动物源医疗器械第3部分.docx
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动物源医疗器械第3部分
国家食品药品监督管理局发布
××××-××-××实施
××××-××-××发布
动物源医疗器械第3部分：
病毒和传染性海绵状脑病因子去除与灭活的确认
Medicaldevicesutilizinganimaltissuesandtheirderivatives–Part3:
Validationoftheeliminationand/orinactivationofvirusesandTransmissibleSpongiformEncephalopathy（TSE）agents
（ISO/DIS22442-3:
2005,IDT）
（草案稿）
（本稿完成日期：
2007-08-20）
YY××××.3—××××
YY
中华人民共和国医药行业标准
ICS11.100.20
C
1前言
YYXXXX的本部分等同采用国际标准ISO/DIS22442-3:
2005《动物源医疗器械第3部分:
病毒和传染性海绵状脑病因子去除与灭活的确认》。
YYXXXX的总题目是动物源医疗器械,由下列部分组成:
第1部分:
风险管理应用
第2部分:
来源、收集与处置的控制
第3部分:
病毒和传染性海绵状脑病因子去除与灭活的确认
第4部分:
液体灭菌剂灭菌的确认与常规控制
本部分附录A是规范性附录,附录B、附录C、附录D、附录E和附录F是资料性附录。
本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会提出并归口。
本部分起草单位：
国家食品药品监督管理局中检所医疗器械质量监督检验中心、国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。
本部分主要起草人：
。
2引言
某些医疗器械可能含有来源于动物的材料。
使用动物组织及其衍生物将被期望其性能特性优于像金属、塑料和纺织品之类的非动物材料。
医疗器械中源于动物的材料范围和种类很广。
这些材料可能是医疗器械的主要部分（如牛/猪心脏瓣膜、羊肠线、止血器械）、产品涂层或填充层（如肝素、明胶、胶原）或是生产阶段的加工助剂（如牛油）。
认识到使产品得到确认并经过精确灭活方法的控制并非是显示产品安全性的唯一因素是非常重要的。
并应关注其他一系列的因素，包括索源、收集、处置、贮存、加工、组织和/或动物源细胞的试验、产品生产环境的控制、装配和包装。
生产厂宜考虑实际中的各生产环节引入的污染以及病毒和传播媒介的去除和/或灭活。
关于医疗器械的安全还涉及另外两个方面（见YYXXXX.1）来控制组织潜在污染，这主要有：
a）选择媒介污染最小的源材料（见YYXXXX.1和YYXXXX.2）；
b）检验生产过程去除或灭活传播媒介的能力（本部分，YYXXXX.3）。
GB/T19000系列标准和YY0287中给出了设计、生产、安装和服务的质量体系要求。
这些标准把某些其结果不能通过随后对产品的检验和试验完全被证实的生产过程称之为“特殊”。
病毒和传播媒介的去除和灭活便是这样一个特殊过程的例子，因为其过程的有效性不能通过对产品检验和试验来证实。
因此，需要对以下方面给予特别考虑：
—所用过程和材料的定义；
—常规使用前适当的灭活确认；
—生产中监视过程的性能；
—适当的设备维护；
—职员培训等。
由于过去许多污染情况是由病毒引起的，而病毒是否存于生产过程中是未知的，最多也只是怀疑其的存在，对该过程进行评价，可以为去除包括未知病毒和有害病毒在内的较广范围的病毒提供足够的信心。
对于传播性媒介也适用同样的道理。
注：
为表明符合本部分，宜满足本部分规定的要求。
“注”中和资料性附录中所给出的指南不是强制性的，不作为审核员审查的内容。
动物源医疗器械第3部分：
病毒和传染性海绵状脑病因子去除与灭活的确认
21 范围
YYXXXX的本部分规定了使用源于动物材料的医疗器械（不包括体外诊断医疗器械）的生产中病毒和/或传播性海绵状脑病（TSE）因子的去除和/或灭活的确认的要求。
