年产500吨环丙沙星的生产工艺设计.docx

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年产500吨环丙沙星的生产工艺设计

本科毕业设计（论文）

年产500吨环丙沙星的生产工艺设计

Thedesign processof anannualoutputof500tonsof ciprofloxacin

学院：

化学工程学院

专业班级：

****

学生：

*****

学号：

****

指导教师：

******

2015年6月

毕业设计（论文）中文摘要

年产500吨环丙沙星的生产工艺设计

摘要：

环丙沙星,一种合成药物，为诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。

环丙沙星的合成是以3－氯－4－氟苯胺为起始原料，后与NaNO2发生重氮化反应，以及氯代后得到2，4－二氯氟苯，然后再通过与乙酰氯发生酰化反应，经过与碳酸二乙酯缩合，制得2，4－二氯－5－氟苯甲酰乙酸乙酯，产物再经过甲酰化、胺化，缩合成环得到1－环丙基－7－氯－6－氟－1，4－二氢－4－氧代喹啉－3－羧酸，最后在DMF溶液中与哌嗪反应，经过胺化制得环丙沙星，产物的总收率为17.8％。

本设计由物料衡算、热量衡算、动量衡算，从而确定了设备，反应器、分离设备的选型，根据处理物料的条件确定了设备壁的材料。

本设计改进并优化了工艺流程和相关参数，使工艺流程得到了缩减，生产成本也得到了降低，具有良好的工业应用前景和开发价值。

关键词：

环丙沙星；喹诺酮类；合成药物；工艺设计

毕业设计（论文）外文摘要

Thedesign processof anannualoutputof500tonsof ciprofloxacin

Abstract:

Ciprofloxacin,asyntheticdrug,fornorfloxacininaethyliscyclopropylsubstitutedincomeofquinoloneantibacterialdrugs. Synthesisofciprofloxacinin3-chloro-4-Fluoroanilineasthestartingmaterial,andNaNO2diazotizationreaction,andchlorinatedobtainedafter2,4-dichlorofluorobenzene,thenwithacetylchlorideacylationreaction,aftercarbonateanddiethylestercondensationof2,4-chloro-5-pentafluorobenzoylacidethylester,theproductthroughtheformyl,amination,condensationrings1cyclopropyl-7-chlorine-6-Fluoro-1,4-hydrogen-4-oxoquinoline-3-,carboxylicacid,andfinallyinDMFsolutionwithpiperazinereaction,afteraminationofciprofloxacin,theproductofthetotalyieldwas17.8%.

Thedesignconsistsofmaterialbalance,heatbalance,momentumbalance,soastodeterminetheequipment,reactor,separationequipmentselection,accordingtothematerialconditionstodeterminethematerialoftheequipmentwall.. Thedesignimprovedandoptimizedtheprocessflowandrelatedparameters,sothattheprocesshasbeenreduced,theproductionncosthasbeenreduced,andhasgoodprospectsforindustrialapplicationanddevelopmentvalue..

Keywords:

