水针注射剂的工艺验证方案.docx

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水针注射剂的工艺验证方案

水针注射剂的工艺验证方案

ⅩⅩⅩGMP治理文件

题   目

生产工艺验证方案

编码：

共 页

制   定

审   核

批   准

制定日期

审核日期

批准日期

颁发部门

GMP认证办

颁发数量

生效日期

分发单位

办公室、质量部、生产部

目   的：

为评判水针剂生产系统要素和生产进程中可能阻碍产品质量的各类生产工艺转变因素提供系统的验证打算。

以保证明此刻正常的生产条件下，生产出符合厂控质量标准及《中国药典》标准的×××水针剂。

适用范围：

内   容：

1　验证方案审批表

方案起草人

签字

日期

工艺验证方案审核批准

审核人

签字

日期

生产车间主任

工程设备科科长

质管科科长

生产副厂长

　　2　背景

生产区及水针生产用设备、设施及分用系统于×年×月×日至×年×月×日完成了全面的验证。

验证报告由×××主笔。

继上次模拟分装实验成功以后，于×年×月×日又进行了第二次超负荷运转和模拟分装实验，“水针模拟分装实验报告”由×××主笔。

×××产品生产工艺验证方案的设计有利于证明×××产品生产进程的稳固及生产系统的靠得住性。

同时此方案为即将进行的产品生产工艺验证和以后进一步的验证工作奠定了基础。

3　产品及其生产质量治理文件

本验证方案仅适用于依照下述文件进行生产和查验的产品：

产品　　　　　　　　×××水针

生产指令书号　　　 ×××号

分装生产处方　　　　×××水针分装处方号  ×年×月×日生效

生产工艺规程　　　　×××号文件     　  ×年×月×日生效

　　　　　　　　　 ×××号文件          ×年×月×日生效

质量标准　　　　　　×××号文件          ×年×月×日生效

                   ×××号文件          ×年×月×日生效

　　4　术语与概念

工艺进程验证

工艺进程验证即成立靠得住的系统的文字依据，以充分证明和保证某种特定的工艺进程稳固地生产出完全符合已确信的产品属性和质量标准的产品。

验证方案

一种书面论述如何进行验证的实验计划或打算文件，此文件之目的在于提供书面证据以证明某种工艺进程是通过验证的。

生产系统要（因）素

生产系统要素即生产设施、环境条件、公用效劳系统、规定原辅材料，设备和人员，这些要素联合作用而提供的工艺生产进程将成功地生产出优质产品。

生产工艺变量

生产工艺进程中可能转变的条件或因素，而这些条件或因素的转变可能会涉及到最终产品的质量。

法定标准

法定标准即由《中国药典》或企业内控的生产纲要及质量标准。

能够认可的标准范围：

必需达到法定标准；必需由各有关部门一起规定的查验标准范围以认定查验或评判的结论；验证结果必需达到标准范围。

最差状态

一组在工艺操纵上限和下限周围波动的操作和环境条件。

这些操作和环境与理想的操作条件比较，将为工艺进程提供最大的难题或可能造成产品不合格。

可是这些条件并非必然会造成工艺进程的失误或产品不合格。

5　方案目标

为评判水针剂生产系统要素和生产进程中可能阻碍产品质量的各类生产工艺转变因素提供系统的验证打算。

以保证明此刻正常的生产条件下，生产出符合厂控质量标准及《中国药典》标准的×××水针剂的宗旨。

6　方案概要

本产品工艺验证方案，打算在×××水针剂在×××时刻段生产的前三批产品的生产进程中实施。

本方案的第一部份是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的明白得及本方案的实施。

第二部份包括论述生产设备，分装及包装生产工艺流程并说明关键的生产步骤。

第三部份为×××水针剂的批生产文件包括分装生产处方（主处方）和工艺规程。

第四部份为质量查验标准。

其中包括《中国药典》×××水针剂半成品、产品质量查验内控标准和原辅材料的规程、标准。

第五部份论述工艺进程的评判方式，具体分为三个生产工艺进程。

（1）生产预备灭菌进程

（2）分装进程

（3）包装进程

以上三项生产工艺进程中的要紧生产工艺内容及生产条件归纳于以下图

低尘埃粒子　　　   低尘埃粒子           非无菌

　　　万级干净生产区　　　干净生产区            一样生产区

　　第五部份的每一项内容中均包括描述与生产进程相关的规程，文件和相关的设备，并论述生产系统各类元素的评判方式及生产工艺进程中各类可能阻碍产品质量的工艺变量的评判方式。

