马来酸依那普利合成工艺设计剖析.docx

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马来酸依那普利合成工艺设计剖析

马来酸依那普利合成设计

1产品简介

1.1中英文名称，分子式，结构式

中文名：

马来酸依那普利

别名：

苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD，Renitec

化学名：

N-[（S）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z）-2-丁烯二酸盐

英文名：

EnalaprilMaleate

分子式：

结构式：

1.2物化性质

物理性质：

白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。

在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。

比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。

m.p.143~144.5（伴有分解）。

pH（1%水）=2.6。

pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。

化学性质：

偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。

若出现白细胞减少或血管神经性水肿（尤其发生于喉部者）需立即停药。

与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。

本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。

本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。

与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。

本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用。

1.3用途

本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉（Enalaprilat）。

后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。

依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。

服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。

大脑浓度最低，日服两次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为30～35小时，依那普利拉主要由肾脏排泄。

严重肾功能不全病人（肌酐清除率低于30ml/min）可出现药物蓄积，本药能用血液透析法除去。

1.4应用前景分析

临床采用依苏与硝苯地平缓释片联合治疗中重度高血压50例，所有患者治疗前停用对血压有影响的药物，用药前连续非同日3次血压和心率的平均值做为治疗前的血压及心率，用药后每日测血压2～3次，取疗程最后3天血压的平均值作为治疗后血压。

所有病人依那普利用5mg，2次／日，硝苯地平缓释片10mg，2次／日。

2～3周调整药物剂量使血压达到理想水平（150／90mmHg）。

4周为1疗程。

治疗前后检查血、尿常规，血脂、血糖、心电图、肝功能、肾功能。

结果显示，本组50例，显效28例，有效20例，无效2例，总有效率96%。

用药过程中其中头痛头晕3例，干咳2例，恶心1例，乏力1例，持续1～2周自行消失。

本品用于治疗各期原发性高血压。

肾血管性高血压。

各级心力衰竭。

对于症状性心衰病人，也适用于：

提高生存率；延缓心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。

预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：

减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。

2008年4月中国公布的第三次全国死因调查主要情况报告表明：

脑血管病已成为我国首位死亡原因。

根据中国MONICA最新发表数据：

我国脑卒中仍以每年8.7%速率增长；每年因脑血管病的总支出约200亿元。

在导致脑卒中的可控制因素中，高血压和Hcy升高排在前两位，二者在导致脑卒中发生上具有协同作用。

采用降压药与叶酸的复方同时对其进行干预是控制我国脑卒中最经济、有效的措施。

文献表明，马来酸依那普利叶酸片：

总体疗效显著优于单用降压药；总体疗效优于两个单药联合用药。

所以，马来酸依那普利具有很大的发展前景。

2合成方法：

2.1合成方法

（一）——催化加氢缩合法

（1）合成基本原理

用3-苯甲酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合并以Pt/C催化加氢还原合成N-[（S）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-L-丙氨酸，改进了其合成工艺，避免了使用高毒的氯甲酸酯，同时用双（三氯甲基）碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气进行酰氯化，最后与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物，即马来酸依那普利。

（1）

（2）

（3）

（2）合成所需要的原料

顺丁烯二酸酐、苄醇、L-丙氨酸、对甲苯磺酸、L-脯氨酸、苯、四氢呋喃等（均为化学纯）、双（三氯甲基）碳酸酯（工业品）、乙醇、三乙胺、双（三氯甲基）碳酸酯、丙酮、NaOH、L-脯氨、乙二酸、盐酸、无水MgSO4、乙酸乙酯

（3）生产工艺

在1000mL烧瓶中加入140mLTHF和28g氢化物（4），滴加120mLTHF和1716g双（三氯甲基）碳酸酯的溶液，室温搅拌1h，然后加热至5℃，反应3h，减压蒸馏THF至完全蒸干，加入300mL丙酮，搅拌溶解。

100mL水，4gNaOH，12gNa2CO3，13gL-脯氨酸，加入烧瓶中，搅拌溶解，冷至-5℃，滴加上述丙酮溶液，滴毕后反应1h，加36%的盐酸酸化至pH=415，减压蒸丙酮，再加6mol/L盐酸调至pH=4，加入300mL乙酸乙酯，搅拌、静止、分层，收集有机相，加2g无水MgSO4干燥，减压蒸馏，产品用12g顺丁烯二酸和200mL乙酸乙酯在-5℃结晶，然后过滤，真空干燥得白色晶体，G=70%，分析:

mp=142~145e，[a]:

