盐酸伐昔洛韦片在健康人体的药代动力学和相对生物利费用.docx

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盐酸伐昔洛韦片在健康人体的药代动力学和相对生物利费用

盐酸伐昔洛韦片在健康人体的药代动力学和相对生物利费用

作者：

胡晓，张红，夏春华，陈月江

【关键词】盐酸伐昔洛韦片；阿昔洛韦；色谱法,高压液相；药代动力学；生物利费用

　　PharmacokineticsandrelativebioavailabilityofvalaciclovirhydrochloridetabletsinChinesehealthyvolunteers

　　【Abstract】AIM:

Tostudythepharmacokineticsandrelativebioavailabilityofvalaciclovirhydrochloridetabletsandevaluateitsbioequivalence.METHODS:

Asingleoraldose600mgof2valaciclovirhydrochloridetabletswasgivento18healthyvolunteersinanopenrandomizedcrossoverstudy.TheconcentrationofacyclovirinplasmawasdeterminedbyHPLCatdifferenttimepointswithin14hfollowingadministration.ThepharmacokineticparameterswerecalculatedbyBAPPsoftwareandthebioequivalencewasevaluatedbytwoonesidedttestand90%confidenceintervals.RESULTS:

Thecalibrationcurveofacyclovirwaslinearintherangeof~μg/mL（r=,andanintradayandinterdayRSDof<%wasobserved.Theconcentrationtimecurveafteradministrationwasbestfittedtoaonecompartmentopenmodel,andmainpharmacokineticparameterswereasfollows:

Tmaxwere±and±h;Cmaxwere±and±μg/mL;t1/2were±and±h;AUC0-14were±and±μg・h/mL.Therelativebioavailabilityofthetestpreparationscomparedwiththereferencepreparationswas±%.TherewasnostatisticallysingnificantdifferenceinparametersTmax,t1/2,Cmax,MRT,AUC0-14andAUC0-∞betweenthe2products（P>.CONCLUSION:

The2valaciclovirhydrochloridetabletswerebioequivalent.

　　【Keywords】valaciclovirhydrochloridetablet;acyclovir;chromatography,highpressureliquid;pharmacokinetics;biologicalavailability

　　【摘要】目的：

研究盐酸伐昔洛韦片在健康人体的药代动力学和相对生物利费用，为临床合理用药提供依据.方式：

采用双周期、单中心、开放、自身交叉对照的研究方式，18例健康志愿者随机分为两组，单次,交叉口服盐酸伐昔洛韦片600mg后，以HPLC法测定血浆中阿昔洛韦的浓度，采用软件进行数据处置，计算药代动力学参数.结果：

HPLC法测定阿昔洛韦的线性范围为~μg/mL（r=，日内和日间RSD均小于%.实验与参比制剂的药时曲线可用一室模型拟合，二者主要药代动力学参数Tmax别离为±，±h;Cmax别离为±，±μg/mL.t1/2别离为±，±h；AUC0-14别离为±，±μg・h/mL.两种盐酸伐昔洛韦片主要药动学参数间均无显著性不同（P>.供试制剂对参比制剂的相对生物利费用为±%.结论：

供试制剂和参比制剂具有生物等效性.

　　【关键词】盐酸伐昔洛韦片；阿昔洛韦；色谱法，高压液相；药代动力学；生物利费用

　　0引言

　　盐酸伐昔洛韦（valaciclovirhydrochloride）是阿昔洛韦（acyclovir）的L缬氨酸酯盐酸盐，为阿昔洛韦的前体药物，口服后在体内迅速转化为阿昔洛韦而发挥抗病毒作用.与阿昔洛韦相较，盐酸伐昔洛韦具有水溶性好，口服吸收迅速，生物利费用高，血浆半衰期长等药代动力学特点.在临床上用于水痘，带状疱疹及Ⅰ型,Ⅱ型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染的医治，具有起效快，疗效好，用药量小，服药次数少，疗程短，不良反映少等长处［1-3］.本研究对国内两厂家生产的盐酸伐昔洛韦片进行了药代动力学和生物等效性评价，旨在为临床合理用药提供依据.

