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左心发育不良的综合外科治疗
左心发育不良综合征的治疗新进展
BahaaldinAlsoufi,MDa,b,JaymeBennetts,MDa,SubodhVerma,MD,PhDaandChristopherA.Caldarone,MDa
CardiacCentre,HospitalforSickChildrenandtheUniversityofToronto,Toronto,Ontario,Canada;bKingFaisalHeartInstituteatKingFaisalSpecialistHospitalandResearchCentre,Riyadh,SaudiArabia
摘要
以往的观点认为，左心发育不良综合征是新生儿的致命性疾病。
然而近10y以来，随着各类治疗策略的开展与实施，左心发育不良综合征的预后已得到了显著的改观。
这些治疗策略包括分期外科重建手术在内的各种改良方法，原位心脏移植以及综合应用动脉导管支架和双侧肺动脉环缩术的“复合（hybrid）”减状治疗。
治疗方法的多样性是基于不同的外科理论体系，每一种方法都有其独特的优点和缺陷。
尽管如此，大多数经验丰富的医疗中心依据其各自采用的方法所报道的治疗结果都显示出了一定的进步。
本次回顾性研究旨在对目前几种治疗新生儿左心发育不良综合征的有效方法的最新进展加以描述。
绝大多数左心发育不良综合征患者的死亡都发生于出生后的头几个月里，因此，此次回顾性研究的重点就是评价这些新的治疗策略对新生儿和小婴儿期患儿生存率的影响。
关键词
左心发育不良综合征（hypop-lasticleftheartsyndrome）;心血管异常（cardiovascularanomalies）;心脏移植（hearttransplantation）
缩略语
HLHS=hypoplasticleftheartsyndrome
RV-PA=rightventricletopulmonaryartery
BDCPA=bidirectionalcavo-pulmonaryanastomosis
PAB/DS=pulmonaryarterybandandductalstent
AddresscorrespondencetoBahaaldinAlsoufi,MD,KingFaisalHeartInstitute（MBC16）,KingFaisalSpecialistHospitalandResearchCentre,POBox3354,Riyadh11211,SaudiArabia.E-mail:
balsoufi@
左心发育不良综合征（HLHS）描述的是一组心脏畸形，其特征为存在不同程度的左心－主动脉复合体的发育不良，从而导致体循环心脏输出梗阻以及左心无力承担体循环[1]。
图1对与HLHS相关的解剖异常进行了总结。
罹患HLHS的新生儿必须依靠右心室射血以及通过动脉导管来满足体循环的心排出量，因此必须予以持续静脉注射前列腺素来维持动脉导管的开放。
由此可见，采用手术方法进行修复是为了达到如下的4项目标：
（1）无障碍的体循环输出通路；
（2）可控制的肺血来源；（3）可靠的冠状动脉血流来源；（4）肺静脉血流越过房间隔出口无梗阻。
1980年，Norwood等[2]报道了最早的成功Ⅰ期减状手术，通过该手术方法达到了上述的4项治疗目标，从而使该方法成为HLHS外科治疗的主流手术方式。
HLHS不经外科干预的自然病史终是死亡。
