炎琥宁原料工艺验证.docx
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炎琥宁原料工艺验证
炎琥宁（无菌粉）原料工艺验正方案
起草人：
日期：
年月日
审核人：
日期：
年月日
批准人：
日期：
年月日
海南霞迪药业有限公司
1．概述
×××为公司申报的1类新药，在研发阶段，已对现行制备工艺进行了多次小试及中试，工艺稳定，各步中间体及成品质量符合规定。
为满足规模生产能力，制备小型玻璃器皿放大为反应罐，中间体及粗品制备的生产场地由原料车间改为公司×××车间，精制、粉碎、混合包装在公司广州原料车间进行。
×××车间的厂房设施、公用系统、关健设备均已进行了验证，原料车间空调净化系统、工艺用水系统已进行了再验证，×××精制层系统及其他关健设备均已进行了验证。
所用原辅材料、内包材均是由合格供应商提供的符合我公司质量标准的产品；公司的各级人员经过了相应规范意识和操作技能的培训。
已建立了系统化的生产质量管理文件体系并经过培训和试运行。
公司已具备工艺验证条件，准备进行工艺验证，证明在现有厂房设施、生产设备、机构人员和各项管理制度和规程整体运行下，工艺稳定可靠。
本产品生产工艺及使用的设备见《炎琥宁原料生产工艺规程》。
验证批生产按现行生产质量程序正常进行。
1验证目的
通过工艺验证的有效实施，证实炎琥宁原料生产工艺过程能始终如一的生产出符合质量标准的产品。
2职责
原料车间验证的组织实施；
生产工程部经理负责工艺验证方案和报告的起草；
QA负责现场监控和取样；
QC负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验结论正确可靠；
质量部经理负责工艺验证方案及报告的审核；
质量副总经理负责工艺验证方案及报告的批准。
3．验证小组成员
验证小组成员及分工：
验证小组
姓名
职责
生产工程部
方案、报告起草，监督实施
生产工程部
负责设备的正常运行。
仪器仪表校验
生产工程部
负责提供主要工艺参数，指定主操作员，起草各种SOP，严格按照相关文件进行操作,方案实施
质量部
负责对工艺参数进行确认，负责验证过程取样。
质量部
负责验证过程检验工作。
质量部
方案、报告审核
质量副总
验证方案及报告的批准
4验证工艺规程编码
《炎琥宁原料生产工艺规程》1108·005-00
5验证批量
×××品***kg
×××***kg
6工艺流程图（见下页）
原材料清单
名称
物料编码
质量标准
文件编码
穿心莲内酯
工业纯
琥珀酸酐
工业纯
吡啶
化学纯
无水乙醇
分析纯
碳酸氢钠
分析纯
碳酸氢钾
分析纯
7生产设备清单
序号
设备名称
型号
技术规格
数量
材质
生产厂家
1
反应罐
50L
2
不锈钢
2
结晶罐
100L
2
3
离心机
150L
1
不锈钢
4
粉碎机
100L
2
5
真空泵
300L
1
6
双锥真空干燥机
100L
1
不锈钢
7
热水循环泵
300L
1
8
脉动真空灭菌柜
40L
3
不锈钢
9
干燥灭菌箱
20L
1
不锈钢
10
过滤器
30L
2
不锈钢
11
30L
4
不锈钢
12
13
14
15
16
17
18
8关键工艺质量控制点
生产工艺
质量控制项目
监控频次
要求
溶解合成
投料量
1次/批
与配料单相符
温湿度压差
次/批
符合生产工艺要求
减压反应温度
1次/半小时
90～95℃
减压反应时间
1次/批
2小时
干燥真空度温度
1次/批
-0.05～-0.07mpa60℃
过滤器完整性
2次/批
生产前后起泡点压力大于滤膜规定
精制
投料量
1次/批
与配核料单相符。
反应温度
1次/小时
55～60℃
搅拌时间
1次/10min
30～40min
脱色时间
1次/批
5min
过滤器完整性
2次/批
过滤前后起泡点压力大于滤膜规定
结晶
起温度
随时
随时
