《药品生产质量管理工程》期末提纲.docx

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《药品生产质量管理工程》期末提纲

药品生产质量管理工程提纲

第1章概论

1.药品：

用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定适应症或者功能主治、用法和用量的物质。

2.药品的定义有三层意思

一、使用范围仅限于人体

二、规定了药品必须具有的特征

三、界定药品的范围

3.药品的特殊性

1.药品的专属性

2.药品的复杂性

3.药品的两重性

4.药品质量的隐蔽性

5.药品检验的局限性

6.药品的限时性

4.药品分类

1.从工业生产的角度：

分为原料药（API）和药物制剂（Preparations）。

2.从时代的发展角度：

分为现代药（modernmedicines）和传统药（traditionalmediciens）。

3.从药品使用管理上：

分为处方药（Rx）和非处方药（OTC）。

5.药品管理（drugadministration）是指国家综合运用法律、行政和技术手段或措施，对涉及药品研究、生产、经营、使用及其相关活动进行监督管理的行为。

6.药品管理可以分为：

药品研究管理、药品生产管理、药品经营管理、药品使用管理和其他涉及药品事务的管理。

7.药品生产是指药品生产企业将一定的资源转换成合格药品的过程。

包含了四个方面的基本要素：

1、要设立一个药品生产企业；

2、要有生产的具体药品；

3、要具有生产药品的各种资源及转化成药品的能力；

4、生产的药品要符合国家标准。

8.《药品生产企业许可证》制度：

国家实施药品生产企业许可证制度，审批的主体是企业所在地的政府药品监督管理部门；批准性质为，发给《药品生产许可证》。

凭《药品生产许可证》才能到工商行政部门办理企业登记注册。

9.开办药品生产企业的必备条件：

1.具有依法认定的相应的专业技术人员。

2.具有药品生产向适应的厂房、设备和卫生环境。

3.有对所生产的药品进行质量管理和质量检验的机构，人员以及必要的仪器设备。

4.具有保证药品质量的规则制度。

5.符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策。

10.药品生产企业应当提交12类申请材料（P6）

11.药品注册制度是国家对药品进行管理的基本制度之一，是药品管理的核心内容，也是取得药品生产批准文号的唯一途径。

12.2007年，SFDA以局令第28号文件形式，颁布《药品注册管理办法》，2007.10.1开始实施。

13.现行《注册办法》的特点

1、强化药品的安全性要求，严把药品上市关；

2、整合监管资源，明确职责，强化权力制约机制；

A、合理配置监管资源，简化相关程序;

B、明确分工，各司其责，多部门协调参与，互为制约；

C、明确信息公开，责任追究等制度，健全药品注册责任体系。

3、提高审评标准，鼓励创新、限值低水平重复。

14.药品批准文号是药品生产企业从事药品生产的文件，具有唯一性和专有性。

15.药典的重要特点就是它的法定性和体例的规范化。

2005年版《中国药典》分为三部（中药、化学药和生物制品）各自成书。

16.药品注册标准也是国家药品标准的一种形式。

《中国药典》5年修订一次，很多新药和进口药都采用药品注册标准。

17.生产工艺是保障药品质量的关键。

企业必需按照SFDA批准的生产工艺进行生产，并有完整准确的记录。

18.药品不良反应（ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

19.从药品不良反应管理角度，将ADR分为两类：

1、新的药品不良反应指药品说明书中未载明的不良反应。

2、药品严重不良反应。

20.根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应又可以分为A、B、C三型

21.药品召回是指药品生产企业，包括进口药品的境外制药厂商，按照固定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。

药品召回制度有利于保护公众用药安全。

假药劣药不适用召回程序。

（1）药品召回的分类和分级：

药品召回分两类、三级。

两类是主动召回和责令召回，三级分别是一级、二级、三级召回。

（2）《药品召回管理办法》强化企业责任：

要求一级24h内，二级48h内，三级72h内执行。

（3）处罚：

对积极召回的企业可减免处罚，但不免除其它应当承担的法律责任。

22.从对国外GMP的回顾，可以看出国际社会GMP发展的基本趋势主要有四个：

（1）国际化

（2）标准化

（3）动态管理（inoperation）

（4）参数放行（ParametricRelease）

23.实施GMP目的是为了确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染、混淆和差错的风险。

24.