生产系统各类元素的评判方式中论述了在生产前，生产进程中及生产进程终止后对生产系统各类元素特点的检查内容及评判标准。

每项检查评判终止后，评判及检查结果应记录于本方案中设计的记录表中，并附于验证报告中。

生产进程中各类可能阻碍产品质量的工艺变量的评判方式，论述了生产进程中应进行一系列有关工艺变量的评判方式及评判标准。

评判结果应记录于本方案中设计的记录表中并附于验证报告中。

有些工艺变量的评判需要进行一些查验实验。

查验方式及查验报告的形式亦在此方案中做了说明。

第六部份论述了对全数验证结果的评判验证报告的书写方式。

7　工艺验证委员会组成

生产副厂长

质管科科长

工程设备科科长

生产车间主任

中心实验室主任

本验证方案亦是在生产部门，质量治理部门及工程设备科的一起尽力下完成的。

8　责任

工艺验证委员会负责验证方案的设计，批准及实施。

生产副厂长负责全面和谐各项验证实验，并负责报告实验结果。

中心实验室主任，负责按标准操作规程及验证方案规定的取样打算取样查验，并及时报告查验结果。

质管科科长负责审核验证中的评判结果及结论。

生产部主任负责保证在每批产品的生产进程中，严格遵循经批准生效的分装生产处方和分装生产规程，并负责生产进程中全面的质量操纵及质量保证。

工程设备科科长负责在公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时靠得住的支持和效劳。

9　工艺流程图

预处置室

入库待检

图3   包装流程

三、分装生产工艺文件（略）

   四、质量查验及标准（略）

五、验证方式

（一）生产预备和灭菌

一、工艺验证目标：

生产预备和灭菌工艺验证的目标是保证×××水针剂分装所利用的各类工艺物料、组成符合质量标准，从而保证分装出符合质量标准的半成品。

二、相关文件：

本方案第五部份第一项所描述的工艺验证方式是依照下述已批准的有关水针生产预备和灭菌进程的标准操作制定的。

 ①工艺文件

本方案第二部份中的工艺流程图归纳了生产预备和灭菌的工艺进程。

本方案第三部份所收录的分装生产处方和生产规程。

②标准操作规程

规程号      修订号                    题目             

POS-WS10       00        人员进入万（百）级干净区更衣规程

POS-WS12       00        物料进入干净区清洁规程       

POS-WS14       00        百（万）级干净区设备清洁规程

POS-WS15       00        消毒剂和清洁剂利用指南

POS-WS16       00        干净区空气消毒规程

POS-WS21       00        干净区容器、器具清洁、灭菌程序

POS-SC03       00        洗手程序

POS-SC04       00        工作服穿着程序

POS-SC05       00        口罩佩带程序

POS-SC06       00        干净室治理程序

POS-SC07       00        生产用物料出入干净区程序

POS-SC14       00        生产区清洁卫生检查程序

POS-SC15       00        产品清场治理程序

POS-SC31       00        生产区域状态标志治理制度

SOP-SC018      00        KCZP超声波洗瓶机标准操作程序

SOP-SC020      00        KCZP超声波洗瓶机清洁、消毒程序

 ③验证实验规程

规程号      修订号                    题目             

YZ-102         00       空气净化系统验证方案

YZ-201         00       生产环境灭菌成效验证方案

SOP-JY010      00       生产干净室（区）悬浮粒子测试规程

SOP-JY011      00       生产干净室（区）沉降菌测试操作规程

SOP-JY013      00       干净区尘埃粒子监测规程

SOP-JY017      00       干净区操作人员的微生物实验

SOP-JY018      00       干净区表面微生物监测 

 3、设备

本方案第五部份第一项所描述的工艺验证进程采纳下述设备：

玛格利特全自动洗衣机

不锈钢双层立式消毒器

列管式多效蒸馏水机

双级渗透软水机

KCZP超声波洗瓶机

蒸汽高压消毒柜

双扉式紫外线灭菌传递柜及不锈钢桶

上述设备的相关资料参见具体设备档案。

 4、生产预备系统要素的评判

目的：

提供文字依据证明生产系统要素符合×××水针剂生产预备和灭菌的工艺条件，从而保证用此系统生产分装的产品符合厂控质量要求。

系统要素   生产预备间和设备