-40~-44b，含量HPLC\99%。

（4）工艺流程图

缩合

（5）表征方法

（1）将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，m/z（M+1）:

493，确证相对分子质量为492。

（2））红外：

.IR（T，cm-1）:

3425（N）H），3310（O）H），2982（C）H，CH3），1713（C=O），1584，1440（芳环C-H），特征峰明显。

—NH：

3425cm-1—CH：

3000~2800cm-1（2982cm-1）

—OH：

1500~1260cm-1（3310cm-1）

参考（红外）：

-OH：

1500~1260cm-1-CH：

3000~2800cm-1C=O：

1850~1600cm-1

（3）核磁：

H）NMR:

（10-6）:

1133（3H，）OCH2CH3）;1157（3H，）CH3）;2105（2H，-CH2）;410（1H，PhCH2CH2CH-）4126（2H，）OCH2CH3）;614（2H，）CH=CH）;7137（5H，-Ph）。

基团名称化学位移基团名称化学位移

NH26.0OH2.0CH8.38

H3.7；3.65；6.03；3.91

CH23.79；3.54C-O3.7

（4）.元素分析:

C，5816%;H，616%;N，517%，与理论值偏差在1%以内。

（5）单晶X射线衍射结构表征

蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒=0．30mill，晶体与CCD探测器距离d=45mm，管压45kV，管流0．88mA，∞与1c扫描方式。

实验结果分析表明，该晶体属单斜晶系，空间群为P2l，晶胞参数为a=11．229（5），b=6．654（3），e=17．849（8）A，p=105．579（1ly，晶胞体积V=1284．6（10）Aa，晶胞内分子数z=2，晶体密度为1．2739／cm3。

最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20s"C4H4O4，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应具有旋光活性。

经计算晶体结构的Flaek系数为0.1（3），获得分子其绝对构型。

该样品在结晶状态

下依那普利与马来酸分子以l：

1比例存在。

（6）熔点表征

实验条件：

升温速率为1℃／min。

取样品适量，按2010年版中华人民共和国药典方法测定”I。

测得初熔温度126．6℃，终熔温度127．4℃，熔程较短，说明甫4各得到的样品为纯晶型样品。

（6）产率计算、成本核算

该合成工艺用Pt/C催化加氢还原制备N-[（S）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-L-丙氨酸，不使用高毒氯甲酸酯，用双（三氯甲基）碳酸酯进行酰氯化，替代昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气，对环境友好，原料价格较低易得，收率好，适合工业化生产。

反应一的收率G=88%，反应二的收率G=92%，反应三的收率G=95%，依那普利与马来酸比例约为1：

1，产品总收率约为77%，成本核算约为740元/1000g。

2.2合成方法

（二）——酯化法

（1）合成基本原理

由肉桂醛制得（+）a一羟基苯丁酸，然后用溴化氢溴化、乙醇酯化．再与L丙氨酰一L一脯氨酸苄酯盐酸盐缩合，催化氢化，与马来酸成盐而合成马来酸依那普利，从（+）a一羟基苯丁酸开始，总牧率为48.7%。

反应方程式，如下：

（2）合成原料

肉桂醛、（+）a一羟基苯丁酸、溴化氢、乙醇、L—丙氨酰一L一脯氨酸苄酯盐酸盐、马来酸

（3）合成工艺

将15.0g（0.083mo1）的（+）a一羟基苯丁酸溶于60mlN,N一二甲基甲酰胺中，50℃通氯化氢气体5小时减压蒸击DMF，加入50ml二氯甲烷，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入50ml无水乙醇及2ml浓硫酸，回流4小时，蒸击乙醇．加入60ml二氯甲烷，多次水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，减压蒸馏收集bpl22一l24℃／2mmHg的馏分即（+）a一溴苯丁酸乙酯16.9g，收率75%。

