美罗华维持治疗预后不良非老年成人汇编.docx
《美罗华维持治疗预后不良非老年成人汇编.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《美罗华维持治疗预后不良非老年成人汇编.docx（12页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
美罗华维持治疗预后不良非老年成人汇编
美罗华维持治疗预后不良的非老年成人
弥漫大B细胞型淋巴瘤的前瞻性临床研究草案
中山大学肿瘤防治中心
目录
方案概要
3
1试验目的
9
3研究的持续时间和例数
10
4试验设计
10
5受试者的选择和退出
11
5.1入组标准
11
5.2排除标准
12
5.3剔除标准
12
5.4退出标准
13
7CHOP方案用药
15
10肿瘤评价
16
10.1疗效评价标准
16
10.2疗效评价指标
16
10.3疗效评价的时间
16
10.4疗效评价的手段
17
11安全性评价
17
11.1安全性指标
17
11.2不良事件评价
18
12不良事件记录与报告
18
12.1定义
18
12.2不良事件相关性
18
12.3严重不良事件
19
12.4报告过程
19
13退出和停止研究规则
19
13.1病人退出
19
13.2研究提前终止
19
13.3研究的随访
20
14统计学方法
20
14.1统计分析计划
20
14.2疗效比较
20
14.3安全性比较
20
附录
27
附录11998年美国和国际淋巴瘤专家制定的成人惰性和进展NHL的疗效评价标准
27
附录2ECOG体能状况分级标准
29
附录3改良的AnnArbor分期系统
30
附录4严重不良事件表
31
方案概要
病人入选标准
无化疗禁忌症的初治DLBCL或CD20阳性的滤泡Ⅲ级淋巴瘤患者。
达到以下条件：
1、年龄＜60岁，≥18岁；
2、年龄校正的IPI≥2分；或IPI≥1分，＜2分合并大肿块（直径≥8CM）者。
目的
评价美罗华维持治疗在预后不良的非老年成人弥漫性大B细胞性非霍奇金氏淋巴瘤的作用。
研究设计
多中心、前瞻性、同期对照临床研究
计划入组病人数
366例
研究持续时间
本临床研究计划于2007年12月开始，在24个月内完成366例DLBCL的入组工作。
治疗结束后至少随访3年。
试验组
美罗华用于DLBCL的治疗剂量为375mg/m²，每3周1次在每次CHOP方案化疗前一天静脉输注,共使用6～8个疗程。
每2疗程评价疗效，2～6疗程评价为CR、CRu的患者完成6～8疗程化疗后进入维持治疗阶段：
美罗华375mg/m²，每三个月静脉注射一次，维持两年，共注射8次。
对照组
美罗华用于DLBCL的治疗剂量为375mg/m²，每3周1次在每次CHOP方案化疗前一天静脉输注,共使用6～8个疗程。
每2疗程评价疗效，2～6疗程评价为CR、CRu的患者完成6～8疗程化疗后观察
主要疗效指标
无进展生存期，5年生存率
次要研究指标
无事件生存时间（EFS），有效率
退组标准
4个疗程化疗后SD、PD，6疗程后仍不达CR/CRu的患者均应退出研究。
治疗前检查
1、体格检查；
2、血常规、生化常规、大便常规、小便常规、肝炎十项；
3、心电图；
4、CT/MRI/PET-CT;
5、骨髓细胞学检查，骨髓活检。
治疗后观察指标
1、每疗程化疗前查血常规、生化常规、心电图；
2、每两疗程复查影像学检查CT/MRI/PET-CT，有骨髓侵犯的复查骨穿，进行疗效评价；
3、进入维持、观察阶段的每三个月复查影像学检查、血常规、生化常规；
4、化疗结束两年后，每半年复查一次影像学检查、血常规、生化常规。
1研究目的：
评价美罗华维持治疗在预后不良的非老年成人弥漫性大B细胞型非霍奇金氏淋巴瘤的作用。
2研究设计：
多中心、前瞻性、同期对照临床研究。
3研究的持续时间和例数
本项临床试验计划于2007年12月开始，至2009年11月结束。
整个研究过程将为24个月；计划从10个研究中心共入组约366例CD20阳性的≤60岁的成人DLBCL患者。
分两组，每组183例。
44试验设计
本试验为多中心、前瞻性同期对照临床研究。