本标准不适用于细菌、霉菌和酵母菌。
注1：
当风险分析和管理以及灭菌常规过程用于医疗器械的动物组织处理时，尚未显示能完全有效地灭活海棉状脑病的致病媒介。
选择动物来源极为重要（见YYXXXX.1和YYXXXX.2）。
注2：
细菌、霉菌和酵母菌见EN550、EN552和EN554、ISO14160和EN1174（见参考文献）。
YYXXXX的本部分不包括医疗器械中人体组织的利用。
YYXXXX的本部分未描述生产全过程控制的质量保证体系。
注：
注意有关控制生产全过程的质量体系标准（如GB19001和EN46001或GB19002和EN46002，见参考文献）。
生产中具有一个完整的质量体系不是本标准的要求，但这一体系中的某些要素是必需的，这些要素出现在本标准相应的地方。
YYXXXX的本部分不考虑任何去除和/或灭活方法对医疗器械预期使用适宜性的影响。
22 规范性引用文件
下列文件中的条款通过本部分的引用而成为本部分的条款。
凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。
凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本部分。
YYXXXX.1动物源医疗器械第1部分：
风险管理应用
YYXXXX.3动物源医疗器械第3部分：
病毒和传染性海绵状脑病因子去除与灭活的确认
23 定义
本部分使用YYXXXX.1中给出的以及下列术语和定义。
3.1
模型TSE媒介modelagent
对物理和/或化学过程显示已知抗力的TSE媒介，用其作为类似相关TSE媒介灭活的参照，以此证实所用灭活过程的有效性。
3.2
模型病毒
对物理和/或化学过程显示已知抗力的病毒，用其作为类似相关病毒灭活的参照，以此证实所用灭活过程的有效性。
注：
包括滤过性毒菌的模型（DNA、RNA、包膜的和不包膜的）和抗菌素模型。
3.3
总降低系数overallreductionfactor
各步骤的降低系数的总和。
3.4
允许细胞permissivecell
能受到研究中病毒传染且病毒能在其中复制的组织培养细胞。
注：
存在未知的传播媒介组织培养系统。
3.5
降低系数reductionfactor
灭活和/或去除步骤前器械中的病毒和传播媒介的负载与灭活和/或去除步骤后器械中的病毒和传播媒介的负载之比，当该系数准备用于生产过程的下一个步骤时，取以10为底的对数值（log10）表示。
3.6
相关TSE媒介relevantTSEagent
生产过程中所用的源材料或其他材料已知或很可能受到其污染的TSE媒介。
3.7
相关病毒relevantVirus
生产过程中所用的源材料或其他材料已知或很可能受到其污染的病毒。
3.8
再确认revalidation
对确立过的确认进行确定的一套形成文件的程序。
3.9
小规模过程/小规模scaleddownprocess/scalingdown
以一个专门缩小的规模来模拟实际规模生产过程中所用的性能参数的过程。
3.10
灭菌sterilization
用以使产品无任何类型存活微生物的确认过的过程。
3.11
确认validation
表明一个过程将持续符合预先确定的技术规范所需数据的获取、记录和说明的形成文件的程序。
24 通用要求
4.1索源和生产过程
应建立并保持形成文件的体系，以控制源于动物的原材料的来源。
注：
可行时,宜采用YYXXXX.2来满足这一要求，以控制源于动物的原材料的来源。
应确定并控制生产过程，使始料、中间产品和成品中的病毒和传播媒介的负载为最小。
应使用形成文件的适宜程序，确保在常规生产中使用确认过的过程参数。
注：
宜使用符合ENISO9001和EN46001或ENISO9002和EN46002（见参考文献）的质量体系，以满足本章的要求。
4.2有关确认的通用要求
4.2.1形成文件的程序
本标准形成文件的程序和要求应得到实施。
文件形成与记录应得到指定人员的评审和批准（见4.2.2）。