4.1g（0．0l5mo1）的（+）a一羟基苯丁酸，与4.7g（0.015mol）L⋯Ala⋯LPro—OBZL。

HCI溶于25mlDMF中，加入4.2ml（0.03mo1）三乙胺．70℃搅拌40小时待反应液冷至室温，过滤析出的白色结晶，滤液减压蒸去DMF，1N—HCL调PH2，石油醚提取三次。

水相用5%Na2CO3aq调PH4.2，用乙醚一乙酸乙酯提取三次．向无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩加入150ml无水乙醇，500mgl0%Pd/c常温常压催化氢化。

滤去催化剂后加入1.74g（0.015mol）马来酸。

浓缩得白色固体取乙腈重结晶得精品48g，收率65%。

（4）工艺流程图

由肉桂醛制得（+）a一羟基苯丁酸

与L丙氨酰一L一脯氨酸苄酯盐酸盐缩合，催化氢化

与马来酸成盐而合成马来酸依那普利

溴化氢溴化、乙醇酯化

（5）表征方法：

（1）将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，m/z（M+1）:

493，确证相对分子质量为492。

（2）红外：

.IR（T，cm-1）:

3425（N）H），3310（O）H），2982（C）H，CH3），1713（C=O），1584，

1440（芳环C-H），特征峰明显。

参考（红外）：

-OH：

1500~1260cm-1

CH：

3000~2800cm-1

C=O：

1850~1600cm-1

（3）核磁：

H）NMR:

（10-6）:

1133（3H，）OCH2CH3）;1157（3H，）CH3）;2105（2H，-CH2）;410（1H，PhCH2CH2CH-）4126（2H，）OCH2CH3）;614（2H，）CH=CH）;7137（5H，-Ph）。

基团名称化学位移基团名称化学位移

NH26.0OH2.0CH8.38

H3.7；3.65；6.03；3.91

CH23.79；3.54C-O3.7

（4）.元素分析:

C，5816%;H，616%;N，517%，与理论值偏差在1%以内。

（5）单晶X射线衍射结构表征

蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒=0．30mill，晶体与CCD探测器距离d=45mm，管压45kV，管流0．88mA，∞与1c扫描方式。

实验结果分析表明，该晶体属单斜晶系，空间群为P2l，晶胞参数为a=11．229（5），b=6．654（3），e=17．849（8）A，p=105．579（1l），晶胞体积V=1284．6（10）Aa，晶胞内分子数z=2，晶体密度为1．2739cm3。

最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20s"C4H4O4，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应具有旋光活性。

经计算晶体结构的Flaek系数为0.1（3），获得分子其绝对构型。

该样品在结晶状态

下依那普利与马来酸分子以l：

1比例存在。

（6）熔点表征

实验条件：

升温速率为1℃／min。

取样品适量，按2010年版中华人民共和国药典方法测定”I。

测得初熔温度126．6℃，终熔温度127．4℃，熔程较短，说明甫4各得到的样品为纯晶型样品。

（6）产率计算、成本核算

反应步骤较复杂，能耗大，不利于生产经济性，生产工艺需要进一步改进。

反应一的收率G=78%，反应二的收率G=75%，反应三的收率G=65%再加上有效反应物质的质量分数，产品总收率约为48.7%，成本核算约为890元/1000g。

2.3合成方法（三）——酰化法

（1）合成基本原理：

A：

L一丙氨酸（18）和氯甲酸叔丁酯作用得N一叔丁氧羰基丙氨酸（19），再与L一脯氨酸苄酯缩合，得t一Boc—L—Ala—L—Pro—OBz（20），用酸处理脱去叔丁氧羰基得L一丙氨酰一L一脯氨酸苄酯（21）”，再与苯甲酰丙烯酸乙酯（14）作用，得N-[N一（1一乙氧羰基一3一氧代一3一苯基丙基）—L一丙氨酰]-L-脯氨酸苄酯（17），在含钯的醋酸中氢化及脱苄基后与马来酸成盐。