①项目      操作间清场

评判方式   在每批产品的生产预备开始前，依照生产预备和灭菌操作、验证规程（参见前面所列文件目录）检查生产预备室、更衣室。

判定标准   房间清洁，没有任何前一批生产的污染物。

所有的房间内应状态明确，无任何物料和文件。

②项目     设备清洁

评判方式   在每批产品的生产预备开始前，依照各设备操作规程检查超声波洗瓶机、不锈钢盘（桶）、无菌传递柜及相关工用具。

判定标准   所有设备均清洁并无前一批生产的污染物。

③项目     文件完备

评判方式   依照×××产品生产工艺流程检查批生产记录。

判定标准　　每一个房间和每台要紧设备的打扫卡均已签字认可，分装生产规程规定的检查点已检查完毕。

系统要素　　效劳设施的预备

①项目　　　空气质量（粒子计数）

评判方式　　在生产预备操作进程中，检查并记录玻瓶初洗间、精洗间尘埃粒子数。

判定标准　 在生产预备操作的持续进程中，初洗间的空气质量须符合十万级要求，

μ的粒子数：

<3500000/m3

5μ粒子数：

≦20000个/m3

精洗间的空气质量须符合万级要求。

μ的粒子数：

<350000/m3

5μ粒子数：

≦2000个/m3

②项目　　　空气压力

评判方式　　在生产预备操作进程中，检查并记录玻瓶精洗室相关于初洗室、外部走廊和物流通道的空气压力。

判定标准　　在生产预备操作进程中，精洗室维持正压。

系统要素　　公用及效劳系统预备

①项目　　　注射用水（WFI）质量（化学、微生物数和粒子数）。

评判方式　　审阅并记录下述各利用点的注射用水质量（化学、微生物数和粒子数）。

（1）洗瓶机（取样点号WFI－×）；

（2）轧道车和不锈钢盘冲洗处（取样点号WFI－×）；

（3）设备及零件冲洗处（取样点号WFI－×）。

判定标准　　前10周中的8次查验结果符合注射用水标准要求，注射用水质量稳固并非显示有慢慢接近不合格限度的趋势。

②项目　　　注射用水质量（μm终端过滤器）

评判方式　　利用前查阅下述各点注射用水μm终端过滤器的完整性实验检测记录，并检查封口标签。

（1）×#洗瓶机；

判定标准　　过滤器完整性实验符合要求，封口标签完好无损。

③项目　　　紧缩空气质量（μm）终端过滤器

评判方式　　利用前查阅下述各点紧缩空气μm终端过滤器的完整性实验检测记录，并检查封口标签。

（1）×#洗瓶机；

判定标准　　过滤器完整性实验符合要求，封口标签完好无损。

系统要素　　生产预备文件

①项目　　　正确的签发文件

评判方式　　查对分装生产处方和产品规程、生产各项记录是不是是现行批准的文件并已正确签发（查对批号）。

判定标准　　所有文件均是现行批准的文件并已正确签发。

②项目　　　清楚明确的指令

评判方式　　各项预备及灭菌进程的操作规程是不是清楚，明确和充分。

判定标准　　产品规程、生产各项记录中的指令清楚，明确充分，并真实反映了实际操作。

③项目　　　生产指令的正确性

评判方式　　在生产预备和灭菌操作进程中，审核产品生产规程中无菌预备及灭菌进程的操作规程以保证其执行进程可不能引发过失或阻碍本批产品质量。

判定标准　　已写入批生产记录中的指令正确简练易行，不易引发误操作。

　　系统要素　　原辅材料的预备

②项目　　　贮存条件

③项目　　　原料利用期限

评判方式　　若是原料寄存时刻较长，查对是不是对其从头进行了适当的查验。

判定标准　　原料在利用期限内利用，未因长期寄存而变质。

系统要素　　生产预备文件

①项目　　　正确的签发文件

评判方式　　查对分装生产处方和产品规程、生产各项记录是不是是现行批准的文件并已正确签发（查对批号）。

判定标准　　所有文件均是现行批准的文件并已正确签发。

②项目　　　清楚明确的指令

评判方式　　各项预备及灭菌进程的操作规程是不是清楚，明确和充分。

判定标准　　产品规程、生产各项记录中的指令清楚，明确充分，并真实反映了实际操作。

③项目　　　生产指令的正确性

评判方式　　在生产预备和灭菌操作进程中，审核产品生产规程中无菌预备及灭菌进程的操作规程以保证其执行进程可不能引发过失或阻碍本批产品质量。

判定标准　　已写入批生产记录中的指令正确简练易行，不易引发误操作。

　　系统要素　　原辅材料的预备

②项目　　　贮存条件

③项目　　　原料利用期限

评判方式　　若是原料寄存时刻较长，查对是不是对其从头进行了适当的查验。

判定标准　　原料在利用期限内利用，未因长期寄存而变质。

系统要素　　生产人员预备

①项目　　　培训

评判方式　　查阅操作者技术培训表，了解是不是已对操作者进行了无菌生产预备和灭菌用设备操作方式及规程的培训。

判定标准　　操作者均已同意了所要求的无菌生产预备和灭菌操作规程的培训。

　　五、生产工艺变量的评判

目的：

提供文字依据证明××××水针的生产预备和灭菌进程，所采纳的工艺条件和各类标准操作规程将生产出符合××××水针分装生产需要的的各类中间产品，以保证由这些中间产品分装生产出的产品符合QAP，尤其是符合不溶性粒子限度标准。