止温度
随时
21℃范围
析晶时间
15小时
离心甩滤
洗涤
甩滤温度
1次/批
****
洗涤用量
1次/半小时
***L乙醇
甩滤时间
1.5小时
干燥
热水循环温度
1次/半小时/批
50～60℃
真空度
1次/半小时/批
-0.05～0.07mpa
干燥时间
1次/小时/批
8-9小时
粉碎
粉碎时间
30min内
粉碎粒度（目数）
100目筛
内包材
灭菌温度
180±2℃
灭菌时间
5min/次/批
2小时
外包
印字内容
1次/批
完整清晰无误
标签
品名批号数量生产日期操作人复核人
记录填写
填写时间、内容
随时/班
填写规范、准确及时、
真实、完整，按规定修改
9验证执行的相关文件
文件名称
文件编码
《炎琥宁溶解合成岗位SOP》
1303·031
《炎琥宁精制岗位SOP》
1303·032
《炎琥宁结晶岗位SOP》
1303·033
《炎琥宁干燥岗位SOP》
1303·034
《炎琥宁粉碎岗位SOP》
1303·035
《炎琥宁包装岗位SOP》
1303·036
《反应罐和管道清洁SOP》
《结晶罐和管道清洁与灭菌SOP
离心机清洁与灭菌SOP
真空干燥机清洁与灭菌SOP
粉碎机清洁与灭菌SOP
10.生产过程参数确认（记录见附表1）
11验证工序及内容
11.1溶解合成工序制备
主要工艺参数及设备参数
溶解合成工序的温度：
90～95℃。
减压加热反应时间：
2个小时；
验证项目（记录见附表2）
生产过程和关键参数确认
验证方法：
在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。
可接受标准：
全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤；生产人员填写的与QA独立记录相符。
11.2精制工序制备
主要工艺参数及设备参数
反应的温度：
55~60℃，
反应温度：
55~60℃；时间：
30～40min；
验证项目（记录见附表2）
生产过程和关键参数确认
验证方法：
在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。
可接受标准：
全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤；生产人员填写的与QA独立记录相符。
11.3结晶工序制备（记录见附表2）
主要工艺参数及设备参数
冷却的温度：
50～21℃。
冷却温度：
50～21℃；析晶时间：
15小时；
验证项目
结晶是否达到规定
取样方法：
达到规定的搅拌时间后，用10ml锥形玻璃瓶取样**检验含量。
11.4离心甩滤制备（记录见附表2）
主要工艺参数及设备参数
离心温度：
20℃，时间：
1.5小时；析晶温度：
20～21℃。
取样方法及频次：
用洁净干燥的不锈钢匙，从四个边取已达甩干的物料各约0.5g，混匀检测其水分和含量。
（QC检测）
可接受标准：
已干燥产物依法检查水份≤10%。
含量≥90%。
验证项目（记录见附表3）
组分药液过滤效果（外观、微生物、纯度）
药液过滤效果
取样方法及频次：
在过滤过程的前段、中段、后段分别取过滤前液、过滤后液，先用经灭菌后的微生物取样瓶取样品各150ml，然后用清洁取样瓶各取10ml。
将前段、中段、后段样品混合成混合样供检查。
检测方法：
按微生物限度检查法中薄膜过滤法检查样品微生物限度，实验条件：
混合纤维素0.45μm膜、冲洗液量300ml、冲洗次数3次；
观察外观性状；并采用上工序规定组分色谱检测方法，检查纯度。
可接收标准：
过滤后溶液细菌、霉菌和酵母菌总数不得过5CFU/100ml；过滤后外观澄清、无杂质；过滤后纯度与滤前比较，无显著差异。
11.5干燥制备
主要工艺参数及设备参数
干燥温度：
50～60℃，氮气保护，-0.05～-0.07mpa减压干燥,抽真空8小时；