目标病例数为366例。
符合入选/排除标准的初治的CD20阳性的弥漫性大B细胞型及CD20阳性的Ⅲ级滤泡性淋巴瘤非霍奇金氏淋巴瘤的＜60岁的成年患者。
分别接受试验组美罗华＋CHOP＋美罗华维持治疗和对照组美罗华＋CHOP化疗。
筛选病例符合入选/排除标准后入组，根据病人意愿分入试验组或对照组。
试验组患者接受美罗华＋CHOP＋美罗华维持治疗，美罗华375mg/m2，每次CHOP方案化疗前一天用，共进行6～8疗程，每2～3周一疗程。
试验组中经过4个疗程化疗后评价为SD的患者、6个疗程化疗后评价为PR的患者及评价为PD的患者均应退出研究。
6疗程化疗后评价疗效，其中评价为CR、CRu的患者开始接受美罗华维持治疗，具体为375mg/m²，每3月1次，共8次。
对照组接受美罗华＋CHOP，美罗华375mg/m2，每次CHOP方案化疗前一天用，共进行6～8疗程，每2～3周一疗程。
试验组中经过4个疗程化疗后评价为SD的患者、6个疗程化疗后评价为PR的患者及评价为PD的患者均应退出研究。
6疗程化疗后评价疗效，其中评价为CR、CRu的患者观察随访。
两组病例4疗程化疗后PR者可予原方案再化疗2疗程，如6疗程能达CR/CRu患者打够8疗程后可进入维持/观察组。
上述两组在每个疗程结束后进行常规评价，每2个疗程结束后进行一次客观疗效全面评价。
完成所有治疗后进行随访。
那些有巨大肿块（肿块直径＞5cm）的患者在完成6个疗程的化疗并评价药物疗效后，还将根据需要接受侵犯野的放射治疗。
另外，治疗医师也可以根据具体情况决定是否对结外病变进行放射治疗。
5病例选择及退出
5．1入组标准
1.年龄18～60岁，性别不限；
2.组织学检查证实为CD20阳性的Ⅲ级滤泡性淋巴瘤或CD20阳性的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤初诊患者；
3.年龄校正的IPI≥2分；或IPI≥1分，＜2分合并大肿块（直径≥8CM）者；
4.血常规、肝、肾功能正常；
5.无与本方案相冲突的其他严重疾病；无过敏体质者。
5.2排除标准
凡是出现下列情况之一者不能入选本次试验：
1.从其它低度恶性NHL转化而来的DLBCL淋巴瘤；
2.原发性中枢神经系统淋巴瘤或原发性胃肠道弥漫大B细胞型淋巴瘤；
3.对外源性蛋白有过敏反应；
4.转氨酶>3倍正常值，胆红素>2倍正常值，碱性磷酸酶>3倍正常值，肌酐>2倍正常值；
5.疑诊及证实为中枢侵犯的患者；
6.有严重感染或器质性疾病的患者；
7.器质性心脏病，心功能不全、Ⅱ度以上心脏传导阻滞，6个月内发生过心肌梗塞；
8.伴有白血病血象/骨髓受累的患者（该项排除标准适用于第二部分患者）。
5.3退出标准
患者可以在任何时候、以任何理由退出临床试验。
研究者认为不适宜继续用药时从患者利益出发，也可要求患者退出。
如果试验过程中受试者发生以下情况之一，研究者应当中断治疗该受试者退出试验。
1）任何疾病进展的客观证据出现（根据NHL疗效评价标准评价为PD的患者）；
2）两组受试者4疗程治疗后疗效评价为SD的患者；
3）两组受试者6疗程治疗后疗效评价为PR的患者；
4）受试者不愿意继续进行本临床研究自行退出；
5）发生不可耐受的不良事件；
6）受试者死亡；
7）失访
6化疗方案：
名称
剂量
给药方法
用药时间
美罗华
375mg/m2
静脉滴注
第1天
环磷酰胺
750mg/m2
静脉推注
第2天
吡喃阿霉素*
50mg/m2
静脉推注
第2天
长春新碱
1.4mg/m2
静脉推注
第2天
强的松
100mg/日
口服
第2－6天
重复时间第15～21天，疗程总数6～8个
*如使用Epirubicin代替THP-ADM，则Epirubicin剂量为75mg/m2
化疗争取2周重复，可预防性使用G-CSF支持治疗。
如血象不支持，下一疗程化疗可延至三周进行。
7治疗前后观察指标：
7．1治疗前检查：
1体格检查；
2血常规＋血型、生化常规*、大便常规、小便常规、肝炎十项、HIV-Ab、β2微球蛋白；
3心电图；
4病变部位及胸腹盆CT/MRI，或PET-CT（尽量行PET-CT检查）;
5骨髓细胞学检查（有条件同时行骨髓活检）。