任何文献检索和/或任何灭活研究的程序应被形成文件，记录应保留到生产厂规定的期限。
4.2.2人员
实施EN12442本部分的职责应分配给有资格的人员。
人员的资格、培训或经验的要求应形成文件，并与个人的工作、职责和权力相适应。
注：
人员所必需的资格、培训和经验的水平是依据其所从事的活动而有所不同的。
总的质量保证体系培训部分的一般要求见ENISO9004（见参考文献）。
4.2.3校准
用于确认的仪器的所有控制、指示和记录的校准，其有效体系应予建立、形成文件并得到保持。
4.2.4设备
应使用方案中所规定的相应设备。
所有设备所需的计划性维护保养应按照形成文件的程序予以保持。
应保持维护保养记录。
尤其，任何设备应能在规定的限度内提供其预期使用过程。
另外，如果设备与正常生产循环中所用的设备不一致时，应利用适当文件来证实其性能参数与生产循环中所使用设备的等同性。
4.2.5辅助物
诸如化学制品、细胞系和实验动物这类用于确认研究的辅助物应得到适当的论证、控制并形成文件。
25 文献检索
5.1文献检索的进行
应按附录A规定进行文献检索，以识别和分析病毒和传播媒介去除和灭活数据（见C.2）。
5.2文献检索输出的应用
文献检索得到的技术信息应被用于优化灭活和/或去除研究。
基于病毒和传播媒介灭活的任何推断应得到论证并形成文件。
用于医疗器械和生产过程的源于动物的材料的固有变异性会造成对已公布数据公正性的曲解，应予以考虑。
5.3病毒
生产厂应证实文件检索是否表明灭活或去除步骤显著有效。
文件检索是进行病毒灭活研究的先决条件。
例外情况下，如果生产厂选择不进行这一研究，则应予以论证，并形成文件。
5.4传播媒介
生产厂应证实文件检索是否表明在传播媒介的去除和/或灭活方面某一方法显著有效，尤其应表明在检索中涉及的源于动物的特定材料和特定过程与所生产的医疗器械所用的材料和过程具有等同性。
当材料或过程无可比性时节应进行灭活研究。
若无有效信息支持传播媒介的去除和/或灭活时，则还应实行风险管理策略（见YYXXXX.1）。
26 病毒和传播媒介的去除和/或灭活的研究
若确定需进行去除和/或灭活的研究（见5.3和5.4），则应进行研究证实所选步骤对选定媒介的有效性（见附录C）。
如果生产厂使用经细菌、霉菌和酵母菌确认过的灭菌过程，则这些过程还应由相关病毒和传播媒介的去除和/或灭活确认数据予以支持。
6.1方案
证明生产过程中病毒和传播媒介的去除和/或灭活的研究方案应包括以下细节，适宜时，包括数值和公差：
a）涉及组织的已识别风险（见YYXXXX.1）；
b）相关媒介的识别；
c）模型媒介具体组成选择的基本原理。
生产厂应选择去除和/或灭活研究的模型。
模型选择的验证应形成文件；
注1：
模型包括病毒模型（有包裹、无包裹RNA,DNA，另见附录C表C），抗菌素模型和传播媒介模型。
注2：
如果有其他病毒模型数据的支持，验证过程中可以使用抗菌素模型，如：
超滤过程。
注3：
作为研究的一部分，医疗器械或其组件的生产过程对媒介灭活的确认可能会使用传播性海绵状脑病媒介生物学分析（大鼠或仓鼠模型）进行灭活媒介的确认。
这类研究被认为是对可能引起疾病（如：
牛海绵状脑病，痒病和克-雅二氏病）的传播媒介的灭活效能的预报。
d）所选病毒和传播媒介的去除和/或灭活的生产阶段的识别和定义；
e）若进行小规模的过程，应形成文件。
并应证明生产过程的转化为小规模的有效性。
注4：
小规模指南见附录B。
f）应规定降低系数的计算方法；另外，适宜时还应规定降低动力学的估计方法（见附录E和F）。
注5：
宜仔细考虑取样时的统计学和物理学的制约，以及检测方法灵敏度的限制（见C3.5和附录D，E和F）。
6.2研究的实施
研究应按照其方案的要求进行。
6.3数据分析
应确定降低系数（见C3.5和附录E和F）。
应评审用于病毒和传播媒介的去除和/或灭活的已识别的生产步骤的效能。
应对小规模的有效性和其他会影响结果的变量给予特别关注。
27 最终报告
最终报告应包括文件检索的主要评价（见第5章和附录A），和在任何所用去除和/或灭活的研究（见第6章）中所获得数据的主要评价，包括总体结论。
