内科住院患者静脉血栓栓塞症的防治.docx
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内科住院患者静脉血栓栓塞症的防治
内科住院患者静脉血栓栓塞症的防治
郭坤明
静脉血栓栓塞症（VTE）是住院患者常见并发症和重要的死亡原因之一。
临床上，外科住院患者VTE的预防已受到重视，与此相比，对内科住院患者VTE的预防则尚显不足，其原因一方面是内科住院患者病情复杂多变，难以及时识别发生VTE的高危者；二是成功预防内科住院患者VTE的循证医学资料不多，还没有被内科医生们普遍接受。
有鉴于此，我们组织国内相关学科的专家对内科住院患者VTE的患病率、危险因素、预防方法及治疗原则进行了讨论，形成此专家建议，供临床医生参考。
概述及相关定义
VTE是包括深静脉血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonarythromboemholism，PTE）在内的一组血栓栓塞性疾病，是遗传、环境及行为等多种危险因素共同作用的全身性疾病。
无诱因发病者称特发性VTE，其防治有一定的特殊性。
DVT约占VTE的2/3，指血液在深静脉内异常凝结，导致静脉回流障碍的病症。
好发于下肢深静脉，可以无症状或出现局部疼痛、压痛和远端肢体水肿。
发生于腘静脉以上部位的近端DVT是肺栓塞栓子的重要来源。
PTE约占VTE的1/3，指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支致肺循环和呼吸功能障碍，常表现为呼吸困难、胸闷、胸痛，大面积PTE可发生低血压、休克甚至猝死。
内科住院患者VTE患病率与危险因素
1、内科住院患者VTE的患病率：
病理资料显示：
综合医院死于PTE的患者仅25%有近期手术史，其他均为因内科疾病而制动的患者。
国外调查资料表明：
内科住院患者中VTE的患病率约为12%，其中无症状近端DVT病死率较远端高。
三项大规模临床研究资料分别显示，内科住院患者如不采取血栓预防措施，VTE的患病率可达14.9%、4.96%、10．5%。
在危重患者中VTE的患病率更高，重症监护病房（ICU）患者VTE患病率为28%～33%；急性心肌梗死（acutemvocardialinfarction．AMI）患者为22%；慢性心力衰竭患者为26%，且其危险性随左心室射血分数的减低而增加；急性脑卒中偏瘫患者VTE的患病率高达30%～50%。
资料表明，致死性PTE是猝死的主要原因之一，占综合医院内科患者总死亡人数的10%，无预防措施的内科住院患者中约有1/20可能患致死性PTE。
癌症患者发生VTE的风险较非癌症患者至少增加6倍，并导致其生存率显著下降。
血栓形成的风险在乳腺癌淋巴结活检阴性的患者中为1%，而在进展期患者中为17%。
癌症患者的非手术治疗也增加了VTE发生的风险，如放疗、化疗、糖皮质激素等治疗。
我国的流行病学资料显示，在ICU患者、脑卒中患者及心血管疾病患者中，VTE患病率分别为27.0%、21.7%和4.0%。
前瞻性的流行病学调查显示，老年内科住院患者VTE的患病率为9.7%，其中PTE为1.9%；呼吸衰竭患者的VTE患病率为6.4%，接受机械通气者为23.5%，位居各疾病之首；其次是急性脑梗死（15.6%）和急性感染性疾病（14.3%）。
在有VTE病史、静脉曲张、中心静脉置管和永久起搏器置入患者中VTE的患病率更高，分别是34.8%、20.5%、18.9%和17.6%。
因此，我们认为内科住院患者，特别是其中的老年患者应当列为VTE高危人群，而不是像过去所认为的仅为中低危者。
目前，大多数内科住院患者没有进行VTE预防性治疗。
国际急症内科住院患者VTE预防研究（IMPROVE）显示，所入选1500例高危患者中仅有39%接受了VTE的预防性治疗。