B：

L一丙氨酰-L-脯氨酸苄酯（2l）经钯碳催化氢解脱苄基得L一丙氨酰一L一脯氨酸二肽（22），再与a一溴苯丁酸乙酯缩合，得5后与马来酸成盐。

（2）合成所需要的原料：

A：

L一丙氨酸、氯甲酸叔丁酯、L一脯氨酸苄酯、苯甲酰丙烯酸乙酯、含钯的醋酸、马来酸

B：

L一丙氨酰-L-脯氨酸苄酯、钯碳、a一溴苯丁酸乙酯、马来酸

（3）生产工艺：

A：

L一丙氨酸（18）和氯甲酸叔丁酯作用得N一叔丁氧羰基丙氨酸（19），再与L一脯氨酸苄酯缩合，得t一Boc—L—Ala—L—Pro—OBz（20），用酸处理脱去叔丁氧羰基得L一丙氨酰一L一脯氨酸苄酯（21）”，再与苯甲酰丙烯酸乙酯（14）作用，得N-[N一（1一乙氧羰基一3一氧代一3一苯基丙基）—L一丙氨酰]-L-脯氨酸苄酯（17），在含钯的醋酸中氢化及脱苄基后与马来酸成盐。

B：

L一丙氨酰-L-脯氨酸苄酯（2l）经钯碳催化氢解脱苄基得L一丙氨酰一L一脯氨酸二肽（22），再与a一溴苯丁酸乙酯缩合，得5后与马来酸成盐。

（4）工艺流程图

A

B．

TM

浓缩

（5）表征方法：

（1）将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，m/z（M+1）:

493，确证相对分子质量为492。

（2）红外：

.IR（T，cm-1）:

3425（N）H），3310（O）H），2982（C）H，CH3），1713（C=O），1584，

1440（芳环C-H），特征峰明显。

参考（红外）：

-OH：

1500~1260cm-1-CH：

3000~2800cm-1C=O：

1850~1600cm-1

（3）核磁：

H）NMR:

（10-6）:

1133（3H，）OCH2CH3）;1157（3H，）CH3）;2105（2H，-CH2）;410（1H，PhCH2CH2CH-）4126（2H，）OCH2CH3）;614（2H，）CH=CH）;7137（5H，-Ph）。

基团名称化学位移基团名称化学位移

NH26.0OH2.0CH8.38

H3.7；3.65；6.03；3.91

CH23.79；3.54C-O3.7

（4）.元素分析:

C，5816%;H，616%;N，517%，与理论值偏差在1%以内。

（5）单晶X射线衍射结构表征

蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒=0.30mm，晶体与CCD探测器距离d=45mm，管压45kV，管流0．88mA，∞与1c扫描方式。

实验结果分析表明，该晶体属单斜晶系，空间群为P2l，晶胞参数为a=11．229（5），b=6.654（3），e=17.849（8）A，p=105.579（1l），晶胞体积V=1284.6（10）Aa，晶胞内分子数z=2，晶体密度为1.2739／cm3。

最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20s"C4H404，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应具有旋光活性。

经计算晶体结构的Flaek系数为0.1（3），获得分子其绝对构型。

该样品在结晶状态

下依那普利与马来酸分子以l：

1比例存在。

（6）熔点表征

实验条件：

升温速率为1℃／min。

取样品适量，按2010年版中华人民共和国药典方法测定”I。

测得初熔温度126．6℃，终熔温度127．4℃，熔程较短，说明甫4各得到的样品为纯晶型样品。

（6）产率计算、成本核算

方法一的收率G=45.3%，成本核算约为780元/1000g反应二的收率G=56%，成本核算约为850元/1000g反应三的收率G=65%，成本核算约为800元/1000g反应四的收率约为48.7%，成本核算约为900元/1000g。

3合成方法评价

方法一：

该法不使用高毒氯甲酸酯，用双（三氯甲基）碳酸酯进行酰氯化，替代昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气，对环境友好，原料易得，收率好，产品总收率约为77%，适合工业化生产。

方法二：

反应一的收率G=78%，反应二的收率G=75%，反应三的收率G=65%，产品总收率约为48.7%。

反应步骤较复杂，能耗大，不利于生产经济性，生产工艺需要进一步改进。

方法三：

这一方法收率均不如第一种方法收率高，过程中涉及部分有毒物质，因此这类方法有待于进一步研究。

综上所述，合成马来酸依那普利最好的方法是第一种方法，因其反应条件温和，易操作，对环境友好，原料易得，收率好，且成本低，适合工业生产，故是目前使用最多的方法。

4参考文献

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