Ciprofloxacin;quinolones;drugsynthesis;processdesign

1引言………………………………………………………………………………………1

1.1环丙沙星的性质和用途…………………………………………………………………1

1.2环丙沙星的合成工艺现状及选择………………………………………………………1

1.3本设计的意义……………………………………………………………………………3

2环丙沙星合成工艺设计…………………………………………………………………4

2.1环丙沙星的合成工艺原理………………………………………………………………4

2.2工艺路线…………………………………………………………………………………5

2.3　物料衡算…………………………………………………………………………………5

2.4热量衡算…………………………………………………………………………………16

2.5动量衡算…………………………………………………………………………………29

3综合利用与“三废”处理………………………………………………………………31

3.1废气………………………………………………………………………………………31

3.2废水………………………………………………………………………………………31

3.3废渣………………………………………………………………………………………31

4.主要设备一览表…………………………………………………………………………31

5.　环丙沙星生产过程主要设备的进出物料一览表………………………………………32

结论……………………………………………………………………………………………35

致……………………………………………………………………………………………36

参考文献………………………………………………………………………………………37

1引言

环丙沙星（ciprofloxacin）,别名：

环丙氟哌酸、悉复欢、适普灵，是第三代喹诺酮类药物中抗菌作用较强的一种，德国Bayer药厂于1983年首先推出。

它有其特有的抗菌机理，且具有广谱抗菌作用、高技、使用比较方便，已成作为抗感染的药物，是临床上比较常用的[1]。

环丙沙星具有抗菌谱广、杀菌效果好、副作用小、便宜等特点，对于其他大部分细菌来说，它的抗菌活性较诺氟沙星强几倍。

目前环丙沙星的发展比较迅速，已在40多个国家上市，在国际市场竞争中特别激烈，其销售量在抗菌类药物中居首位，并且利润增长速度也占抗菌药物之首。

因此，研究环丙沙星的合成工艺，找出优异，有效的，并且能够适合我国工业生产的新方法，加速此药的发展，有着很大的意义。

1.1环丙沙星的性质、药理作用和用途

1.1.1环丙沙星的性质

环丙沙星结构式：

环丙沙星分子式为C17H18FN3O3，分子量为331.35，其游离碱是浅黄色或黄色结晶性粉末状物质，在水或乙醇中几乎不溶。

熔点255～257℃[2]。

环丙沙星是喹诺酮类抗菌药，其抗菌作用强，具有广谱抗菌活性，因此对细菌、支原体都有良好的抑制及杀灭作用，对肠杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌等的最低抑菌浓度为0.008~2μg/ml,与其他同类药物相比显著更好。

1.1.2药理作用

环丙沙星是一种人工合成的药物，因为是环丙基取代了诺氟沙星分子中1位乙基，而成为了喹诺酮类抗菌药。

临床上大多用的是其盐酸盐[2]。

 盐酸环丙沙星具有广泛的抗菌谱，该产品效果小于青霉素类抗生素对链球菌属的抗菌效果。

但对β酰胺类以及耐庆大霉素的抗病源菌性的效果显著，抑制细菌DNA螺旋酶的抗菌机制，抗菌作用是杀菌型的。

1.1.3适用症与用途

临床上，环丙沙星主要用于革兰氏阴性细菌菌所引起的呼吸道、肠道、胆道各系统、腹腔、妇科疾病、骨关节及全身严重感染等等。

该药品口服后，生物利用度为38%~60%，2.56mg/L是体的最大血药浓度，血药浓度较低。

静脉滴注，半衰期为3.3~5.8h，19.48mg/L是体的血药浓度,而剩余药物会经尿和胆汁排出，t1/2为3.3～4.9小时。

环丙沙星为杀菌剂，现在通常使用喹诺酮类药物作用于细菌细胞DNA螺旋酶的A亚单位，阻止DNA的合成和复制而致使细菌灭亡。

1.2环丙沙星合成工艺的现状及选择

环丙沙星有很多种合成工艺路线，但大多数方法路线长，而且原料来源不易得到，自然生产成本高，不适合大部分企业。

在此我们介绍两种比较适用的方法，第一类合成路线，以3－氯－4－氟苯胺作为起始原料，然后与NaNO2发生重氮化反应，氯代后得到2，4－二氯氟苯，然后再通过与乙酰氯发生酰化反应，经过与碳酸二乙酯缩合，制得2，4－二氯－5－氟苯甲酰乙酸乙酯，上述产物再经过甲酰化、胺化，缩合成环得到1－环丙基－7－氯－6－氟－1，4－二氢－4－氧代喹啉－3－羧酸，最后在DMF溶液中与哌嗪反应，经过胺化制得环丙沙星

以下是化学反应方程式：

第二类合成方法是，以2，4－二氯甲苯为起始原料，依次经过硝化反应、还原反应、氟化反应、氯化反应、水解反应和酰氯化反应后制得2，4－二氯－5－氟苯甲酰氯，再紧接着与丙酸三乙酯，对甲苯磺酸，原甲酸三乙酯，环丙胺反应后，然后环合得到喹啉环，最后经水解后，引入哌嗪基，得到最终产品[3]。

以下是化学反应方程式：

这么多年来，我国始终坚持着自己的理念，自己的原则，来选择合适的生产工艺技术路线。

目前，科学技术日新月异，发展迅速，让人目不暇接，同时新的工艺技术也在不停的取代旧的工艺技术，所以建设项目固然也不要用那些跟不上时代的工艺技术。

在一种产品有着多种不一样的工艺路线时，我们应该从工业化生产的可实施性、可靠性以及先进性等方面，对每一条工艺路线进行全局、深入的分析和研究，并且对于工艺路线中所涉及的主要装置和特殊的工艺条件或参数要特别注意，从而能够选择一条最合适的工艺路线。