“不治疗”在过去被认为是唯一适当的选择，但近些年随着治疗预后的快速改观，这种“不治疗”的选择在大多数医疗水平较高的先天性心脏病治疗中心已不多见。
尽管如此，“不治疗”选择对于那些合并有严重畸形或染色体异常从而导致生存无意义和生活质量极差的患儿来说，仍然是适当的。
本次回顾性研究的目的在于对当前针对新生儿HLHS可采用的治疗方法的一些近期结果及其局限性进行评估。
这些治疗方法包括分期外科重建、原位心脏移植和Hybrid减状治疗[3～10]。
分期外科重建
总述
Norwood术式是选择分期外科姑息手术的患儿在新生儿阶段所接受的最为常见的首期减状手术[2]。
新生儿期的肺血管阻力较高，需建立体肺分流或最近所采用的右心室至肺动脉（RV-PA）的外管道连接来提供可控制的肺血流，这是以增加右心室容量负荷为代价的（图2A、B）。
Ⅱ期手术即双向腔肺吻合（BDCPA）或称为半Fontan术，通常于患儿4～6月龄时完成，通过将上腔静脉吻合至肺动脉（图2C）以减轻心室的容量负荷。
典型的Ⅲ期手术是在患儿2～4岁时行Fontan术，引导剩余的体循环静脉血自下腔静脉回流至肺动脉（图2D）。
每一期外科手术技巧方面的改良都改进了手术的疗效。
标准的Norwood手术采用体肺分流
体肺分流是标准的Norwood手术（表1）中肺血的来源（图3A）。
最近在富有经验的医疗中心，手术生存率已＞70%。
已确定了一些导致手术死亡率增加的危险因素，例如低出生体重、早产、严重的非心脏先天性疾病、术前严重的肺静脉回流梗阻和升主动脉内径细小等[1,3～6,11～13]。
使患儿在Norwood术后获得稳定的早期生存仍是目前所要面临的主要挑战，这是由于肺血流来源于体循环的心输出量，而传统的术后处理着重的是通过呼吸机的操作来诱导低氧血症和高碳酸血症，进而提高肺血管的阻力，从而达到限制肺血流的目的[14,15]。
最近所采用的术中和术后策略包括减小体肺分流管道的尺寸[16]，使用体循环血管扩张剂如酚苄明[17]，持续监测混合静脉血氧饱和度[8]。
在Norwood的术后处理方面采用了目前的这些措施以后，一些医疗中心经选择的患儿组的住院生存率已＞90%[7,8,17]。
手术技术的精细化也同样改善了近期和远期的外科结果。
许多研究提示，长时间的深低温停循环是增加手术和分期手术间死亡率的一个危险因素[18]。
许多医疗中心在进行主动脉弓的重建过程中，采用的是持续的区域性脑部灌注改良技术，缩短或不使用深低温停循环以降低手术死亡率和神经系统损伤的发生率[19～22]。
虽然该项技术的明显优势尚未得到广泛的论证，但许多外科医师还是不断地获得了在复杂主动脉弓重建时采用持续选择性脑灌注以减轻或消除该时期脑部缺血方面的经验。
中期死亡率仍居高不下，其中有4%～15%的出院患儿在Ⅱ期手术之前死于家中[6,12,23]。
残留的主动脉弓梗阻、限制性房间隔缺损、肺体血流的不平衡、舒张期窃血导致了冠脉缺血、分流管道狭窄或栓塞、单一心室慢性容量负荷过重，这些均被认为是导致分期手术间死亡的主要原因。
一项尸检研究的结果发现，冠状动脉受损占27%，肺血流过多占19%，肺血流梗阻占17%，新建主动脉梗阻占14%，右心衰竭占13%，这些情况都被确认为是导致中期死亡的重要原因[24]。
从术后早期的重症状态恢复过来之后，患儿便开始接受了长期的随访治疗。
虽然各个中心所采用的治疗方案不尽相同，但都是根据患儿术后早期的血流动力学来制定的。
大多数患儿是根据其临床表现，于出院后即开始接受长期利尿治疗的，在治疗过程中需注意由于血管容量的损耗而导致的心排出量减少以及血液的高黏度会增加分流管道栓塞的危险。