*生化常规最少包括以下指标：
胆红素，谷草转氨酶，谷丙转氨酶，乳酸脱氢酶，碱性磷酸酶，白蛋白，球蛋白，总蛋白，尿素氮，血清肌酐，尿酸，血糖，电解质（钾，钠，血清钙和磷）。
7．2治疗后观察指标
1每疗程化疗前查血常规、生化常规、心电图；
2每两疗程复查影像学检查CT/MRI/PET-CT（化疗第15天检查）。
有条件进行PET-CT检查者治疗早期尽量选用PET-CT评价疗效，CR后复查可选用CT/MRI；
3有骨髓侵犯的每两疗程复查骨穿；
4进入维持、观察阶段的每三个月复查影像学检查、血常规、生化常规；
5化疗结束两年后，每半年复查一次影像学检查、血常规、生化常规。
8疗效评价指标
无进展生存时间（progress-freesurvival,PFS）,无事件生存时间（event-freesurvival,EFS）,5年总生存（OS）。
9疗效评价标准
按1998年美国和国际淋巴瘤专家制定的成人惰性和进展NHL的疗效评价标准进行评价，详见附录1。
10不良事件评价
根据NCICTC（第3版）常见毒性标准分级系统推荐的分级方法对不良事件的强度进行分级。
11研究随访
随访时间两组患者在治疗结束后开始随访，每3月随访一次，直至观察到肿瘤进展。
两年后改为半年随访一次。
随访内容两组受试者随访内容包括收集患者主诉、体格检查，血常规、生化常规及肿瘤评价。
将上述随访内容记录于原始病历中。
肿瘤评价内容需填写于病例观察表中。
12统计分析
12.1统计分析数据集的定义
全分析集：
对所有符合试验方案病例进行分析。
脱落后的数据用LOCF方法估计。
12.2评价疗效指标
12.2.1主要观察的疗效指标：
（1）无进展生存时间（PFS）：
入组至疾病进展时间。
（2）5年总生存率（OS）。
12.2.2次要观察的疗效指标：
（1）治疗过程中及治疗结束后随访期的疗效评价和总有效率。
疗效评价包括CR、CRu、PR、SD和PD；
总有效率＝（CR＋CRu＋PR）病例数/总例数×100％
（2）无事件生存时间（EFS）（event-freesurvival,EFS）：
从入组至治疗失败进展或任何原因死亡的间期。
12.4统计分析方法
12.4.1对于剔除，脱落病例逐一进行统计描述。
12.4.2对于治疗前数据进行统计描述。
进行两组间的比较，可比性比较主要采用2检验或确切概率计算，t检验和非参数检验。
12.4.3两组无进展生存时间及无事件生存时间的比较用Logrank检验。
总有效率的两组比较用2检验或确切概率计算，
12.4.4不良反应采用统计描述方法，两组不良反应发生率的比较采用2检验或Fisher确切概率法。
12.4.5统计分析将采用SAS6.12统计分析软件进行计算。
所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。
附录1：
1998年美国和国际淋巴瘤专家制定的成人惰性和进展NHL的疗效评价标准
BruceD.Cheson,SandraJ.Horning,BertrCoiffier,MargaretA.Shipp,RichardI.Fisher,JosephM.Connors,T.AndrewLister,JulieVose,AntonioGrillo-López,AntonHagenbeek,FernandoCabanillas,DonaldKlippensten,WolfgangHiddemann,RonaldCastellino,NancyL.Harris,JamesO.Armitage,WilliamCarter,RichardHoppe,GeorgeP.CanellosReportofanInternationalWorkshoptoStandardizeResponseCriteriaforNon-Hodgkin'sLymphomas
JournalofClinicalOncology,Vol17,Issue4（April）,1999:
1244
标准包括治疗后CT扫描正常淋巴结最长径可达1.5cm，CR/CRU（unconfirmed/uncertain）为疗后肿瘤缩小75%但仍有残存肿块。