虽然第一条路线工艺比较成熟，但是它的反应步骤较长，特别在最后引入哌嗪基时，7位氯和6位氟的有竞争现象，这个问题会降低产率。

目前,不断优化过后，第一个路线大大提高了效益和产量。

1.3本设计的意义

近年来,在国外生产技术已经取得了很大的进步，合成过程的每一步也取得了很好的进展。

为了在激烈的市场竞争中继续生存下来,各生产厂家都在不断地尝试使用新技术,努力提高产率，效率和转化率。

这些厂家的努力都是不断的是生产工艺更加的高产量、低成本、环保。

本设计对其合成路线进行改良和优化，提高了产品的产量，缩短了产品的生产过程，同时更降低了产品的生产成本，对药品的生产有很大的开发价值。

2　环丙沙星的合成工艺设计

2.1环丙沙星的合成工艺原理

2.1.1　制备2，4－二氯氟苯（代号A，以下相同）[4]

向烧瓶中加入43.5g（0.30mol）的3－氯－4－氟苯胺，接着加入210ml浓H2SO4，用玻璃棒搅拌混合，控制温度为80℃，反应时间10分钟。

在0~10℃，持续将冷溶液（21g（0.30mol）亚硝酸钠和90ml的水制成）加入，滴加完后反应0.5h。

再继续之前加入2g尿素，在12~18℃的温度下，准备好的重氮盐溶液缓慢加入到之前已配制好的0.36mol的CuC1的冷溶液中，滴加完后，使温度升高到90℃。

水汽蒸馏，用苯将馏出液提取出来，再分别用10％NaOH水溶液洗涤、浓H2SO4洗涤、水洗涤，最后用无水硫酸钠进行干燥。

得产品39.4g，收率80.0％。

2.1.2　制备2，4－二氯－5－氟苯乙酮（B）

在烧瓶中加入46.7g（0.35mol）无水AlCl3，再取上述产物16.5g（0.1mol）加入，30～40℃时，加入15.7g（0.20mol）乙酰氯。

温度为120℃下反应时间2h。

冰-水分解乙酰氯后提取（用二氯甲烷），将产物洗涤和干燥，蒸发溶剂，得到产物16.2g，产率78.3％

2.1.3　制备2，4－二氯－5－氟苯甲酰乙酸乙酯（C）

取14.0g上述产物加入烧瓶，然后加入200ml碳酸二乙酯，随后加入5.0g80％NaH，在室温下，将反应2h。

加入冰-水（含少量醋酸）中，用乙醚萃取，洗涤并干燥，将溶剂乙醚蒸馏，碳酸二乙酯回收得到产物14.2ｇ，产率为65.6％

2.1.4　制备2－（2，4－二氯一5－氟苯甲酰）－3－环丙胺基丙烯酸乙酯（D）

取上述产物14.0g加入烧瓶，再加入11.1g原甲酸三乙酯、12.4g乙酸酐，150℃温度下，将反应2h。

减压蒸馏，去除掉低沸馏分，将50ml无水乙醇加到上述残留物中，在冰-水浴中逐渐滴加2.9g环丙胺，将反应1h，抽滤，并进行重结晶，得到产物12.5g，产率72％

2.1.5　制备1－环丙基－7－氯－6－氟－l，4－二氢－4－氧代喹啉－3－羧酸（E）

向烧瓶中加入上述产物6.4ｇ，再加入20ml无水二噁烷，再加入0.7g80％NaH（分批加入），同时冷却。

将1.33ｇKOH加入残留物中，反应2h，热过滤，在冰水浴下调节PH值为1～2，抽滤水洗，干燥，得5.0g产物，收率98.0％，

2.1.6　制备环丙沙星（F）

向烧瓶中加入6.4g（0.023mo1）上述产物、10.0g（0.116mol）无水哌嗪和33mlDMF，140℃温度下反应2h，减压蒸馏除去溶剂，残物悬浮于30ml水中，抽滤，用水洗涤。

湿固体煮沸几分钟，冷却后，再进行抽滤，水洗并干燥，得到产物4.6g，产率6l.3％，mp256~257℃。

2.2工艺路线

2.3物料衡算

2.3.1常用参数估算

基团贡估算正常沸点估算献法[5]Joback法：

Tb=198+∑niTbi

Grain法[5]估算密度：

ρL=ΜρLb[3-2（T/Tb）]n

物质

n取值

醇

0.25

烷烃

0.29

其他化合物

0.31

1.