一些医疗中心使用了地高辛，而血管紧张素转化酶抑制剂则被选择性用于治疗肺体血流比例过高而存在充血性心力衰竭以及中、重度房室瓣膜返流的患儿。
至于卡托普利是否可以作为一种减轻后负荷的药物用于该类患儿，目前正就这一问题开展了一项临床研究。
各医疗中心采取的预防分流管道栓塞的治疗方案不尽相同，大多数中心采用的是阿司匹林抗血小板治疗，并联合皮下注射低分子肝素。
必须高度强调喂养和营养支持的重要性，这是因为术后早期阶段的幼小婴儿很难维持足够的能量摄入。
通常可考虑先放置暂时性的鼻胃管，如有需要，则在出院前行胃造瘘置管术以便于术后进行喂养。
最后，针对患儿发绀和循环超负荷的情况，采取积极的监测追踪策略可以降低术后中期的死亡率[25]。
给予密切照顾和监测是成功的HLHS术后所采取的治疗策略中具有决定性意义的组成部分。
Ghanayem等[25]在他们的综述中对术后患儿的护理进行了很好的讨论，不过有关术后护理的详细描述已超出了本文的讨论范围。
Ⅱ期上腔静脉肺动脉吻合术减轻了心室容量负荷，从而产生了趋于稳定的循环状态（图2C）。
与Ⅱ期手术相关的死亡率是很低的，术后随之而来的死亡危险也不大[13,26～29]。
同样的是，Ⅲ期Fontan术的死亡率也较低，在术后较长时间的危险期内很少发生死亡[13]（图2D）。
Sano改良术采用RV-PA分流
1981年，Norwood首次在HLHSⅠ期减状手术中应用大的RV-PA分流管道重建肺动脉血液供应[30]（表2）。
鉴于出现了一些继发于肺部血流过多以及右心室功能衰竭的不良后果，这种分流形式逐渐被摒弃而改用体肺分流术。
但是，当学者们认识到RV-PA分流的潜在优势之后，他们中的大部分又对这一分流技术产生了新的兴趣[31,32]。
Sano等[32]对此项分流手术进行了很大的改进，并使之得以普及。
在许多中心，该手术方法被称之为“Sano术式”（图3B）。
这种术式排除了舒张期肺循环窃血（与体肺分流相关），使主动脉舒张压升高，从而增加了冠状动脉的灌注[33～36]。
此外，RV-PA分流还可降低心室容量负荷从而减轻心室的扩张以及三尖瓣返流，降低中期死亡率[37]。
最后，RV-PA分流管道直接插入肺动脉主干可形成搏动性血流，从而有助于更好地促进双侧肺血管的平衡生长[38]。
尽管如此，RV-PA分流还是存在一些潜在的不利之处。
例如，手术中必须采用右心室切口，这就可能会影响其收缩功能并增加室性心律失常的发生概率；没有瓣膜功能的分流管道术后势必引起肺动脉返流，因此有可能导致心室扩张，从而引起心室功能衰竭和心律失常；RV-PA分流可能会造成管道梗阻闭塞、假性动脉瘤形成以及分流管道连接处的肺动脉主干狭窄[38]。
由于RV-PA分流术后氧饱和度较低，因此可能需提前进行Ⅱ期手术[33]。
为了对体肺分流与RV-PA分流的不同进行比较，目前已开展了一项由美国国家心肺血液学会发起的、旨在评估Norwood术后早中期结果的前瞻性临床随机研究，研究对象的终点包括心脏移植或死亡。
同时，评价内容还包括不同分流形式对重症监护室病残率的影响、非预期的心血管介入操作、右心室功能、三尖瓣返流、肺动脉生长以及神经发育结果等。
在有大量数据支持RV-PA分流之前，外科医师对分流方式的选择是根据个人的倾向。
但是，对于那些存在一些高危因素，诸如低出生体重、主动脉极小、术前低血压、右心室功能不全或三尖瓣关闭不全以及异常右锁骨下动脉的患儿而言，RV-PA分流术有其特殊的地位。
Hybrid策略治疗HLHS
尽管Norwood手术的结果已取得了很大的进展，但在手术期间和分期手术期间的死亡率仍较高。