验证项目
物料干燥效果
取样方法及频次：
每6.7.8.小时取样一次，用洁净干燥的不锈钢匙，从双锥干燥机的四个角及中心取已达干燥物料各约1g，混匀后检测物料水分。
检验方法：
按干燥失重检查法操作检测。
可接受标准：
已干燥产物依法检查水份≤1%
精品质量（按成品全检，包含晶形、含量、有关物质、溶剂残留等项
11．6检验方法：
按炎琥宁原料成品内控质量标准进行全检；
成品内控质量标准表
项目
标准规定
性状
本品淡黄色粉末；无臭，味苦。
本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮或乙醚中不溶。
鉴别
（1）
应呈阳性反应
（2）
251nm波长处有最大吸收。
（3）
应呈阳性反应
检查
酸碱度
6.2～7.8
溶液的澄清度与颜色
应澄清无色，如显色与黄色或黄绿色6号标准比色液不得更深。
有关物质
除蓝紫色荧光的主斑点外，不得有黄绿色荧光斑点。
干燥失重
减失重量不得过3.5%。
热原
按家兔体重，剂量5ml/kg，浓度2mg/ml，应符合规定
无菌
应符合规定
含量测定
按干燥品计算，含C28H34KNaO10应为95.5%-100.5%。
可接收标准：
全检结果均应符合成品内控质量标准规定。
11.7粉碎分装
主要工艺参数及设备参数
过100目筛，粉碎机转速30转/分（40HZ），粉碎时间：
30分钟内，
灭菌铝桶密闭包装，工序操作时限1小时。
验证项目（记录见附表2）
粉碎均匀性，成品质量
粉碎均匀性
取样方法及频次：
粉碎完毕后，在出料分装过程中，取前段、中段、后段的样品各取样各约1g，分别检测性状、含量、有关物质。
检验方法：
按炎琥宁内控质量标准、检验操作规程进行检验。
可接受标准：
各点性状、含量、有关物质符合规定，各点含量≤1%。
成品质量
可接受标准：
各项指标检验均应符合规定。
外包贴签
主要工艺参数及设备参数
装于铝桶内，贴产品标签，工序时限1小时。
验证项目（记录见附表2）
标签印字内容
取样方法及频次：
核对每张标签品名、规格、批号、生产日期、有效期是否清晰、正确、完整，并留1张贴到批记录。
可接受标准：
印字内容清晰、正确、完整。
成品质量（记录见附表3）
12验证数据汇总分析
验证过程中相关活动必须详细真实记录，样品取样和检验需编号管理，要求理及时正确标识清晰。
取样注意按计划进行，避免样品的漏取和错标。
验证过程中形成的相关记录由验证小组指定人员负责收集整理，可以原件或复印件形式归入验证记录。
验证数据需由验证小组整理汇总、统计分析，分析结果记录需纳入验证记录。
13偏差分析和评价建议
验证过程中的偏差和异常必须详细记录和说明，并经过调查分析评价和处理。
应对验证实施过程和数据分析结果，进行评价和建议，找出不足之处和改进措施。
14验证总结论：
验证实施完成后应得出符合、部分符合或不符合验证标准的结论，判定验证对象是否可以投入正常使用。
15再验证：
根据验证结果确定系统再验证周期，并在验证报告中规定。
16附表清单
附表1工艺验证记录——全过程工艺参数确认
附表2工艺验证记录
附表3工艺验证记录——制备
附表9工艺验证记录——成品结果统计表
附表1工艺验证记录——全过程工艺参数确认
生产工艺
质量控制项目
要求
连续3批次确认结果
溶解合成
投料量
与配料单相符
减压反应温度
90～95℃
搅拌反应时间
2小时
干燥:
真空度温度
-0.05---0.07mpa60℃
过滤器完整性
过滤前后起泡点压力大于滤膜规定
精制
搅拌反应温度
55～60℃
搅拌反应时间
30～40min
过滤器完整性试验
过滤前后压力大于滤膜规定
脱色时间
5min
结晶
结晶起温度
50℃
结晶止温度
20～21℃
结晶时间
15小时
甩滤洗涤
甩滤温度
20℃
甩滤时间
1．5～2小时
洗涤剂数量
1.5倍