工艺进程　　洗瓶

①监测变量　　洗涤与灭菌的时刻距离

　工艺进程　　除热原

①监测变量　　灭菌／除热原成效

评判方式　　　按YZ-40二、YZ-403的实验方式将生物指示剂（细菌内毒素）放在经热散布实验测得的最冷点处实验。

判定标准　　　经灭菌／除热原后的生物指示剂（细菌内毒素）显示阴性。

评判方式　　　依照微生物检测法检查西林瓶的无菌性。

判定标准　　　粒子数不得超出限度。

　　　　　　　200－300μm：

＜2／瓶

　　　　　　　＞300μm：

无

④监测变量　　灭菌时刻和温度

评判方式　　　查阅隧道式烘箱自动打印记录数据。

判定标准　　　记录数据显示隧道式烘箱高温段温度在320～360℃之间，并至少保证玻瓶在此段停留5-8分钟。

工艺进程　　灭菌质量

①监测变量　　被灭菌物品的无菌性

评判方式　　　依照SOP-JY018将每一个被灭菌物品的全数外表面做棉签擦试实验，包括原料容器，护目镜，乙醇瓶及其它设备零件等。

判定标准　　　擦试实验结果应符合操纵标准。

　　　　　　　细菌数：

<　　　　　　　霉菌数：

无

②监测变量　　暴露时刻和被灭菌物的摆放

评判方式　　　记录并确认实际的紫外线照射时刻和被灭菌物的摆放位置。

判定标准　　　实际的紫外线照射时刻应＞30分钟。

系统要素　　操作间、设备

①项目　　　操作间清场

评判方式　　在每批分装生产前遵循批生产记录对分装操作间及原料传递，判定标准　　上述房间内没有任何物料和上批产品文件。

②项目　　　操作间清洁（工艺卫生）

评判方式　　在每批分装生产前遵循批生产记录对分装操作间及原料传递轧盖间进行实地检查。

判定标准　　上述房间没有任何上一批生产遗留污染物。

③项目　　　设备清洁

评判方式　　在分装生产前遵循POS-WS14进行清洁检查

判定标准　　整个设备清洁，没有上批生产遗留的污染物。

④项目　　　文件完备

评判方式　　依照规程POS-SC15规定的检查要点检查，确认清洁卡符合生产要求。

判定标准　　每一个房间和每台要紧设备的清洁卡均已签字认可，各检查点已检查完毕。

系统要素　　生产环境

①项目　　温度与相对湿度

评判方式　　分装生产开始前，并在分装生产进程中每隔1小时检查并记录一次分装生产操作间的温度、相对湿度。

判定标准　　温度，相对湿度应在要求的期限之内。

　　　　　　温度：

21℃——26℃

           相对湿度：

45％RH——50％RH

②项目　　单向流（层流）罩下粒子计数

评判方式　　依照验证规程SOP-JY010，在分装生产物料转移时检查并记录每一个单向流（层流）罩下的粒子数。

判定标准　　分装生产操作间、上瓶间单向流（层流）罩下的空气质量应符合100级干净空气要求。

　　　　　　μm的粒子：

＜3500/m3

　　　　　　5μm的粒子：

无

③项目　　空气压力质量

评判方式　　每小时在自动空气压差表上读取并记录一次它区域间的空气压差。

判定标准　　生产区自乳酸消毒后至分装生产终止之前，应始终对周围其它生产区域爱惜相对正压。

④项目　　空气微生物质量

评判方式　　依照SOP-JY011规定的取样方案及查验方式在无菌分装及无菌物料转移进程顶用沉降法测定空气中的微生物数。

判定标准　　空气中所含微生物的数量应符合相对应的区域的要求。

　　　　　　                  沉降菌数（沉降法）　　　　

100级干净区　　　　　　　　无　　           　　　　　　

10000级干净区　　　      ＜2个/皿　　　　　             

⑤项目　　　设备，设施表面微生物

评判方式　　依照SOP-JY018规定的取样方案及无菌棉签擦拭实验法检查无菌生产区域各类设备，设施表面的微生物数。

判定标准　　设备，设施表面的微生物数量应符合相对应表面的微生物限度要求。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　细菌/m2　　　　细菌/m2　　　　　　