最终报告应识别去除和/或灭活有效性的关键生产参数，对这些参数应明确和规定容许的范围。
应给出以媒介降低系数（见C.3.2.8）表述的所有过程步骤的综述。
注：
可采用流程图的形式。
报告应由对其起草、评审和批准负有责任的指定人员签署。
报告应予以保留（用于再确认，见第8章）。
28 最终报告的评审
负有职责的指定人员对最终报告评审的程序应形成文件。
当在生产过程中有显著改变和/或当最终报告中没有考虑到的有关信息时（如文献中的）应对最终报告进行评审。
必要时，应采取纠正措施和/或补充研究，并对生产过程再确认形成报告文件。
最终报告的任何评审记录应予以保留。
29 关键过程参数的常规监控
生产厂应确保最终报告中的全部关键参数在生产过程中均得到监视和控制。
附录A
（规范性附录）
文献评审的要求
A.1总则
注1：
ISO14155包含文献评审的相关信息。
A.2要求
文件评审应识别生产过程对中病毒和传播媒介去除和/或灭活能力的调查。
应由相关领域内有资格的、专业知识渊博并能进行客观论证的人士进行文献检索。
A.2.1方法学
A.2.1.1总则
应准确的定义问题的答案。
至少应包括：
——相关病毒和传播媒介的识别，这是评审的基础（见附录C）；
——用于去除和/或灭活相关病毒和传播媒介的生产步骤的识别；
——前述生产步骤的对过程有效性作用的识别
——这些生产步骤的相关参数的识别；
——病毒和传播媒介去除和/或灭活过程潜在有效性的评审。
——动物组织对该过程有效性影响的评价
应记录相关报道的识别、选择和评审的方案，更适宜根据经过验证的惯例对文献进行系统评审。
A.2.1.2目的
应明确定义文献评审的目的。
应规定关于文献检索目的的报告类型。
A.2.1.3数据的识别
应从科学出版物获取数据，例如有效的科学证据、科学文献和权威出版物。
应进行全面文件检索，以减少导致偏见的风险。
还应考虑未出版的数据。
文献评审应确定：
——数据来源以及所查寻数据库或其他资料的范围；
——所选/相关出版文献的原理；
——确信所有相关参考（不管有利的还是不利的）已经确认的理由；
——排除特殊参考的标准以及排除的理由
注：
一个系统文献评审可能的数据来源如下：
——医学和辅助医学数据库；
——相关标准委员会的技术文件；
——外文文献；
——“灰色文献”（论文、内部报告、非同等的刊物评论、互联网、行业文件）；
——原始资料所列的参考；
——行业专家所知道的其他未出版的资料（由私人信息获得）
——已公布试验的原始数据（由私人信息获得）
A.2.1.4适当的数据
文献评审应明确与所考虑器械的生产过程具体特性和特征有关的文献的范围。
如果已出版的报导并不直接涉及过程，应采用下面的方法：
生产商应证明已出版报导中的生产过程与所考虑的器械的生产过程的等同性，包括以下几项：
——相同的组织；
——相同的几何学；
——相同的材料质量；
——相同的加工条件（温度、浓度、PH、压力、比例、溶剂），除非能证明差别。
A.2.1.5评定
文献评审应明确以下列因素为基础的特定参考的意义。
包括：
——作者的背景以及与所涉及的特定器械和生产过程相关的专业技术；
——作者的结论是否有数据证实；
——文献是否反映当前的实际和已被普遍公认的技术
——参考是否出自得到公认的科学出版物；
——是否已在前期的评审杂志中报导过；
——按照科学原理的研究结果，例如，在获得可论证的、适当结果研究中，在识别一个适当的分析统计设计的研究中。
如果评定中包括未出版的数据，文献评审需权衡每篇报导的意义。
证据不应包括：
——缺乏足够的细节不能进行科学评价的报告（缺乏可接受的经确认的与预期研究的设计相关的统计学设计）
——无确实证据的观点
A.2.2关键评价
文献评审应包含文献的关键评价，该关键评价应：
——相关领域内具有相应资格、专业知识渊博、能客观论证的人所写；
——包括对医疗器械的简短描述；
——包括对所有已有数据的分析，包括有利的和不利的数据；
——确定被评定组织的特性和特征相关文献的范围，考虑所评定的器械与文献所包括的组织间的相似程度；