淋巴瘤病人的疗效评价是以增大的淋巴结及淋巴结肿块缩小为基础，因此多大淋巴结属正常淋巴结是关键。
通过没有恶性疾病病人的淋巴结活检、尸检和CT扫描大量的研究，一般情况下正常淋巴结上限考虑为1cm，但在不同的解剖部位如纵隔、腹部、盆腔是有差别的。
参考了英国Cotswolds会议确定HD病人正常淋巴结标准为1.5cm，使用最长横径能提供更准确的疗效。
腹部或纵隔肿块经历了缩小50%，稳定了2~4月无其它可测量的病变应不妨碍其评价为CR。
疗效评价（见下表）
一、CR：
1、所有临床上、影像学上可检测的病灶消失，与疾病相关的症状和生化异常（如LDH）全部消失。
2、所有的淋巴结及肿块必须缩小至规定的正常标准（疗前最大横径>1.5cm者缩小至1.5cm，疗前最大横径1.1~1.5cm者缩小至1cm）或两个最大垂直径乘积之和（Sunofproductsofgreatestdiameters、SPD）缩小>75%。
3、疗前CT扫描脾增大，必须回缩并体检不能扪及。
疗前其它器官的增大如肝、肾如考虑为淋巴瘤侵犯，必须缩小。
4、如疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺或活检，且病变已消失。
目前，流式细胞计数、分子学或细胞遣传学检主要供研究用，尚不常规作为疾病存在的依据。
二、CRU：
包括上述a和c且具有如下1个或2个特征。
1、存淋巴结肿块>1.5cm但与疗前比较SPD已缩小>75%，单个淋巴结与疗前融合肿块相比SPD缩小>75%。
2、确定的骨髓侵犯。
三、PR：
1、6个最大淋巴结或淋巴结肿块SPD缩小50%。
所选择的淋巴结应该是：
二个垂直径能准确测量；尽可能在身体的不同部位；若纵隔、腹膜后受侵，应包括这些部位。
2、其它部位淋巴结、肝、脾不增大。
3、脾、肝结节SPD缩小>50%。
4、除脾、肝结节外，其它器官的侵犯没有进展，但无量化要求。
5、骨髓侵犯无进展。
6、无新病灶。
四、SD：
既不符合PR，又非PD者。
五、PD：
1、任何疗前明确异常淋巴结在PR或无效时的SPD最小值基础上增加50%。
2、治疗期间或治疗结束出现新病灶。
六、CR/CRU复发：
1、任何新病变的出现或疗前侵犯部位增大50%。
2、疗前在短轴大于1cm淋巴结其最长径增大50%或超过一个以上淋巴结的SPD50%。
NHL疗效标准
疗效
体格检查
淋巴结
淋巴结肿块
骨髓
CR
正常
正常
正常
正常
CRU
正常
正常
正常
不确定
正常
正常
缩小>75%
正常或不确定
PR
正常
正常
正常
阳性
正常
缩小50%
缩小50%
无关
肝/脾缩小
缩小50%
缩小50%
无关
Relapse/PD
肝/脾增大
新病变或
新病变或
再发
新病变
增大
增大
附录2：
ECOG（EasternClinicalOncologyGroup）体能状况分级标准
级别体能状况
0正常生活
1有症状，但不需要卧床休息，生活可自理
250%以上时间不需要卧床，偶需照顾
350%以上时间需要卧床，需特殊照顾
4卧床不起
5死亡
附录3
改良的AnnArbor分期系统
Ⅰ病变累及单一淋巴结引流区（Ⅰ），或仅局灶累及单一淋巴结外器官或部位（ⅠE）。
Ⅱ病变累及横膈同侧的两个或以上的淋巴结引流区（Ⅱ）*，或在横膈同侧同时累及一个淋巴结外器官或部位和一个或以上的淋巴结区（ⅡE）。
Ⅲ病变累及横膈两侧两个或以上的淋巴结引流区（Ⅲ）*，还可伴有一个淋巴结外器官或部位的侵犯（ⅢE），或有脾脏的累及（ⅢS）。
Ⅳ一个或多个淋巴结外器官或组织的广泛、弥漫性累及，可伴或不伴有相关淋巴结的累及。
骨髓或肝脏的累及通常认为是Ⅳ期病变。
淋巴组织包括淋巴结、脾脏、胸腺、Waldeyer's环（包括扁桃腺体）。
附录4
病例观察表
一般情况：
姓名：
年龄：
性别：
住院号：
诊断分期：
起病时间：
病理诊断：
初诊时体重：
kg；身高：
cm；体表面积：
m2。
分期（病变部位）：
血清LDH：
PS：
各疗程疗效观察及3级以上毒性和特殊并发症记录：
疗程
执行时间
疗效
毒性
特殊并发症
1
2
3
4
5
6
7
8
维持1
2
3
4
5
6
7
8
升级会员 