心肺转流和停循环的不良影响可能导致手术死亡和伤残[41,42]。
在处理过程中能达到前文所述的4个目标而又不采用心肺转流可能是新生儿HLHS治疗的重要进展（表3）。
此外，经分期重建手术存活的患儿，其神经认知功能未达标准，从而引发了学者们探求采用其他的方法以避免在新生儿阶段进行心肺转流和停循环[43～45]。
Ruiz等[46]报道了在治疗新生儿HLHS时，采用动脉导管内支架术作为最终心脏移植术过渡方式的临床经验。
Gibbs等[47]也报道了综合应用外科手术和导管介入的Hybrid技术治疗完成双侧肺动脉环缩、建立房间隔缺损以及动脉导管内置入支架，这些方法作为HLHS减状治疗的选择形式而被应用于临床之中（图4A）。
此后，有多名学者报道了对一组新生儿病例采用肺动脉环缩/导管支架（PAB/DS）的Hybrid策略作为最初的姑息治疗手段，并将该治疗结果与目前已报道的Norwood手术的效果进行比较，结果相似[48～51]。
第一期应用PAB/DS的Hybrid技术治疗是在全麻状态下于心导管造影室内完成的，心导管造影室内具有实施外科手术的条件，必要时甚至可以进行体外循环支持。
第二期手术通常于4～6月龄时完成，包括去除动脉导管内支架、主动脉弓重建和BDCPA（图4B）。
支持第一期采用PAB/DS的Hybrid姑息手术的学者是基于如下3个假设（虽然这些假设尚未得到证实）：
（1）避免了在新生儿期行体外循环转流和心脏停跳，如此将有助于长期的心功能改善；
（2）推迟至3～6月龄时行主动脉弓重建（操作中需行体外循环转流，脑血流会出现一些改变，并可能需要进行停循环）将有助于改善神经系统的远期预后；（3）与新生儿期完成体肺或RV-PA分流术相比，于3～6月龄时完成腔肺分流术后，患儿在离开手术室后的循环情况要稳定得多，而两者的手术方式其实是类似的。
尽管如此，PAB/DS的Hybrid治疗仍会引发潜在的并发症，包括导管内和心房支架的移位、肺动脉环缩带移位、支架狭窄以及血栓栓塞[48～51]。
频繁的监测追踪是早期发现这些并发症的必要措施，治疗上则需紧急开展心导管干预或行早期的Ⅱ期重建手术。
对于不存在主动脉前向血流的患儿来说，例如主动脉闭锁、支架置入后即刻或延迟的主动脉峡部梗阻所造成的急性冠状动脉和脑部的低灌注，将引起致命的后果。
对于这类患儿来说，我们通常是将一支肺动脉与无名动脉进行连接以避免上述问题的发生，这就类似于倒置的改良Blalock-Taussig分流手术[52]。
随着肺动脉内血流限制装置的改进及其应用（例如Amplatzer血流控制器），我们已经能够在心导管室内完成Ⅰ期减状治疗，而不需要行胸骨切开术了[49]。
原位心脏移植
自Bailey[53]报道以来，心脏移植已成为治疗幼小婴儿HLHS的可供选择方案之一，甚至在一些医疗中心，这一方法已成为一种首选的治疗手段[8,9,54,55]（表4）心脏移植的主要优点在于经过一次手术即可达到正常的生理状态。
虽然心脏移植后存活患儿的生存状态相当令人满意，但是由于供体心脏来源的限制，导致很多处于婴儿期的HLHS患儿无法获得心脏移植治疗。
总的报道，HLHS患儿在等待心脏移植手术期间的死亡率可达21%～37%[8,9,55～57]。
此外，接受心脏移植的患儿需进行终生免疫抑制治疗，这就引发了排斥、感染、皮肤硬化症和恶性肿瘤的发生危险。
尽管心脏移植手术本身的死亡率相对较低，但是存活者仍以每年2%的速度递减[55]。
在过去10y里，婴儿期移植存活者的人数有了明显的增长，基于人们对于免疫系统持续有效性的理解以及新的免疫抑制药物的发展，心脏移植在治疗HLHS方面的前景还是值得期待的。