最近完成的急症住院患者静脉血栓栓塞风险及预防（ENDORSE）的研究结果显示，仅有40%的内科VTE高危患者接受了VTE预防性治疗。
我国内科VTE高危者接受VTE预防性治疗比率仅为13%，远低于上述国外报道。
2、内科住院患者发生VTE的危险因素：
内科住院患者发生VTE的危险因素包括三方面，一是导致急性入院的短期因素，如急性呼吸衰竭、急性脑卒中、急性心力衰竭、急性感染性疾病、AMI及其他导致活动受限≥3d的情况等；二是基础及慢性疾病，如VTE病史、静脉曲张、慢性心力衰竭、恶性肿瘤、偏瘫、高龄（年龄≥75岁）、慢性肺部疾病、糖尿病、肥胖、胶原血管病及易栓症等；三是能增加VTE患病危险的治疗措施，如机械通气、中心静脉置管、抗肿瘤治疗、永久性起搏器置入、糖皮质激素类药物治疗等。
合并两项以上危险因素的患者发生VTE的风险更高。
内科住院患者VTE预防性治疗的效果评价
1、机械性预防措施：
包括应用分级加压弹力袜（GCS）、间歇充气加压（IPC）泵和足底静脉泵（VFP）。
目前，机械性预防措施在内科住院患者中的疗效尚缺乏大规模随机对照研究。
一项临床研究结果证实，缺血性脑卒中患者GCS联合IPC预防VTE优于单用GCS。
应用10d后经超声诊断的DVT发生率在联合预防组为4.7%，而单用组为15.9%。
2、低剂量普通肝素（10wdoseunfractionatedeparin，LDUH）：
LDUH皮下注射可以预防VTE。
三项临床随机对照研究结果证实，与应用安慰剂比较，使用LDUH明显降低了无症状DVT的患病率，但住院病死率的差异无统计学意义。
与安慰剂比较，ICU患者使用LDUH者VTE发生的相对危险降低55‰。
LDUH的有效剂量为5000U，3次/d，但LDUH3次/d的疗效是否优于2次/d尚不明确。
一项包含近8000例患者的荟萃分析中，LDUH3次／d组的主要出血事件明显增加，而LDUH2次/d组的VTE事件虽有增加,但未达到统计学意义。
3、低分子肝素（10wmolecularweightheparin，LMWH）：
LMWH皮下注射预防内科住院患者VTE的疗效明显。
多中心随机对照临床研究结果显示，LMWH组的总体VTE危险比安慰剂组减少50%。
有效剂量为依诺肝素（enoxaparin）40mg皮下注射，1次／d；达肝素（dalteparin）5000U，1次/d。
亚组分析结果显示,充血性心力衰竭患者[纽约心脏病学会心功能分级（NYHA）为Ⅲ、Ⅳ级]中，依诺肝素40mg/d组的VTE患病率为4.0%，安慰剂组为14.6%。
在221例重症慢性阻塞性肺疾病（COPD）机械通气治疗患者中，那屈肝素（nadrparin）组较安慰剂组的DVT相对危险降低了45%，而大出血发生率没有增加。
LMWH的治疗时间为6～14d，而疗效可长达3个月。
在一项超过4000例患者延长使用LMWH的随机研究中,分别给予LMWH6～14d和30db经下肢加压超声（compressedultrasound，CUS）筛查证实，VTE患病率分别为4.9%和2.8%，有症状的VTE分别为1.1%和0.3%，但延长治疗组出血和大出血发生率显著增加，全因死亡率无明显差别。
LMWH的疗效是否优于LDUH直接比较LDUH和LMWH疗效的4项临床随机对照试验结果显示，DVT患病率和出血事件二者之间的差异无统计学意义。
一项系统回顾分析结果提示，用LDUH和LMWH进行血栓预防时二者的大出血发生率相似。
但在另一项包含8个研究的荟萃分析中，LMWH比LDUH组大出血的发生率减低52%。
在1762例急性缺血性脑卒中患者中，LM2H（依诺肝素，40mg/d）较LDUH（5000U，2次/d）预防DVT尤其是近端DVT的发生更有效且不增加出血并发症。
荟萃分析结果显示，急性缺血性脑卒中患者无症状DVT患病率在LDUH组为22%，而在达那肝素（danaparoid）和依诺肝素组为13%。
