吉非替尼的生产工艺设计.docx
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吉非替尼的生产工艺设计
学号：
201106010301
专业课程设计
（2）
题目
吉非替尼的生产工艺设计
学院
化学化工学院
专业
化学工程与工艺
班级
姓名
指导教师
刘华杰、杨辉琼、阳海
2014
年
12
月
12
日
专业课程设计
（2）任务书
一、设计时间
2014年12月8日－2014年12月12日（第15周）
二、设计题目
吉非替尼的生产工艺设计
三、设计条件
1、产品规格：
纯度99.5%
2、生产能力：
50公斤/批
3、收率：
每个工段收率都为90%
四、设计任务
1、从课程设计
（1）所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线；
2、进行物料衡算;
3、绘制物料流程图。
五、设计要求
每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。
六、课程设计进度安排
序号
设计内容
所用时间
1
查阅资料
1天
2
工艺计算
2天
3
设计绘制物料流程图
1天
4
整理打印装订课程设计说明书等有关资料
1天
合计
5天
七、课程设计考核方法及成绩评定
本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。
评分的主要依据为：
说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。
八、课程设计教材及主要参考资料
1．《化工设计概论》，侯文顺主编，北京：
化学工业出版社，2005年
2．《化工工艺设计》，丁浩主编，上海：
上海科学技术出版社，1989年
3．《化工工艺设计手册》，上海医药设计院主编，北京：
化学工业出版社，1981年
1设计产品的名称及化学结构
1.1产品名称
中文名：
吉非替尼
俗名：
易瑞沙
化学名：
N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）喹唑啉-4-胺
英文名：
Iressa
1.2化学结构式：
图1吉非替尼结构式
2课程设计
（1）中已确定的最佳工艺流程
生产工艺流程示意图如图2：
图2生产工艺流程示意图
3物料衡算（要有具体计算过程）
按一批50kg，历时三天，纯度为99.5%，吉非替尼产量为：
50×99.5%=49.75kg
3.1反应器的物料衡算
3.1.1计算依据：
吉非替尼的合成路线图
图3吉非替尼合成路线图
3.1.1.13-羟基-4-甲氧基苯甲氰（Ⅲ）的合成
图43-羟基-4-甲氧基苯甲氰（Ⅲ）的合成
将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸钠和甲酸加入到反应釜中，加热至85℃。
将盐酸羟胺加入到反应液中，于85℃搅拌反应5h，冷至室温，加入氯化钠溶液。
过滤，水洗，干燥，得到白色固体即化合物Ⅲ。
m.p.129～131℃（文献[4]值：
收率94％，m.p.129～130℃）。
3.1.1.24-甲氧基-3-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（IV）的合成
图54-甲氧基-3-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（IV）的合成
将化合物Ⅲ、K2CO3、N-（3-氯丙基）吗啉（自制）和DMF加入到反应釜，加热至85℃反应10h。
减压蒸馏溶剂，剩余物加入水，用CH2Cl2萃取3次，无水MgSO4干燥，旋干溶剂，得到金黄色粘性液体即化合物IV，直接用于下一步反应。
3.1.1.32-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（V）的合成
图62-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（V）的合成
在反应釜中加入化合物IV和HAc，将反应液置于冰浴中，缓慢加入H2SO4和HNO3的混合溶液。
缓慢升温至室温，搅拌反应50h。
加入水稀释，用50％NaOH溶液调pH值至11，生成大量黄色固体。
加入CH2C12至混合溶液中以溶解黄色固体。
分离有机相，水相用CH2Cl2萃取。
合并有机相，水洗有机相3次，无水MgSO4。
干燥，蒸除溶剂，所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体即化合物V，m.p.132～134℃。
3.1.1.42-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（VI）的合成．
图72-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（VI）的合成．
在反应釜中加入化合物V、Na2S2O4和水。
室温搅拌2h，加热至50℃搅拌过夜。
然后升温至70℃，在2h内缓慢滴加浓HCl，继续加热1h。
冷至室温，用50％NaOH水溶液调pH值至11。
CH2Cl2萃取3次，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂得到粘稠的液体，用CH2C12：
MeOH（30：
1）洗脱残余物，得到高粘度液体即化合物VI。
3.1.1.5N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-（3-吗啉基）丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒（Ⅶ）的合成