　　1材料和方式

　　材料①仪器：

LC2010A高效液相色谱仪，日本岛津；GS15R贝克曼高速冷冻离心机，XW80A旋涡混合器，Sartorius电子天平，台湾艾柯实验室专用超纯水机等.②试剂和药品：

甲醇，庚烷磺酸钠均为色谱纯，购自山东禹王实业有限公司；十二烷基磺酸钠和醋酸钠均为分析纯，购自上海试剂一厂；实验用水为符合美国F900实验室标准的超纯化水；供试制剂盐酸伐昔洛韦片（300mg/片，批号：

040401）由宜都东阳光制药有限公司研制；参比制剂盐酸伐昔洛韦片（300mg/片，批号：

050104）由丽珠集团丽珠制药厂研制；阿昔洛韦标准品购自中国药品生物制品检定所，含量为%（批号：

1）.③色谱条件：

色谱柱为DiamonsilC18柱（5μm，mm×150mm，迪马公司）；流动相为甲醇∶水（含mol/L庚烷磺酸钠，mol/L十二烷基磺酸钠及mol/L醋酸钠，pH为）=5∶95，流速为mL/min，紫外检测波长为252nm，柱温为28℃.

　　方式

　　血浆样品处置取血浆mL，加入100mL/L三氯醋酸mL，旋涡混匀1min，19000g离心5min后，取上清液30μL进样.

　　标准曲线的制备配制成含阿昔洛韦标准品，，，，，和mg/L系列血样，别离按血浆样品处置方式处置后进样.将测得的峰面积（As）对浓度（C）进行直线回归，得阿昔洛韦标准曲线及其回归方程（n=5），血浆阿昔洛韦的线性范围为~mg/L，回归方程为As=,r=，最低定量浓度为mg/L.

　　回收率实验精密配制含阿昔洛韦，和mg/L的系列血样，各浓度均为5份，按的方式操作，另配制相应浓度的标准溶液，不经萃取直接以等量进样，别离测其峰面积，两组峰面积进行比较，计算血浆中阿昔洛韦的绝对回收率.再精密配制浓度为，和mg/L阿昔洛韦标准血样各5份，按的方式操作进样，以标准曲线方程计算其检出量与加入量的比值，得相对回收率（表1）.

　　表1人血浆中阿昔洛韦回收率（略）

　　RSD：

相对标准差.

　　精密度实验在标准曲线范围内，选择，，mg/L3个浓度的阿昔洛韦标准血样，按的方式操作，每一浓度制备并测定5个样品，3d持续制备并测定3个分析批，求得日内RSD别离为%，%，%；日间RSD别离为%，%，%.

　　受试者及实验设计18名男性健康志愿者，年龄（±）岁，身高（±）cm，体质量（±）kg，均在标准范围内.取得伦理委员会批准，志愿者签署知情同意书.既往无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异样、代谢异样等疾病，无药物和食物过敏史.实验前接受全面体检，其血、尿常规、肝、肾功能、心率、血压、心电图等均为正常.实验采用双周期、单中心、开放、随机、自身交叉对照的研究方式，将18例受试者随机分为A，B两组，于实验前1d进入Ⅰ期临床实验病房，统一进清淡平衡膳食，给药前1d晚餐后，禁食不由水12h后，于第二天晨别离服用供试制剂或参比制剂600mg，用200mL温开水送服.于服药前（0h）及服药后，，，，，，，，，，和h收集上肢静脉血4mL至肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离出血浆置-20℃冷冻保留，14d内待测.交叉服药前有1wk洗净期.

　　统计学处置：

用程序（中国药科大学药代中心编制）处置血药浓度数据，计算主要的药代动力学参数,其中Tmax,Cmax为实验实测值，血药浓度时间曲线下面积（AUC）以梯形面积法计算.并对两制剂的经对数转换的Cmax,AUC0-t进行方差分析、双单侧t查验和90%可信限判断，对Tmax进行Wilcoxon法非参数秩和查验，以评价受试制剂和参比制剂是不是生物等效.

　　2结果

　　色谱行为在上述色谱条件下，取得给药前空白血浆、空白血浆加标准阿昔洛韦及受试者服用盐酸伐昔洛韦片后的血浆样品色谱图（图1），可见阿昔洛韦保留时间约为min，各峰分离良好，无杂峰干扰测定.