（1）认证（Certification）定义：

是指由认证机构证明产品、服务、管理体系符合相关技术规范、相关技术规范的强制性要求或者标准的合格评定活动。

25.

（2）GMP认证：

是国家依法对药品生产企业的质量体系及实施GMP状况进行监督、检查和评定，并对合格者颁发认证证书的一种制度。

26.认证后的监督检查:

（1）分类管理，突出重点；

（2）加大跟踪检查力度；

（3）飞行检查，动态管理。

27.工程的定义是：

服务于某个特定目的的各项技术工作的总和。

28.系统的定义是：

由两个以上相互联系的要素所构成，且具有特定功能、结构、环境的整体。

29.系统工程中的系统具有以下主要特性：

（1）目的性

（2）集合整体性

（3）层级性或阶层性

（4）联系性

（5）适应性

30.系统工程的基本方法：

系统分析、系统设计和系统的综合评价（性能、费用和时间等）

31.系统管理是指运用系统工程的原则和方法对制药企业的生产经营活动进行管理。

32.系统管理的基本原则：

（1）整体优化的原则

（2）环境适应的原则

（3）控制原则

（4）协调原则

33.质量被定义为“反映实体满足明确或隐含需要的能力的特性总和”。

34.现代质量定义的含义是：

（1）实体+

（2）特性+（3）要求

35.质量管理（QualityManagement，简称QM）的定义：

“在质量方面指挥和控制组织的协调的活动”。

36.质量管理经历了：

质量检验阶段，统计质量管理阶段和全面质量管理等三个主要发展阶段。

37.要想成功开展全面质量管理（TQM），必须具备三个重要的基础：

1.全面取悦顾客

2.全面调动人的积极性

3.全面运用适宜的科学方法。

38.质量管理的八项原则：

原则1：

以顾客为中心

原则2：

领导作用

原则3：

全员参与

原则4：

过程方法

原则5：

管理的系统方法

原则6：

持续改进

原则7：

基于事实的决策方法

原则8：

互利的供方关系

39.按照“适用性质量”的要求，药品的质量特性应包括以下5个方面：

（1）安全性

（2）有效性

（3）稳定性

（4）均一性

（5）经济性

40.药品生产质量管理工程（PQE）：

是指为了确保药品质量万无一失，综合运用药学、系统学、工程学、管理学及相关的科学理论和技术手段，以GMP原则为核心内容，对生产过程中影响药品质量的各种因素进行有效控制的管理方法和实用技术的总和。