ΔTbi

Vb=14.8×6+3.7×5+10.5+24.6+8.7-15.0=136.1cm3/mol

Tb=198+290.89=488.89K

ρL=（145.57/136.1）×（3-2×298.15/488.89）0.31=1.279g/cm3

Vb=14.8×6+3.7×3+24.6×2+8.7-15=142.8cm3/mol

Tb=198+255.79=453.79K

ρL=（164.99/142.8）×（3-2×298.15/453.79）0.31=1.358g/cm3

2.同理可得

3.同理可得

Vb=14.8×8+3.7×5+7.4+24.6×2+8.7-15=187.2cm3/mol

Tb=198+360.4=558.4K

ρL=（207.03/187.2）×（3-2×298.15/558.4）0.31=1.356g/cm3

4.同理可得

Vb=14.8×11+3.7×9+9.9×2+24.6×2+8.7+7.4-15=266.2cm3/mol

Tb=198+487.26=685.26K

ρL=（279.1/266.2）×（3-2×298.15/685.26）0.31=1.325g/cm3

Vb=14.8×15+3.7×14+7.4+9.9×2+12.0+24.6×2+8.7-15

=355.9cm3/mol

Tb=198+639.73=837.73K

ρL=（346.2/355.9）×（3-2×298.15/837.73）0.31=1.257g/cm3

5.同理可得

6.同理可得

Vb=14.8×13+3.7×9+7.4+12.0×2+12.0+24.6+8.7-15×2

=272.4cm3/mol

Tb=198+631.56=829.56K

ρL=（281.68/272.4）×（3-2×298.15/631.56）0.31=1.293g/cm3

2.3.2物料衡算

本文是年产500吨环丙沙星的工艺设计流程：

按每年300个工作日，每个工作日24h连续作业，环丙沙星的损失率2%，设计裕量5%，计算

生产环丙沙星的产量（Kg/h）：

Fw=（500×106×1.02×1.05）/（300×24）=89250g/h=74.375Kg/h

生产环丙沙星的产量（mol/h）：

Fm=74375/331.38=224.44mol/h

假定每小时投入Ymol3－氯－4－氟苯胺，则

Y×80.0％×78.3％×62.6％×72％×98％×61.3％=224.44mol/h

即Y=1323.29mol/h

原料质量为　1323.29×145.57×10-3＝192.63Kg/h

设备一：

反应釜

3－氯－4－氟苯胺与浓HCl的投料量比为1:

20.3

ma=192.63Kg/h

mb=1323.29×20.3×36.5×10-3=973.08Kg/h

m总=192.63+973.08=1165.71Kg/h

Va=m/ρa=192.63/1279=0.151m3/h

Vb=m/ρb=973.08/1056.5=0.921m3/h

Vs=Va+Vb=1.072m3/h

VR（有效）=ﺡVS=0.17×1.072=0.18m3

VR（实际）=1.5VR（有效）=0.27m3

选用公称容积为500L的搪玻璃开式搅拌反应釜[6]

型号为HG/T2371-1992

技术参数如下：

公称容积：

500L　公称直径：

900mm

夹套传热面积：

2.6m2电动机功率：

2.5kw　

设备二：

反应釜

产物，NaNO2,H2O的投料比为　1：

1.02：

16.7

ma=1165.71Kg/h

mb=1323.29×69×10-3=91.31Kg/h

mc=1323.29×16.7×18×10-3=397.78Kg/h

m总=1165.71+91.31+397.78＝1654.8Kg/h

Va=1.072m3/h

Vb=m/ρb=91.31/2170=0.042m3/h

Vc=m/ρc=397.78/1000=0.398m3/h

Vs=Va+Vb+Vc=1.512m3/h

VR（有效）=ﺡVS=0.5×1.512=0.756m3

VR（实际）=1.5VR（有效）=1.134m3

选用公称容积为1500L的搪玻璃开式搅拌反应釜[6]

