原料药残留溶剂分析方法验证报告模板版本号01定稿日期0612.docx
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原料药残留溶剂分析方法验证报告模板版本号01定稿日期0612
验证编号
*****残留溶剂分析方法验证报告
验证报告审批
起草部门
姓名/职位
签名/日期
审核部门
姓名/职位
签名/日期
批准部门
姓名/职位
签名/日期
变更记载
文件号
修订号
修订日期
修订内容
修订人
1.概述
概述性简要分析产品中可能含有的残留溶剂，分析其来源、产生途径（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的）；并提供是否进行控制以及控制限度的依据。
（CFDA规定在3.2.S.3.2中体现，这里简要描述，可能更明确。
）
证明已采用的*****残留溶剂测定方法适合于检测要求。
2.参考文献
《中国药典》2015版四部通则9101《药物质量标准分析方法验证指导原则》
《中国药典》2015版四部通则0861《残留溶剂测定法》
……
3.验证的结果与结论
表1残留溶剂分析方法验证结果与结论
内容
验证结果
专属性
空白溶剂（稀释剂）峰对残留溶剂测定无干扰；
待测物色谱峰、内标物（如采用）和稀释剂的分离度大于1.5
系统适用性试验
系统适用性试验结果为****
检测限与定量限
****的定量限约为**ng（**%）；检测限约为**ng（**%）。
线性和范围
****在0.00**μg/ml～**μg/ml的浓度范围内，线性曲线为
A=****C+****，相关系数r=0.999（n=*），结果表明线性关系良好。
精密度
连续进样6针峰面积RSD为**%，结果表明进样精密度良好。
准确度
****在LOQ、100%限度与120%限度水平的平均回收率为****%，结果表明该方法准确度良好。
耐用性
残留溶剂测定中柱温、流速、柱温变化速率、进样口温度、检测器温度、色谱柱型号等作微小改变后，残留溶剂系统适用性试验均符合要求
4.验证所需要的仪器、试剂及样品信息
表2验证使用的主要仪器
名称
型号
供应商
仪器
气相色谱仪
Agilent***
Agilent
进样器
Agilent***
色谱工作站
Agilent***Chemstation
电子天平
SartoriusCP225D
Sartorius
表3验证使用的试剂与样品
试剂名称
规格
生产厂家
甲醇
色谱纯
MERCK公司
水
纯化水
江苏恒瑞医药股份有限公司
表4验证使用的样品来源及批号
样品名称
批号
来源
用途
****
****
本公司研究所
质量研究
****
****
有限公司
****对照品
5.方法学验证内容
4.
5.
5.1.专属性
5.1.1.空白溶剂干扰试验
操作方法：
配制空白溶剂，确定对残留溶剂的测定是否有干扰。
色谱图见****。
结论：
空白溶剂峰对残留溶剂测定无干扰。
5.1.2.残留溶剂的定位和分离度试验
操作方法：
采用残留溶剂测定的色谱条件，对内标物（如采用）、残留溶剂**和稀释剂进行分离并对各已知残留溶剂、内标物（如采用）和稀释剂的混合溶液进行测定（如采用内标法，还需考察供试品溶液在内标出峰处是否有干扰），残留溶剂峰之间的分离度****。
各峰单独进样的保留时间、混合进样各组分的保留时间、相对保留时间、相邻峰之间的分离度见下表；色谱图见****。
表2残留溶剂分离度试验结果表
名称
单独进样保留时间（min）
混合进样保留时间（min）
分离度
xx残留溶剂峰
…
…
…
XX残留溶剂峰
…
…
…
5.2.检测限、定量限
取****对照品（批号：
****）约**mg，置50ml量瓶中，加稀释液（****，下同）溶解并稀释定容至刻度，作为储备液A，将储备液A逐级稀释并进样分析。
当谱图中****峰的峰高约为噪音的10倍时，计算得****的定量限为**ng（**%）。
色谱图见图**。
当谱图中****峰的峰高约为噪音的3倍时，计算得****的检测限为**ng（**%）。
色谱图见图**。
表3检测限与定量限结果
结果
检测限（μg/ml）
定量限（μg/ml）
1
2
3
/
4
/
5
/
6
/
均值
检测限或定量限对应的检测量与药品XX浓度之比（%，或ppm）
色谱图见图**。
5.3.线性和范围
取****对照品（批号：
****）适量，精密称定，用稀释液稀释制成每1ml含****约**mg的溶液，精密量取**ml，置**ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，作为储备液A；精密量取储备液A**ml，至**ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，作为溶液B，即****限度100%浓度的溶液；分别精密量取溶液A或B适量，稀释制成每1ml中约含**分别为**，**，**，**，**，**，**µg的溶液。
精密量取上述溶液各**µl注入色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。
以****峰面积A为纵坐标，进样浓度C为横坐标，进行线性回归，得线性方程为A=****C+****，相关系数r=0.999（n=*）。
测定结果见表6，线性曲线见图1。
表5*****线性测定结果
相对含量
C（µg/ml）
A（平均峰面积）
LOQ
50%
100%
150%
200%
250%
线性回归方程
相关系数（r）
图1****线性曲线图
5.4.溶液的稳定性（如需要）
取****对照品（批号：
****）适量，精密称定，用稀释液溶解并稀释制成每1ml中约含**μg的溶液，作为测试溶液。
室温下放置，分别于0、2、4、6、8、12小时进样分析，色谱图见****，测定结果见表6。
表6溶液稳定性测定结果
时间点（h）
0
2
4
6
…
平均
RSD
残留1峰面积
残留2峰面积
......
