprotein2.AmJTransplant20XX;5:

987-9423.FlechnerSM,GoldfarbD,ModlinC,etal.Kidneytransplantationwithoutcalcineurininhibitordrugs:

aprospective,randomizedtrialofsirolimusversuscyclosporine.Transplantation20XX;74:

1070-624.ShahJ,BullinghamR,RiceP,etal.Pharmacokineticsoforalmycophenolatemofetil（MMF）andmetabolitesinrenallyimpairedpatients[abstract].ClinPharmacolTher1995;57:

149上海交通大学医学院瑞金临床医学院  费悦上海交通大学医学院附属瑞金医院移植科  陈皓上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科 杨卫平