图8N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-（3-吗啉基）丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒（Ⅶ）的合成
将化合物VI、甲苯、HAc和DMF—DMA的混合物加热至105℃并搅拌3h，所生成的甲醇通过油水分离器收集。
减压蒸除甲苯得棕色液体即化合物Ⅶ，直接用于下一步反应。
3.1.1.64-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉（I）的合成
图94-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉（I）的合成
将化合物Ⅶ和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。
反应混合物加热至125～130℃，搅拌3h，然后冷却到室温，加入到冰水中，用50％NaOH水溶液调pH值至9，加入乙酸乙酯，混合物搅拌1h，固体沉淀物过滤，所得粗产品溶于MeOH，冷却至20℃，剧烈搅拌下向混合物中缓慢滴加浓HCl。
沉淀物过滤，用冷甲醇冲洗得到吉非替尼盐酸盐。
固体溶于水中，室温搅拌1h。
冷至5℃，过滤，用2L冷水洗涤，得到白色的吉非替尼盐酸盐。
将同体加入到水中，用氨水调pH值至8。
过滤，干燥，得到白色固体即化合物吉非替尼。
m.p.194~195℃。
a.吉非替尼产量：
49.75kg；理论产量：
55.28kg；相对分子量：
446.9kg/kmol；理论摩尔量：
0.12kmol
b.化合物I的理论产量：
49.75/0.9=55.28kg
c.反应后各产物的单程收率如表1
表1产物单程收率表和所需制得的产物的理论摩尔量/kmol
物质
单程收率
理论摩尔量/kmol
化合物III
0.53
0.21
化合物IV
0.59
0.19
化合物V
0.66
0.17
化合物VI
0.73
0.15
化合物VII
0.81
0.14
化合物I
0.90
0.12
d.化学参数如表2
表2化学参数
主要物质
3-氯-4-氟苯胺
3-羟基-4-甲氧基苯
盐酸羟胺
N-（3-氯丙基）吗啉
H2SO4
DMF—DMA
HNO3
H2O
Na2S2O4
化合物VII
摩尔质量kg/kmol
145.6
168.2
70.5
163.6
98
120.2
63.0
18.0
174.1
312
主要物质
甲酸钠
甲酸
K2CO3
碘化钾
DMF
甲苯
化合物III
化合物IV
化合物V
化合物VI
摩尔质量kg/kmol
104.0
60
138.2
166
73.1
86
143
242
287
257
3.1.2物料衡算
第一步
（a）.反应器进口原料中各组分的质量
3-羟基-4-甲氧基苯168.2×0.21=35.32kg
盐酸羟胺70.5×0.21=14.81kg
甲酸60×0.21=12.6kg
苯甲酸104×0.21=21.84kg
（b）.反应器出口产物的质量
3-羟基-4-甲氧基苯35.32×0.1=3.53kg
盐酸羟胺14.81×0.1=1.48kg
甲酸12.6×0.1=1.26kg
苯甲酸21.84×0.1=2.18kg
化合物III143×0.21=30.03kg
第二步
（a）.反应器进口原料中各组分的质量
N-（3-氯丙基）吗啉163.6×0.19=25.95kg
碘化钾166×0.19=31.54kg
碳酸钾138.2×0.19=26.26kg
DMF73.1×0.19=13.89kg
（b）.反应器出口产物的质量
N-（3-氯丙基）吗啉25.95×0.1=2.60kg
碘化钾31.54×0.1=3.15kg
碳酸钾26.26×0.1=2.62kg
DMF13.89×0.1=1.39kg
化合物IV242×0.19=45.98kg
第三步
（a）.反应器进口原料中各组分的质量
H2SO498×0.17=16.67kg
HNO363×0.17=10.71kg
（b）.反应器出口产物的质量
H2SO416.67×0.1=1.67kg
HNO310.71×0.1=1.07kg
化合物V287×0.17=48.79kg
第四步
（a）.反应器进口原料气中各组分的质量
Na2S2O4174.1×0.15=26.12kg
（b）.反应器出口产物的质量
Na2S2O426.12×0.1=2.61kg
化合物VI257×0.15=38.55kg
第五步
（a）.反应器进口原料气中各组分的质量
DMF-DMA120.2×0.14=16.83kg
甲苯86×0.14=12.04kg
（b）.反应器出口产物的质量
DMF-DMA16.83×0.1=1.68kg
甲苯12.04×0.1=1.20kg
化合物VII312×0.14=43.68kg
第六步
（a）.反应器进口原料气中各组分的质量
3-氯-4-氟苯胺145.6×0.12=17.47kg
（b）.反应器出口产物的质量
3-氯-4-氟苯胺17.47×0.1=1.75kg
化合物I49.75/0.9=55.28kg
a.反应器物料平衡表如表3（按一批3天算）
表3反应器物料平衡表
组
分
质量和流量
反应器进口
反应器出口
kg
kg/h
kg
kg/h
3-羟基-4-甲氧基苯
35.32
0.49
3.53
0.049
甲酸
12.6
0.18
1.26
0.018
盐酸羟胺
14.81
0.21
1.48
0.021
苯甲酸
21.84
0.30
2.18
0.03
化合物III
0
0
30.03
0.42
N-（3-氯丙基）吗啉
25.95
0.36
2.60