41.纵观药品质量管理的发展历程，可以看到四个明显的转变：

1）药品质量的内涵由符合性向适用性转变；

2）药品质量管理模式有单纯“生产质量管理”向建立企业“质量管理体系”转变；

3）对生产工艺和设备的控制由“经验”管理向“验证”管理转变；

4）药品放行标准由“成品检验”想“参数放行”转变。

第2章药厂（车间）设计

[1]药厂（车间）设计的工作阶段：

1、设计前期

2、设计中期

3、设计后期

[2]具体选择厂址时，应考虑以下因素：

（1）环境

（2）供水

（3）另外还要考虑公用工程和生活设施等方面有便利条件的地区。

[3]制药厂的总图布置要满足生产、安全、发展规划等三个方面的要求。

[4]工艺流程设计的任务主要包括：

确定流程的组成，确定载能介质的技术规格和流向，确定生产控制方法，确定“三废”的治理方法，制定安全技术措施，绘制工艺流程图，编写工艺操作方法。

[5]药厂（车间）工艺流程设计的基本程序：

（1）工程分析及处理

（2）绘制工艺流程框图

（3）方案的比较与选择

（4）绘制初步设计阶段的带控制点的工艺流程图

[6]车间一般由生产部分（一般生产区及洁净区）、辅助生产部分和行政-生活部分组成。

[7]厂房组成形式有集中式和单体式。

[8]车间布置设计的基本要求：

（1）满足GMP的要求

（2）满足工艺要求

（3）满足建筑要求

（4）满足安装和检修要求

（5）满足安全和卫生要求

[9]药厂洁净车间设计的技术要求

（1）工艺布置的基本要求

（2）洁净度的基本要求

（3）人净用室的基本要求

（4）物净用室的基本要求

（5）净化通道与设施的基本要求

（6）老厂房改造主要的问题

[10]老厂房改造主要的问题在布置上应作如下考虑：

①、充分考虑原有厂房的结构层高，明确承重墙位置。

②、考虑未来生产的特殊性。

③、以现行的GMP为标准，不应擅自简化或省略相应设施。

[11]设备设计要求时，应注意以下几个方面：

（1）在制药设备中，设备结构有利于物料的流动及清洗等

（2）要着重注意药机的非主要部分结构的设计

（3）与药物接触的构件都应是不附着物料的高光洁度

（4）润滑剂、清洗剂等都不得与药物相接触，避免污染

（5）制药设备在使用中有不同程度的散尘、散热等，应从设备设计本身加以解决。

[12]设备材质、外观和安全要求：

（1）材质

（2）外观

（3）安全保护功能

[13]进行管道设计时，应具有如下基础资料：

①、施工流程图；②、设备平、立面布置图；③、设备施工图；④、物料衡算和热量衡算；⑤、工厂地质情况；⑥、地区气候条件；⑦、其它（如水源、锅炉房蒸汽压力和压缩空气压力等）