洗涤次数
1次
洗涤用量
***
干燥
投湿品料量
与配料单相符
干燥时间
8小时
干燥温度
50～60℃
真空度
-0.05～-0.07mpa
粉碎
内包
粉碎粒度
100目筛
粉碎时间
30min
内包环境
百级层流置下
灭菌温度时间
180℃2小时
物料平衡
98~100%
包装
印字内容
完整、清晰、无误
标签
品名、批号、数量、生产日期
操作人复核人
记录填写
填写时间、内容
填写规范、准确及时、
附表2工艺验证记录——****工序
生产品名
炎琥宁原料
验证批次
****、****、***
溶解
精制
工艺步骤
确认项目
确认结果
溶解
90～95℃
可接收标准
记录结果
时间
2小时
过滤
澄明度
过滤器完整性试验
过滤前后起泡点压力大于滤膜规定
QA
投料量比
穿心莲粗品：
碳酸氢钠：
碳酸氢钾：
无水乙醇：
1：
0．623：
0.623：
5
脱色
30min
过滤
澄明度
细菌内毒素含量
过滤器完整性试验
过滤前后起泡点压力大于滤膜规定
结晶
甩滤洗涤
干燥
起止温度
结晶时间
甩滤时温度
****
甩滤时间
****
甩滤洗涤剂用量
****
干燥温度
50～60℃
干燥时间
8小时
真空度
-0.05～-0.07mpa
粉碎
粉碎时间
30min
过筛目数
100目筛
内包环境
百级层流置下
内包
灭菌温度
180℃2小时
外包
印字
完整、清晰、无误
标签
品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期
总收率
72～92%
QA
记录时间
偏差异常
工序结论
负责人
确认日期
工艺验证记录
生产品名
×××
验证批次
、、
一、取样记录
生产批号
工序名称
样品
取样时间
取样量
取样人
备注
****
溶解
溶液
***
精制结晶
结晶物
前中后段
干燥
烘干半成品
4.6.8小时
包装
成品
随时
****
溶解
溶液
***
精制结晶
结晶物
前中后
干燥
烘干半成品
4．6．8小时
包装
成品
随时
****
溶解
溶液
***
精制结晶
结晶物
前中后段
干燥
烘干半成品
4．6．8小时
包装
成品
随时
偏差异常
工序结论
确认人
确认日期
QA
二、检测记录（附后）
三、验证结果确认
验证工序
可接收标准
验证批号
样品
检测结果
溶解
溶解后外观澄清
溶液
溶液
溶液
精制结晶
过滤后滤液澄清及细菌数量符合要求,
过滤器完整性试验符合要求。
结晶物
结晶物
结晶物
干燥粉碎
已干燥产物依法检查的水份≤1%。
各时段（6.7.8小时）
各时段（6.7.8小时）
各时段（6.7.8小时）
包装
符合质量标准
铝桶标签
铝桶标签
铝桶标签
偏差异常
工序结论
确认人
确认日期
QA
附表3成品检验结果汇总表
产品名称：
×××
检验项目
批号
备注
***
***
***
性状
本品淡黄色粉末；无臭，味苦。
本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮或乙醚中不溶。
溶液澄清度与颜色
应澄清无色，如显色与黄色或黄绿色6号标准比色液不得更深
鉴别1
应呈阳性反应
鉴别2
251nm波长处有最大吸收。
鉴别3
应呈阳性反应
酸碱度
6.2～7.8
有关物质
除蓝紫色荧光的主斑点外，不得有黄绿色荧光斑点。
干燥失重
减失重量不得过3.5%。
热原
按家兔体重，剂量5ml/kg，浓度2mg/ml，应符合规定
无菌
符合规定
含量测定
按干燥品计算，含C28H34KNaO10应为95.5%-100.5%。
微生物限度
细菌数≤
1000
霉菌数≤
100
大肠杆菌
不得检出
金黄色葡萄球菌
不得检出
铜绿假单胞菌
不得检出
汇总人：
日期：
复核人：
日期：
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