由于LMWH的疗效不亚于LDUH，并且其生物利用度更好，蛋白结合率更低，不良反应更少，加之不需要监测活化部分凝血活酶时间（APTT）、全血激活凝血时间（ACT）等凝血指标临床应用简便易行，因而有更广泛的应用前景，但费用较高。
4、维生素K拮抗剂（vitaminKantagonist，VKA）：
关于以VKA预防内科住院患者VTE效果的研究较少。
一项前瞻性随机试验观察了311例进展期乳腺癌接受化疗患者口服华法林钠的疗效，显示有症状的VTE患病率在低剂量华法林钠组[凝血酶原国际标准化比率（INR）维持在1.3～1.9]为0.8%，而安慰剂组为4.5%。
5、磺达肝癸钠（fondaparinux）：
临床研究证实,磺达肝癸钠2.5mg，1次／d同样可有效预防内科住院患者VTE的发生。
治疗6～14d后，磺达肝癸钠组VTE总体患病率为5.2%，安慰剂组为10.5%。
亚组分析结果显示，在充血性心力衰竭（NYHAⅢ、Ⅳ级）、急性呼吸系统疾病、急性感染性疾病患者及入院时同时存在多个危险因素的患者中,磺达肝癸钠组预防VTE的疗效优于安慰剂组。
预防性治疗指征与方法
需要进行VTE预防性治疗的内科患者
应对所有内科住院患者进行VTE风险评估，并考虑是否需要应用VTE的预防性治疗。
建议对下列内科住院患者进行VTE的预防性治疗。
40岁以上因急性内科疾病住院患者卧床≥3d，同时合并下列病症或危险因素之一：
呼吸衰竭、COPD急性力加重、急性脑梗死、心力衰竭（NYHAⅢ或Ⅳ级）、急性感染性疾病（重症感染或感染中毒症）、急性冠状动脉综合征、VTE病史、恶性肿瘤、炎性肠病、慢性肾脏疾病、下肢静脉曲张、肥胖（BMI>30kg/m2）及高龄（年龄≥75岁）。
VTE预防性治疗的方法
建议所有符合上述条件的呼吸衰竭、心力衰竭、急性脑梗死等（见上节）内科住院患者应根据具体情况选择机械性预防治疗和（或）一种药物预防性治疗。
1、机械性预防措施：
（1）下列内科住院患者需要应用机械方法预防VTE：
①无机械预防性治疗禁忌证的VTE高危患者，建议与药物预防联合应用；②对抗凝药物治疗有禁忌证的VTE高危患者；③出血性脑卒中或缺血性脑卒中，抗凝治疗弊大于利的患者。
（2）患肢无法或不宜应用机械性预防措施者可以在对侧实施预防。
（3）机械方法预防VTE的禁忌证：
严重下肢动脉硬化性缺血、充血性心力衰竭、肺水肿、下肢DVT（GCS除外）、血栓性静脉炎、下肢局部严重病变如皮炎、坏疽、近期手术及严重畸形等。
2、药物预防性治疗：
对于存在危险因素的内科住院患者，如无禁忌证，根据患者情况，可选择以下一种药物进行预防。
单独应用阿司匹林无助于预防VTE。
（1）LDUH：
内科VTE高危患者可以应用LDUH进行预防。
有效的治疗剂量是5000U皮下注射，1次/12h，6～14d。
肝素应用的禁忌证：
出血性疾病、凝血功能障碍、外伤与术后渗血、先兆流产、恶性高血压、细菌性心内膜炎及对肝素过敏者。
LDUH应用中需要特别重视的几个问题：
①密切观察出血并发症和严重出血危险，一旦发生，除立即停用肝素外，可静脉注射硫酸鱼精蛋白（1mg／100U肝素）；②用药期间对≥75岁老年人、肾功能不全、进展期肿瘤等出血风险较高的人群宜监测APTT以调整剂量；③监测血小板计数，警惕肝素诱导的血小板减少症（heparininducedthrombocytopenia，HIT），如血小板计数下降50%以上，并除外其他因素引起的血小板下降，应立即停用肝素（详见附一）。
（2）LMWH：
内科VTE高危患者可以皮下注射LMWH进行预防。
预防VTE的有效剂量：
依诺肝素40mg，1次/d；达肝素5000U，1次/d。
建议治疗时间为6～14d。
LMWH的禁忌证：
对LMWH过敏，其余禁忌证同普通肝素。
LMWH应用中需要注意的问题：
①定期监测血小板计数，每2～3天1次；②不推荐常规监测凝血因子?