[14]管道设计的内容：

1、管径的计算和选择

2、地沟断面的决定

3、管道的配置

4、提出资料

5、编写施工说明书

[15]药品生产环境要求：

1.洁净度分区、GMP所要求的空气洁净级别及换气次数

2.对厂房的要求

3.对人员和物料净化的要求

4.对设施的要求

5.对压差控制的要求

6.对温度和湿度的要求

7.对水池和地漏的要求

8.对微生物和尘埃的要求

9.对风量的要求

10.对建筑与装饰的要求

11.特殊要求

[16]确定洁净室换气次数，需对各项风量进行比较，取最大值。

在实际中，100级换气次数为300~400次/h，10000级为50~80次/h。

[17]对压差控制的要求：

一般保持洁净室室内为正压，内外静压差大于10Pa。

室内既要保持正压，与相邻房间或区域之间又要保持相对负压。

[18]药厂洁净车间的空调净化系统设计的总原则是：

1.严格区分独立与联合；

2.严格区分直流与循环；

3.严格区分正压与负压；

4.防止污染，有利整洁。

[19]空调净化系统设计的程序可按下述步骤进行：

①、洁净室的计算：

a、冷负荷计算计算围护结构，设备、人体、照明及新风负荷等。

b、送风量确定。

c、新风量确定。

②、气流组织设计。

③、系统控制，如温湿度控制、正压控制、噪声控制等。

[20]空气过滤属于介质过滤，分为表面过滤和深层过滤。

[21]空气过滤器其性能指标有风量、过滤效率、空气阻力和容尘量。

按其效率分为：

初效、中效、高效或亚高效过滤器。

[22]空气消毒系统较普遍的消毒灭菌方法归纳起来有以下几种：

①、紫外灯杀菌

②、消毒液气体熏蒸

③、臭氧消毒

[23]层流洁净室：

按气流方向又可分为垂直层流、水平层流和局部层流。

[24]局部净化：

指使室内工作区域特定的局部空间的空气含尘浓度达到所要求的洁净度基本的净化方式。

[25]洁净隧道：

以两条层流工艺区和中间的乱流操作区组成的隧道形式洁净环境的净化处理方式叫洁净隧道。

[26]空气净化系统主要由：

引风机、前置过滤器、主过滤器（静电除尘器）、臭氧杀菌器、活性碳过滤器、负离子发生器等组成。

[27]局部净化设备是指在需要净化的区域安装的能滤除粉尘或有毒有害气体等的净化装置。

[28]粉尘控制和清除的措施为以下四种：

物理隔离、就地排除、压差隔离和全新风全排。

[29]实现局部百级有五种方式：

大系统敞开式，小系统敞开式，层流罩敞开式，阻漏层送风末端和小室封闭式。

A、大系统敞开式

优点是噪声可以很小，也不要单设机房，但由于局部100级风量大，使这种房间不是过冷就是过热。

产品具强致制敏性等时，纳入大系统并不合适。

B、小系统敞开式

该方法使局部100级送回风自成独立系统，可以解决风机压头、风量不匹配问题，但是噪声可能较大。

C、层流罩敞开式

可将上侧回风口封死，在贴顶棚按照的层流罩顶部开回风口。

D、阻漏层送风末端

最新的研究成果和产品，具有减小层高，阻止泄露，对乱流可扩大主流区，风机和过滤器与风口分离，方便安装和维修等特点。

E、小室封闭式

小室可以是刚性或柔性围护结构。

[30]药厂洁净室设计中的节能措施：

1.设计合理的建筑布局

2.设计合理的工艺条件

3.设计合理的工艺装备

4.设计合理的空调净化系统

第3章生产管理

1）现代生产分：

物质生产型（制造性生产）和劳动服务型（服务性生产）

2）生产管理就是通过充分利用企业的生产资源、合理组织生产过程各个环节的活动，准时，高质、高效地生产处符合客户要求的产品或服务的过程。

3）生产管理大体可分为：

计划、组织和控制三个方面。

4）生产计划系统是一个包括需求计划在内的相关计划职能，并以生产控制信息的迅速反馈连接构成的复杂系统，目的就是要充分利用企业的生产能力和资源，保证按质、按量、按品种、按期限完成订货合同，满足市场需求。