......
......
对照品溶液室温放置**小时，残留溶剂峰面积未见明显变化，RSD为**%；对照品溶液在室温条件下稳定性良好。
5.5.精密度
5.5.1.进样精密度
取****对照品（批号：
****）适量，精密称定，用稀释液稀释成每1ml含****约**μg的溶液，在编号为********的分析方法下连续进样6针，计算6针峰面积的RSD%，结果见表7。
表7进样精密度测定结果
检测次数
1
2
3
4
5
6
平均
RSD
残留1
…
…
…
取对照品溶液连续进样6次，残留溶剂峰面积的RSD为**，残留溶剂测定进样精密度良好。
5.5.2.重复性
取****样品（批号：
****）适量，用稀释液稀释制成每1ml约含****的溶液，作为供试品溶液，平行配制六份；取****对照品适量，用稀释液稀释制成每1ml约含****的溶液，作为对照品溶液。
分别量取上述对照品溶液与供试品溶液各**µl注入色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。
按照××标法计算样品中残留溶剂含量，并计算6份样品测定结果的RSD。
表8残留溶剂测定重复性结果
检测次数
1
2
3
4
5
6
平均
RSD
残留1
…
…
…
**残留溶剂含量测定的RSD为**，残留溶剂测定重复性良好。
5.5.3.中间精密度（如需要）
按照xx残留溶剂测定方法分别配制对照品溶液和供试品溶液，在两台不同的色谱仪上，两位分析人员按照前述方法对xx残留溶剂进行测定。
表9残留溶剂测定中间精密度
日期
仪器
人员
残留1（%）
残留2（%）
残留3（%）
…
第一天
1
A
2
B
第二天
2
A
1
B
第三天
1
A
2
B
平均值
RSD
同一批样品，2位分析人员，2台仪器，分别测试6次，残留溶剂含量平均值为***，RSD为***，表明残留溶剂测定方法中间精密度良好。
5.6.准确度（加样回收率）
称取本品（已测定残留量）适量，分别加入残留溶剂××、（内标物，如使用）适量，用×××溶解并稀释制成分别含残留溶剂××为不同浓度（分别为LOQ点或限度值50%浓度点，限度值的100%浓度点,限度值的120%浓度点或150%浓度点），（含内标物为××g/ml，如使用）的溶液作为回收率测试溶液。
取对照液和回收率测试溶液，采用残留溶剂测定的色谱条件检测，记录色谱图，计算回收率。
表10残留溶剂加样回收率测定结果
序号
物质
残留1
残留2（%）
残留3（%）
…
LOQ-1
测量值ppm
加入值ppm
回收率
LOQ-2
测量值ppm
加入值ppm
回收率
LOQ-3
测量值ppm
加入值ppm
回收率
100%-1
测量值ppm
加入值ppm
回收率
100%-2
测量值ppm
加入值ppm
回收率
100%-3
测量值ppm
加入值ppm
回收率
120%-1
测量值ppm
加入值ppm
回收率
120%-2
测量值ppm
加入值ppm
回收率
120%-3
测量值ppm
加入值ppm
回收率
不同浓度点的平均回收率
RSD
5.7.耐用性
通过将测定方法的载气流速、柱温、程序升温速率、进样口温度、检测器温度、色谱柱批号等色谱条件进行微小变动，残留溶剂测定系统适用性试验分离度符合要求。
系统适用性结果见下表。
表11残留溶剂测定耐用性结果
色谱条件
残留1（%）
残留2（%）
残留3（%）
…
正常条件
柱温+5℃（或其他可接受的变化程度）
柱温-5℃（或其他可接受的变化程度）
流速+10%（或其他可接受的变化程度）
流速-10%（或其他可接受的变化程度）
柱温变化速率+10%（或其他可接受的变化程度）
柱温变化速率-10%（或其他可接受的变化程度）
进样口温度+10℃（或其他可接受的变化程度）
进样口温度-10℃（或其他可接受的变化程度）
检测器温度+10℃（或其他可接受的变化程度）
检测器温度-10℃（或其他可接受的变化程度）
不同色谱柱批号
色谱图见图****。
5.8.残留溶剂测定结果
按照xx残留溶剂测定法对本公司生产的…批样品进行测定。
测定结果见下表。
表12xx残留溶剂测定结果
批号
残留1（%）
残留2（%）
…
色谱图见图****。
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