字a，但对于特殊患者（如肾功能不全、肥胖）如有条件可进行测定，并据此调整剂量。
（3）VKA：
详见本文“恶性肿瘤”部分。
（4）磺达肝癸钠：
根据国外资料，内科VTE高危患者可以皮下注射磺达肝癸钠进行预防。
其有效剂量为2.5mg，1次/d，建议治疗6～14d。
禁忌证：
对磺达肝癸钠过敏，其余禁忌证同普通肝素。
目前尚缺乏国内相关的应用资料。
特殊临床情况下VTE预防性治疗
1、AMI：
（1）AMI患者不需要常规用药预防VTE。
这是因为AMI患者虽有较高的VTE风险，但目前AMI的常规治疗中已经包括充分的抗凝治疗。
（2）经评估VTE高危的AMI患者，如无禁忌证，可延长LMWH治疗时间至2周，延长治疗期间改为预防剂量，也可联合使用机械性预防措施。
2、急性脑卒中：
（1）缺血性脑卒中患者如无禁忌证，应给予LDUH或LMWH。
但用药前必须仔细权衡血栓和出血的风险，并建议联合机械性预防措施预防VTE。
（2）出血性脑卒中患者如无禁忌证，应使用机械性预防措施预防VTE。
3、ICU患者：
（1）ICU中高危VTE患者如无禁忌证，应该使用LDUH或LMWH进行预防，并建议联合应用机械方法预防VTE。
（2）对同时有高出血风险的患者，先采取GCS和（或）IPC预防血栓直至出血风险降低，然后用药物代替机械方法预防血栓，或药物与机械方法联合应用。
（3）对药物和机械预防措施均有禁忌证的患者，应加强临床监护和床旁超声检查，以便尽早发现和治疗VTE。
4、恶性肿瘤：
（1）对于因内科急症住院的VTE高危恶性肿瘤患者，建议常规给予血栓预防性治疗，如无禁忌证，建议应用LMWH或LDUH，并建议与机械性预防措施联合应用进行预防。
（2）对于行化疗或糖皮质激素治疗的恶性肿瘤患者，不建议常规使用血栓预防性治疗；进展期乳腺癌接受化疗者，可考虑应用低剂量华法林钠（使INR维持于1.3～1.9）；对于其他恶性肿瘤患者治疗期间是否需要VTE预防性治疗尚无循证依据。
（3）置有中心静脉导管的恶性肿瘤患者，不推荐常规使用药物预防血栓形成。
5、肾功能不全：
（1）基于安全考虑，对严重肾功能不全的患者，建议选择LDUH作为预防性抗凝治疗的药物。
（2）肾功能不全会延长LMWH的半衰期而增加出血风险。
对肌酐清除率<30ml/min的患者，如选择LMWH，建议减量使用。
（3）对肾功能不全的患者应用LMWH时，如有条件，建议每1～2天监测凝血因子?