5）企业的生产计划一般可分为战略层计划（长期）、战术层计划（中期）与作业层计划（短期）三个层次。

6）生产能力一般指企业在一定的时间内能生产出的最大产品数量。

生产能力必须与生产任务大致匹配。

7）扩大生产能力最直接的方法就是采取新建、扩建设施的方法，其他方法包括改变劳动力数量、加班，利用库存调节、转包、外购等。

8）制订计划的一般步骤为：

1.确定目标，

2.评估当前条件，

3.预测未来环境与条件，

4.确定计划方案，

5.实施计划评价结果。

9）制定物料需求计划有两种方法：

一种是订货点法（orderpoint，简称OP），另一种是物料需求计划系统（materialrequirementplanning，简称MRP），

10）订货点法：

该法优点：

简便、易于掌握，合适物料需求量和需求时间相对连续、稳定的生产过程。

该法缺点：

只能根据历史或预测的统计数据来确定物料的采购数量和实践，导致生产有一定的盲目性，从而造成库存积压。

11）MRP有三个主要的输入部分：

产品出产计划，物料清单和库存信息。

12）采购的作用体现在成本控制，生产，产品质量管理和新产品开发等方面。

13）企业采购的职能一般分为三个层次：

1、企业的最高管理层，负责制定采购方针、正常和采购运行程序，授予采购部门权力和职责，评估采购绩效和决定主要投资决策；

2、中层采购层，负责审核和批准供应商，确定于供应商的合作协议，制定采购改进项目，实施合作开发项目等；

3、运作执行层，负责按合同、协议和计划开具订单，跟踪采购物料的使用情况，协调收验货及退换货，跟踪供应商表现并向供应商反馈有关考评结果，各种发票及款项事宜等。

14）库存是指在转化过程中处于闲置状态的物料。

15）维护库存的重要原因在于以下几方面：

1、可缩短客户订货的提前期；

2、可起到稳定生产和供货的作用；

3、可分担订货费用。

16）库存管理中经常进行周期盘点和ABC分析法对库存进行管理。

17）现代企业生产运作模式：

1.准时生产（just-in-time，简称JIT）

2.精益生产（Leanproduction，简称LP）

3.敏捷制造（agilemanufacturing，简称AM）

4.计算机集成制造系统（computerintegratedmanufacturingsystem，简称CIMS）

18）设备是指企业有形的固定资产，是企业可供长期使用，并在使用过程中基本保持原有实物形态，且价值在一定限额以上的劳动资料和其他物质资料的统称。

19）设备维修方式是指实现设备维修的形式，它经历了事后维修、预防性维修、生产维修、维护预防和设备综合管理等阶段。

20）全面生产维修制是在综合管理工程学的基础加以发展，提出了“三全”的核心概念。

“三全”是指“全效益”、“全系统”和“全员参与”。

21）现代企业设备管理包括：

研究与设计、选择与购买、安装与调试、使用与维护、更新与改造五个具有时间序列特点的内容。

22）一般把前三个阶段称为设备的前期管理，后两个阶段称为设备的后期管理。

23）在组织设备安装时，应考虑的主要因素：

1、设备的安装与生产工艺的要求相符合；

2、方便工件的存放、运输和清理；

3、满足空间的要求；

4、满足设备安装、维修及操作安全方面的要求；

5、满足动力供应和劳动保护的要求等。

24）设备维护是减少设备磨损，降低故障率的重要手段对于制药企业来讲，一般才采用三种设备维护方式：

定期维修、视情维修和事后维修。

25）设备的更新有原型更新和新型更新两种方式。

26）设备的技术资料应有设备管理部门指定专人负责，设置档案室。

新设备移交使用时，要移交技术资料，整理归档。

27）设备的技术资料应进行分类、编号，做到统一规范，分类存档，建立目录等。

28）生产指令一般是由计划部门或物料部门下达给生产部门，生产指令的下达以批生产记录或批包装记录的发放为形式，批生产记录或批包装记录上应明确所要生产产品的名称、规格、代号、批量、批号等信息。