型号为HG/T2371-1992

技术参数如下：

公称容积：

1500L　公称直径：

1200mm

夹套传热面积：

5.8m2电动机功率：

3.0kw　

设备三：

反应釜

加入CuCl与原料的投料量比　1.2：

1

ma=1654.8Kg/h

mb=1323.29×1.2×99×10-3=157.21Kg/h

m总=1654.8+157.21＝1812.01Kg/h

Va=1.512m3/h

Vb=m/ρb=157.21/4140＝0.038m3/h

Vs=Va+Vb＝1.55m3/h

VR（有效）=ﺡVS=0.5×1.55=0.78m3

VR（实际）=1.5VR（有效）=1.17m3

选用公称容积为1500L的搪玻璃开式搅拌反应釜[6]

型号为HG/T2371-1992

技术参数如下：

公称容积：

1500L　公称直径：

1200mm

夹套传热面积：

5.8m2电动机功率：

3.0kw　　

设备四：

蒸馏釜

m总=1812.01Kg/h

Vs=1.55m3/h

VR（有效）=ﺡVS=0.5×1.55=0.78m3

VR（实际）=1.5VR（有效）=1.17m3

选用公称容积为1500L的碳钢釜

技术参数如下：

公称容积：

1500L公称直径：

1300mm

夹套传热面积：

5.2m2电动机功率：

3.0kw　

设备五：

反应釜

　　n（2，4－二氯氟苯）=1323.29×80.0%＝1058.63mol/h

2，4－二氯氟苯，AlCl3，乙酰氯的投料比为　1：

3.5：

2

ma=1058.63×164.99×10-3＝174.66Kg/h

mb=1058.63×3.5×133.34×10-3＝494.05Kg/h

mc=1058.63×2×78.50×10-3=166.20Kg/h

m总＝834.91Kg/h

Va＝m/ρa=174.66/1358＝0.129m3/h

Vb＝m/ρb=494.05/2440＝0.202m3/h

Vc＝m/ρc=166.20/1105＝0.150m3/h

Vs=Va+Vb+Vc=0.481m3/h

VR（有效）=ﺡVS=0.5×0.481＝0.241m3

VR（实际）=1.5VR（有效）=0.362m3

选用公称容积为500L的搪玻璃开式搅拌反应釜[6]

型号为HG/T2371-1992

技术参数如下：

公称容积：

500L　公称直径：

900mm

夹套传热面积：

2.6m2电动机功率：

2.5kw　　

设备六：

反应釜

m总＝834.91Kg/h

Vs=0.481m3/h

VR（有效）=ﺡVS=2×0.481＝0.962m3

VR（实际）=1.5VR（有效）=1.443m3

选用公称容积为2000L的搪玻璃开式搅拌反应釜[6]

型号为HG/T2371-1992

技术参数如下：

公称容积：

2000L　公称直径：

1300mm

夹套传热面积：

7.2m2电动机功率：

4.0kw　

设备七：

蒸馏釜

m总＝834.91Kg/h

Vs=0.481m3/h

VR（有效）=ﺡVS=1×0.481＝0.481m3

VR（实际）=1.5VR（有效）=0.722

选用公称容积为1000L的碳钢釜

技术参数如下：

公称容积：

1000L公称直径：

1100mm

夹套传热面积：

4.6m2电动机功率：

3.0kw　

设备八：

反应釜

　　n（2，4－二氯－5－氟苯乙酮）=1058.63×78.3％＝828.91mol/h

2，4－二氯－5－氟苯乙酮，NaH，碳酸二乙酯的投料量比为　1：

2.5：

24.3

ma=828.91×207.03×10-3＝171.61Kg/h

mb=828.91×2.5×24×10-3＝49.73Kg/h

mc=828.91×24.3×118.13×10-3=2379.44Kg/h

m总＝2600.78Kg/h

Va＝m/ρa=171.61/1356＝0.127m3/h

Vb＝m/ρb=49.73/1396＝0.036m3/h

Vc＝m/ρc=2379.44/925＝2.572m3/h

Vs=Va+Vb+Vc=2.735m3/h

VR（有效）=ﺡVS=2×2.735＝5.47m3

VR（实际）=1.5VR（有效）=8.205m3

选用公称容积为10000L的搪玻璃闭式搅拌反应釜[6]

型号为HG/T2372-1992

技术参数如下：

公称容积：

10000L