　　药代动力学18名受试者单次口服盐酸伐昔洛韦片受试制剂或参比制剂600mg后平均药时曲线均符合一房室模型（图2）.供试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数别离为：

Tmax±和±h;T1/2（ke）±和±h.Cmax±和±mg/L.平均滞留时间（MRT）±和±）h.AUC0-14±和±mg/L,AUC0-∞±和±mg/L.

　　生物等效性评价两制剂药代动力学参数AUC0-t，Cmax经对数转换，进行方差分析和双向单侧t查验，Tmax取实测值进行非参数秩和查验.结果表明ln（AUC0-t）,ln（Cmax）在制剂间、周期间不同均无统计学意义，而个体间不同有统计学意义.AUC0-t的［12α］置信区间为%～%，在80%~125%内；供试制剂和参比制剂的相对生物利费用为±%.Cmax的［12α］置信区间为%～%，在70%~143%内，表明两制剂具有生物等效.Tmax非参数查验结果不同无统计学意义S=>（10）=8,P>.

　　A：

空白血浆；B：

空白血浆＋阿昔洛韦标准品；C：

受试者口服盐酸伐昔洛韦后4h的血样.

　　图1阿昔洛韦血浆样品分析色谱图（略）

　　图2健康志愿者口服600mg盐酸伐昔洛韦片的平均药时曲线（略）

　　3讨论

　　阿昔洛韦体内浓度测定多采用高效液相紫外检测法，由于水溶性大，难以采用液液萃取法将阿昔洛韦从血浆样品中取得满意的分离.本实验采用直接蛋白沉淀法，比较了多种蛋白沉淀剂对血样的处置效果，结果是用等体积100mL/L三氯醋酸沉淀蛋白效果好.在流动相的考察中，发此刻单纯的甲醇水［4-6］体系中，阿昔洛韦峰形差且无法与血浆中杂质分离.考虑到阿昔洛韦的结构特点，在甲醇水体系中加入适量离子对试剂使其成为离子对色谱，在考察中发现，单用庚烷磺酸钠作为离子对试剂［7］，虽然阿昔洛韦峰形取得很好的改善，但仍是无法与血浆中杂质完全分离.通过试探发此刻含mol/L庚烷磺酸钠及mol/L醋酸钠的甲醇水体系加入mol/L十二烷基磺酸钠，改变流动相的选择性,结果阿昔洛韦峰形好，保留时间恒定，且血浆中无杂峰干扰测定.采用本方式测定血浆中阿昔洛韦的浓度在~　mg/L浓度范围内线性关系良好（r=），精密度和准确性均符合生物样本分析的要求，适用于伐昔洛韦的人体药代动力学和生物等效性研究.

　　本实验供试与参比两制剂的主要药代动力学参数，如Cmax,AUC,Tmax,T1/2与文献报导大体一致［6］，且不同无统计学意义，表明二者在吸收程度及吸收速度上具有生物等效性.

　　【参考文献】

　　［1］ErikDC,HughJF.Antiviralprodrugsthedevelopmentofsuccessfulprodrugstrategiesforantiviralchemotherapy［J］.BrJPharmacol,2006,147

（1）:

1-11.

　　［2］陈宏，赖永旭.盐酸伐昔洛韦的临床研究综述［J］.四川医学，2005,26（4）:

467-468.

　　［3］张宏宇.单剂量伐昔洛韦医治复发性生殖器疱疹［J］.中国新药与临床杂志,2001,20

（2）:

151-152.

　　［4］廉江平，丰航，毛幼桦.阿昔洛韦片在健康志愿者体内的相对生物利费用［J］.第四军医大学学报,2004,25（19）:

1802-1804.

　　［5］许小红，李铜铃，王玮，等.盐酸伐昔洛韦缓释片家犬药动学研究［J］.中国新药杂志,2004,13（5）:

414-416.

　　［6］叶冬梅，兰顺，池泮才，等.2种万乃洛韦片剂的药代动力学及生物利费用［J］.中国药房,2001,12（10）:

607-608.

　　［7］黄桂华，邓树海，王芳，等.阿昔洛韦片人体的生物等效性研究［J］.沈阳药科大学学报,2001,18（4）:

260-262.