29）为了体现每批药品的可追溯性，药品的批号应具备专有性和唯一性，

30）名称、代号及批号是物料标识的三个最主要的组成部分。

31）采购部门必须从经质量部门批准的供应商采购所有的生产性物料，不得擅自变更供应商。

32）制药企业一般采用三色标志来区分生产性物料的状态。

黄色标签标识物料的留检状态；绿色标签表示物料的合格状态，可以用于生产；红色标签表示不合格的物料，禁止用于生产。

33）原辅料、包装材料的贮存、除了确保按规定的条件贮存外重点是要预防混淆和差错，因此需要符合下列原则要求：

1、材料应分品种、规格、批号存放；

2、各货位之间应保持一定间距，标明信息，并标明留检或合格状态；

3、保证物料的贮存符合规定的条件，并有相关记录；

4、标签、说明书应专库专人管理。

34）不合格物料系指质量部门判定的不符合质量标准或GMP规范的原辅料、包装材料、半成品或成品。

35）不合格物料处理的全过程应确保不合格物料不被误用于生产。

36）配料过程是按照品种的配方和批量，按规定的重量、体积或数量配比所有生产涉及的物料。

37）配料步骤是生产工序的第一步，配料阶段的重点是保证物料的正确性和数量的准确性。

38）包装管理的主要内容：

包装作业中的包装材料的管理；裸露产品污染的预防；预防操作人员接触裸露产品；有效清场。

39）混药/混批的防止措施：

整个制造系统中都要贯穿着混药/混批的预防。

（1）人员（所有人员定期接受培训）

（2）设备（所有设备应易于清洗）

（3）清场（在操作前对生产线进行检查，确保生产安全）

①清场人员

②清场的要求

③清场内容

④清场程序

（4）生产过程（生产过程中详细记录每一项数据及参数资料）

（5）返工（返工包括重新加工、包装和重新贴签等）

40）返工过程分为化学返工和物理返工两种。

大容量注射剂由于剂型特殊，一般不允许返工。

返工药品需经质量保证部门批准后，方可发放上市。

41）制药企业的生产管理文件可分为两类：

一、指令类管理文件，包括生产工艺规程、岗位操作法等；

二、记录类文件，包括批生产记录，仪器设备使用维护记录等

42）工艺规程是药品生产和质量控制中非常重要的文件，也是生产某种规格药品所需要原辅料、包装材料及半成品或成品的质量标准以及批生产处方、生产规程、作业方法、中间控制方法和注意事项的一个或一套文件。

43）标准操作规程，又称为岗位操作法，指规范所有管理行为和生产、检验等操作的规章制度和操作指南。

44）批生产记录可包括药品生产的全过程；有的也分别称为批生产记录、批包装记录和批检验记录，这里的批生产记录仅指制剂成型的阶段。

45）药品生产必须有批生产记录，主要有2方面因素：

A、确保整个药品生产过程处于受控状态；

B、确保整个药品生产进程的可追溯性。

46）批生产记录是进行产品批评价的重要依据，也可作为企业质量追溯调查及质量改进的工具，又是药监管理部门检查以及药品质量投诉调查的重要依据。

47）人员卫生管理

药品生产的洁净环境内，人员被认为是最大的污染源。

1）健康要求

要求工作人员身体健康，并定期进行检查。

2）着装要求

不同的洁净等级下，不同的着装要求。

3）级区内人员的基本卫生、行为要求

洁净区不能佩戴饰物及使用相关物品等，不能直接接触药品。

另外，还需要对洁净区域进行表面微生物监测。

48）表面微生物监测是指监测设备或设备表面的微生物状况。

对于平整的表面，可采用接触碟取样法。

对于不规则的表面，可采用拭子擦拭法。

49）现代人力资源管理的内容包括：

人力资源的吸引与选拔、评价、奖励及发展。

50）人力资源管理的流程包括：

获取、维护和发展三个方面。

51）根据药品质量保证的要求，药品生产企业的人员应接收基本培训包括：

GMP培训和岗位、操作技能培训。

52）新员工培训也叫入职培训，一般在新员工到岗后1~3个月内进行，内容包括6个方面。

1）企业概况及基本管理制度，包括劳动纪律、行为准则等；

2）GMP基本知识培训

3）微生物学基础和个人卫生习惯的教育

4）岗位培训

5）岗位实习

6）产品知识培训

第4章质量管理

1）质量管理的发展经历了质量检验时代、统计质量控制阶段和全面质量管理阶段。

2）现代质量管理主要有以下几方面：

（1）质量文化－新世纪质量战略的基础要素

（2）质量创新－新世纪质量战略的关键要素

（3）不断学习，方能赢得未来

（4）科学的质量风险管理体系

（5）通过财务指标反映质量绩效

（6）顾客满意是质量活动的终结目标

3）GMP的管理涉及所有与生产、质量有关的部门，GMP文件体系的组成人员也必须由这些部门的负责人组成。

GMP文件的意义概况如下：

1、明确质量保证系统的保证作用；

2、对于外部质量审计或认证起证明或证据作用；

3、用于重大质量事故的及时调查和行动；

4、是质量改进的原始依据。

4）管理文件是有关药品生产的各个相关部门所有通用的管理规程和操作规程。

5）技术文件主要是根据开发或转让的产品全套资料和本组织具体的人员和设备设施，制定可操作的工艺规程、作业指导、中间过程控制标准，以及原辅料、包装材料和成品的规格标准与检验方法。

6）记录和表格是实际生产活动中用于记录执行管理文件、技术文件的结果，可以反映出生产活动中的很多信息情况。

7）填写