ABO血型不合的心脏移植是一项令人激动的重大进展。
这项技术巧妙地应用了新生儿免疫系统的不成熟性[56,58]。
新生儿自身不能合成血细胞凝集素，其血清中抗A和抗B抗体的滴度通常都较低，这种状态将一直持续至12～14月龄。
此外，幼小婴儿的补体系统也尚未成熟。
由此可见，导致超急性排斥反应的始动因子在婴儿早期是不存在的[56,58,59]。
这种独特的免疫状态使得我们能够使用ABO血型不合的供体心脏来完成移植手术，从而扩大了有效供体器官库，缩短了等待手术的时间[56,58]。
另一项可能提高移植等待期生存率的最新进展就是前文所述的PAB/DS的Hybrid减状治疗措施。
该方法对于等待接受心脏移植手术的新生儿来说，同样具有有效缓解症状的作用。
患儿可以停用前列腺素并拔除气管插管，回家之后继续等待合适的心脏供体。
此外，有效控制肺血流可能有助于缓解术后早期的肺动脉高压、低血氧和供体心脏发生右心衰竭[48～51]。
众所周知，采用PAB/DS的Hy_brid治疗作为心脏移植术前的减状治疗，并不会排除在无可用心脏供体的前提下仍然选择实行分期外科治疗的策略。
由于同种异体移植物血管病和移植物失功能的严重程度不断加剧，在新生儿期接受心脏移植的患儿可能需要在后期接受再次的移植治疗。
随访15y的结果显示，无需接受再移植的患儿约占74%[55,56]。
在此领域富有经验的医疗中心的报告表明，儿童期仍存活的患儿需接受再次心脏移植的情况类似于其对首次心脏移植术的需求[55,60]。
尽管如此，目前仍很少有医疗中心将原位心脏移植作为治疗新生儿HLHS的首选方法，分期重建手术仍是大多数中心所采用的主要手术策略。
只有在面对那些存在显著心室功能不全和（或）瓣膜畸形返流或者在重建手术Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期术后出现心脏衰竭的患儿时，才会选择心脏移植手术[3～10]。
总结
尽管HLHS一度被认为是新生儿期的致命性疾病，但是随着近期分期重建手术、PAB/DS的Hybrid技术以及原位心脏移植等治疗策略的改进，HLHS的预后发生了巨大的改观。
上述这些治疗方法均进展迅速。
鉴于每一个医疗中心都通常只选择其中一种治疗策略而排除其他的方法，因此想要应用现有的技术来非常可靠地比较这些治疗方法之间的优劣，尚有困难。
应用多中心的数据库已成为唯一可行的方法，只有如此才可能在临床相关时间内得到比较的结果。
目前，美国国立卫生研究院对体肺分流与RV-PA分流进行的比较研究就是一个极好的例子，通过协作的方法完成了一个重要的外科决策。
目前，先天性心脏病外科医师学会正在进行一项多中心研究，对所有存在急性左心室流出道梗阻的新生儿（HLHS是该类疾病中的一种）予以登记，并将这些患儿纳入到一项观察性的研究之中。
这项重要研究将会对各种成熟的治疗策略进行比较，研究对象为包括接受手术和未接受手术治疗的患儿，并对群体进行终身随访。
这项研究计划的设计是以患儿的解剖特点、生理学和人口统计学标准为基础的，目的是明确最佳的治疗方法。
此外，由于新生儿期仍存活的患儿将会继续生长发育，因此对每一种用于新生儿期的治疗方法进行评价就显得尤为重要。
先天性心脏病外科医师学会所开展的终身随访研究及其他类似的研究项目，将会对长期的功能性结果和与健康相关的生活质量进行评估，并将评估结果与新生儿期的治疗策略选择相联系。
（陶麒麟译贾兵校）
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