0.036
碘化钾
31.54
0.44
3.15
0.044
碳酸钾
26.26
0.36
2.63
0.036
DMF
13.89
0.19
1.39
0.019
化合物IV
0
0
45.89
0.64
H2SO4
16.67
0.23
1.67
0.023
HNO3
10.71
0.15
1.07
0.015
化合物V
0
0
48.79
0.68
Na2S2O4
26.12
0.36
2.61
0.036
化合物VI
0
0
38.55
0.54
DMF-DMA
16.83
0.23
1.68
0.023
甲苯
12.04
0.17
1.20
0.017
化合物VII
0
0
43.68
0,61
3-氯-4-氟苯胺
17.47
0.24
1.75
0.024
化合物I
0
0
55.28
0.77
4物料流程图
5总结
以廉价易得的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替尼。
先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化成氰基，再与N-（3-氯丙基）吗啉缩合，依次经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼。
该线路相对于合成方法一来说减少了反应步骤，相对于反应方法二、三、四来说，节约了成本并且总收率提高到了约33%。
总的来说，该线路原料价格便宜，条件温和，操作简单，适合于工业化生产。
在完成课程设计的过程中，我熟悉了用visio软件画图，物料衡算等基本技能
经过一个星期，终于完成了这份课程设计，更加熟练掌握了画图软件的使用。
当接到老师布置的任务，明确了自己需要做什么，就行动起来了。
首先是去图书馆查阅资料，进一步熟悉了数据库的使用。
然后是整理资料，看文献，总结了该化合物的合成方法，也从中温习了一些基本的单元反应，基础的化学知识。
最困难对我来说，就是画图软件的使用了，刚刚开始画一条合成路线需要很久，总是这里出错，那里出错。
到最后，越来越熟练，画图速度提高了许多。
过来就是新合成路线的设计了，看了许多文献，从他们的原料易得、价格、能耗、原子经济效益、环境污染等角度总结了一条最优的新合成路线。
从这几天的学习中，我学会了独立解决目标化合物的设计，从多方面考虑最优路线的设计，更加懂得了学习的重要性。
参考文献
[1]WuXQ,LiMD,QuY,etal.Designandsynthesisofnovelgefitinibanalogueswithimproved
anti-tumoractivity[J],BioorgMedChem.2010,18（11）:
3812-3822.
[2]王莉等.吉非替尼合成工艺改进[J],今日药学.2011,21（12）:
2011-09-13.
[3]GibsonKH.PreparationofhaloanilinoquinazolinesasClassⅠreceptortyrosinekinaseinhibitors
WO9633980［P］.1996-10-31.（CA1997,126:
47235）
[4]金波,陈国华,邹爱峰等.吉非替尼的合成［J］,中国药科大学学报.2005,36
（1）:
92-94.
[5]朱崇泉,迟玉石,银来.4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）喹唑啉的制
备方法［P］.CN200510094005.6,2005-08-25.
[6]GildayJP,MoodyD,etal.Processforthepreparationof4-（3-chloro-4-fluoroanilino）
-7-methoxy6-（3-morpholinopropoxy）quinazoline.WO2004024703［P］.2004-03–25.
[7]刁媛媛,张庆文.吉非替尼的合成[J],中国医药杂志,.2008,39（6）:
401-403.
[8]谢良辉,欧阳贵平.吉非替尼的合成工艺改进[J],合成化学.201018（4）:
523-525.
[9]吉民,郑友广,李铭东.一种吉非替尼的制备方法[P]CN200710130058.7,2008-3-26.
[10]肖华玲,王鹏,王玉杰,李英霞.吉非替尼合成方法改进[J],中国海洋大学学报（自然科学
版）.2010,40（8）.
化学化工学院课程设计评分表
专业班级姓名学号
评价单元
评价要素
评价内涵
满分
评分
知识水平
30%
文献查阅与
知识运用能力
能独立查阅文献资料，并能合理地运用到课程设计之中；能将所学课程（专业）知识准确地运用到课程设计之中，并归纳总结本课程设计所涉及的有关课程知识
30
课程设计方案设计能力
课程设计整体思路清晰，课程设计方案合理可行
说明书质量
50%
文题相符
与课程设计任务书题目相符，内容与文题相符
50
写作水平
整体思路清晰，结构合理，层次分明，语言表达流畅，综合概括能力强
写作规范
符合课程设计说明书的基本要求，用语、格式、图表、数据、量和单位及各种资料引用规范（符合标准）；符合课程设计规定字数
学习表现
20%
工作量
课程设计工作量饱满，能按时完成课程设计规定的工作量
20
学习态度
学习态度认真，遵守课程设计阶段的纪律，作风严谨，按时完成课程设计规定的任务，按时上交课程设计有关资料
指导教师评定成绩：
实评总分 ；成绩等级
年月日
注：
按优（90-100分）、良（80-89分）、中（70-79分）、及格（60-69分）、不及格（60分以下）五档制评定成绩。
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