　　　　　　产品可能接触的表面：

　　　无　　　　　　无

　　　　　　其它表面：

　　　　　　　＜10　　　　　　＜2

⑥项目　　　紧缩空气质量（μ终端过滤器）

评判方式　　利用前应检查分装机上所利用的μ空气过滤器的完整性实验记录及封口标签。

判定标准　　过滤器完整性实验应符合要求，封口标签完好无损。

系统要素　　文件

①项目　　　明确清楚的生产指令

评判方式　　在分装生产进程中，对照操作的实际操作进程，查对批生产记录，确认其生产规程中每项指令是不是明确，清楚并足以指导实际生产操作。

判定标准　　批生产记录中每项指令明确，清楚并足以指导实际生产操作。

　　系统要素　　人员

项目　　　　培训

评判方式　　查阅操作人员生产操作技术培训记录，确认上岗操作人员已进行了下述各类大体生产技术培训。

（1）设备操作规程及清洗规程培训；

（2）进出无菌生产区更衣技术培训；

　　　　　　（3）批生产记录填写培训；

　　　　　　（4）无菌生产区操作准那么培训。

判定标准　　上岗操作人员已同意了他们将进行的生产操作培训且考核合格。

　　5　生产工艺变量的评判。

　　目的：

提供文字依据，证明×××无菌水针生产中所采纳的工艺进程中各类操作规程将保证所分装出的产品符合QAP标准，尤其是保证其符合无菌性，不溶性粒子及分装装量不同的质量要求。

工艺进程　　物料转移

①监测变量　　取样及物料转移规程

评判方式　　　由验证员会责成专门人员观看无菌生产操作人员的取样进程和无菌原粉转移进程。

判定标准　　　操作人员严格依照取样规程取样，其操作方式能够幸免污染无菌原粉。

②监测变量　　微生物污染监测

评判方式　　　在取样及转移的进程中，在其操作区域周围摆放培训基平皿以测定沉降菌数。

判定标准　　　沉降数必需符合操纵限度。

　　　　　　　　　　　　　　　细菌　　　　　细菌

　　　　　　　100级干净区：

　　无　　　　　　无

判定标准　　　每克中不溶性粒子应合限度要求

　　　　　　　200μm～300μm≤7个

　　　　　　　＞300μm：

无

　　工艺进程　　无菌分装

①监测变量　　分装装量操纵

评判方式　　　分装生产操作人员依照规程SOP-GY006在分装生产进程中负责抽查装量。

判定标准　　　每瓶产品装置额定装量的±5％

②监测变量　　不溶性粒子（空瓶）

判定标准　　　每5个空瓶中的不溶性粒子均应符合限度要求。

　　　　　　　200μm～300μm≤3个/瓶，同时5个空瓶平均数≤2个；＞300μm：

无

③监测变量　　不溶性粒子（产品）

评判方式　　　在正式分装生产开始之前及分装生产进程中，每3个小时取5支产品检查不溶性粒子含量。

判定标准　　　在5支样品中不得有一个样品的不溶性粒子超过限度；

　　　　　　　200μm～300μm≤10个

　　　　　　　300μm：

无

（三）包装

　　1　工艺验证目标

×××包装进程工艺验证的目标是保证包装进程生产出的最终产品符合QAP标准。

　　2　相关文件

本方案第五部份第三项中所描述的工艺验证是依照下述已批准的有关×××水针的生产工艺文件和包装进程的标准操作规程制定的。

（1）   生产工艺文件

包装生产工艺流程：

见本方案的第二部份

包装生产相关规程：

SOP-GY009    00      包装职位操作程序

SOP-GY015    00      打包职位操作程序

POS-SC23     00      剩余包装材料处置程序

POS-SC24     00      退料治理制度

POS-SC25     00      产品零头治理程序

POS-SC26     00      不合格品治理程序

　　3　设备

　　本方案第五部份第三项所涉及的产品生产进程中所用的设备如下：

上述设备的设备说明参见设备验证档案。

4　生产系统要素的评判

　　目的：

提供文字依据证明无菌水针包装系统要素符合×××无菌水针剂包装生产的工艺条件，从而保证在此条件下生产出×××无菌水针剂符合QAP要求。

　　系统要素　　操作间和设备

①项目　　　操作间清场、清洁检查

评判方式　　在每批包装生产前遵循规程POS-SC14、POS-SC15和批生产记录进行检查。

判定标准　　包装区无任何物料和文件，没有任何上一批生产遗留的污染物。

②项目　　　设备清洁

评判方式　　包装生产前检查传送带、转盘、不锈钢周转盒。