字a水平，据此调整剂量。
几点说明
1、由于VTE的发生系十分复杂的病理、生理过程，预防性治疗前必须进行个体化评估，权衡抗凝与出血的利弊，治疗前应认真参考药物及器械相关说明书。
2、抗凝药物应用后，如发生严重出血，应立即停药，及时采取相应处理措施。
3、按上述建议进行VTE预防性治疗后，仍有可能发生VTE，一旦发生，应采取相应治疗措施（参见附二）。
附一
肝素诱导血小板减少症
HIT是肝素的一种严重不良反应，应用肝素期间无其他原因的血小板突然减少（下降50%以上）以及无法解释的血栓形成是HIT的特点。
其典型症状出现在应用普通肝素（unfractionatedheparin，UFH）后4～14d，或使用LMWH后8～14d。
LMWH导致HIT的机会相对较少，发生率较UFH低2～3倍。
内科患者中HIT患病率为1%，而外科患者为3%。
新的血栓形成可发生在静脉或动脉中的任何部位，约1/3HIT患者可发生导致截肢或死亡的严重并发症。
1、建议应用肝素类药物后第4～14d内，应用UFH患者应每隔1～2d、应用LMWH者每隔2～3d测定血小板计数。
2、当高度怀疑或确定HIT诊断时应停用所有UFH和LMWH。
3、由于高凝状态或HIT相关的血栓形成危险性较高，可考虑给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班（argatrolJan）、水蛭素（epirudin）或达那肝素。
4、需要长期抗凝治疗时可以应用VKA，但仅在血小板计数恢复至>100×109／L或恢复到HIT之前的水平后才能服用。
初始治疗剂量必须较低（华法林钠3～5mg，苯丙羟基香豆素3～6mg），并同时给予阿加曲班、水蛭素或达那肝素至少5d。
5、对于HIT患者中需要抗凝的特殊人群（如孕妇、儿童、冠状动脉或其他血管介入术后的患者及血液透析患者等），建议个体化选择抗凝药物的种类和剂量。
附二
内科患者静脉血栓栓塞症的治疗原则
VTE的药物治疗
1、PTE的溶栓治疗：
（1）溶栓治疗适用于急性大面积PTE（出现休克与低血压者）且没有溶栓绝对禁忌证的患者，建议经外周静脉给药。
（2）常用的3种溶栓方案：
①尿激酶20000U／kg持续静脉滴注2h；②组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）50mg持续静脉滴注2h；③链激酶150万单位持续静脉滴注2h。
（3）如果心脏超声证实有右室功能障碍，且没有溶栓禁忌证，也可考虑溶栓治疗。
2、DVT的溶栓治疗：
（1）急性下肢近端DVT患者，尤其是髂股静脉血栓患者，如出血风险较低，可考虑经导管溶栓治疗；
（2）对于某些广泛的急性近端DVT患者，如出血风险较小，且不具备经导管溶栓的条件，可经外周静脉行溶栓治疗。
3、VTE的抗凝治疗：
（1）抗凝治疗是VTE最基本的治疗方法。
当疑诊VTE时，如无禁忌即应开始抗凝治疗。
（2）对于溶栓治疗的患者，溶栓结束后每4～6h测定APTT，当APTT降至正常值2倍以下时，开始抗凝治疗。
（3）UFH80U／kg静脉注射，续以18U·kg-1·h-1静脉滴注，每4～6h测定1次APTT，使之达到并维持于正常值的1.5～2.5倍。
（4）LMWH应根据体质量给药，每日1～2次皮下注射。
如依诺肝素1mg/kg，2次/d；达肝素100U／kg，2次／d或200U／kg，1次／d；那屈肝素86U/kg，2次/d或0.01ml／kg。
（5）可以在UFH／LMWH开始应用后的24h内加用口服抗凝剂华法林钠，初始剂量为3～5mg／d。
由于华法林钠需要数天才能发挥全部作用，因此与UFH／LMWH需至少重叠应用4～5d，当连续2d测定的INR达到2.5（2.0～3.0）时，即可停用UFH／LMWH，单独口服华法林钠治疗。
应根据INR调节华法林钠的剂量。
在达到治疗水平前，应每日测定INR，其后2周每周监测2～3次，以后根据INR的稳定情况每周监测1次或更少。
若行长期治疗，约每4周测定INR并调整华法林钠剂量1次。
（6）抗凝治疗的持续时间因人而异。
一般口服华法林钠的疗程至少为3～6个月。
部分病例的危险因素短期可以消除，疗程可能为3个月即可；对于栓子来源不明的首发病例，需至少给予6个月的抗凝；对复发性VTE、合并肺原性心脏病或危险因素长期存在者，如癌症患者、抗磷脂抗体综合征、易栓症等，抗凝治疗的时间应更为延长，达12个月或以上，甚至终生抗凝。
血浆D-二聚体持续升高为适当延长抗凝治疗时间的指征之一。
VTE的非药物治疗
1、对于某些由于出血风险无法实施溶栓治疗，或病情严重不允许足够的时间进行系统溶栓治疗的高危PTE患者，如技术条件允许，可采用肺动脉导管介入治疗。
2、外科血栓切除术：
对于中心型大面积PTE有溶栓禁忌证或内科治疗无效者，可考虑行肺动脉栓子取出术；对于某些急性髂股静脉DVT患者（症状<7d，机体功能状态良好，预期生存时间≥1年），如技术水平等条件允许，可考虑血栓切除术。
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