——分析已识别的危害，相关的风险和适当的安全；
——生产过程中的人员分派；
——包括记述权衡不同文件的方法，宜特别注意同一作者的重复出版物，以避免过度权衡。
——包括在评价中适当交叉引用的出版物的目录
——包括所有相关特征等同性已经证明的声明（如果数据与等同的器械有关）。
关键评价应由作者签名并注明日期。
A.3结论
作为文献评审的结果，生产商须能回答下列问题：
——生产商的结论是否有效
——数据是否足以证明符合相关的基本要求
A.4报告
文献检索的结果应出具报告，报告应包括文献和结论的主要评价
注：
宜通过返回到前一阶段，施以必要的调整，并重复该过程，使上述步骤任何的内容得以充实或质量得以完善。
附录B
（资料性附录）
病毒去除和/或灭活研究指南
B.1假定病毒的去除和/或灭活遵循随机性的概念，因此不可能保证产品的绝对无污染。
当检测低病毒浓度的能力从统计意义上取决于样品的大小时（见附录F），所有试验都有定量媒介分析局限性。
组织上或组织内无相关病毒的确定，不只是依赖于检验来确定它们是否存在，还可以通过证实生产步骤能将其灭活或去除来确定。
B.2病毒的选择
B.2.1进行去除和/或灭活研究时，关键是选择所要使用的病毒。
宜尽可能包括相关病毒。
如果相关病毒的使用无法证实所需的大范围的性能，则宜使用模型病毒进行确认。
B.2.2用于去除和/或灭活研究的模型病毒，应选择代表尽可能接近可能污染产品的相关病毒和代表尽可能大的理化性能范围的病毒，以检验生产过程对病毒灭活的能力。
源材料和生产过程的质量和特性也会影响到模型病毒的选择。
B.2.3在有两个可能的病毒由于它们的特性等于或近似于可能的污染而会被用于一个特定的去除和/或灭活步骤的研究的情况下，宜选择其中抗力较高者，除非另有验证。
注：
虽然源材料未必是具体模型病毒的寄主，但对此类病毒获得的降低值通常却对去除和/或灭活病毒生产过程的能力方面提供有用信息。
B.2.4宜对灭活研究过程中模型病毒的持续恢复能力予以考虑。
B.2.5可能情况下，宜选择能增长到高滴定度的病毒。
注：
这未必总是可能的。
B.2.6宜在通过一个生产步骤的前后，对所选病毒进行有效性、敏感性和可靠性的检测分析。
B.2.7宜考虑某些病毒可能会对从事确认研究的人员造成的健康危害，需采取适宜的保护措施。
注：
93/88/EEC适用（见参考文献）。
B.2.8在灭活确认研究中已使用的和已推荐使用的病毒模型见表C.1的举例。
B.2.9在灭活确认研究中已使用或已推荐使用的传播病毒模型的实例是羊痒病菌株263K,139K,22C,ME7和87A。
B.3去除和/或灭活研究的设计和内容
B.3.1总则
去除和/或灭活研究包括，在各生产步骤中人为加入一种病毒（使携带）和在每个生产阶段之后或在所有生产步骤之后对灭活程度的测量。
没有必要对生产过程的每个生产步骤进行确认。
只有对那些其主要目的是对病毒进行去除和/或灭活的生产步骤才有必要对其进行去除和/或灭活的研究。
当一个过程包含了许多生产步骤，而每个步骤都含有小的降低因素时，则必须对全过程进行确认（见C.3.5）。
宜对各生产阶段的精确定义给予认真考虑。
宜避免将任何病毒物人为引入生产设施。
这一确认工作应在单独配备的实验室中进行，通常采用小规模的生产过程，并由具备适宜资格的和有经验的人员操作。
B.3.2研究的设计
B.3.2.1宜对保证检测可靠性的病毒最少可检测量应予以考虑。
B.3.2.2病毒灭活/去除的有效性取决于材料的结构、大小和形状以及它们在其中的分布。
在研究设计中宜对此予以考虑。
B.3.2.3为了能准确测定某个生产步骤的灭活/去除能力，加入到被研究的生产步骤的原材料上的病毒数量宜尽可能多。
然而，所加入的病毒悬液的体积宜不超过所有要使携带病毒的产品的10%，从而试验样品的携病毒的量与生产材料保持相近。
计算的降低系数宜是基于该携带病毒的原材料中可检测病毒的量，而不是基于所加入的病毒的量。
B.3.2.4模型试验样品中的病毒宜尽可能无需进一步操作（如过分离心、透析或储存）而直接能用滴定法测定。
在必须进行进一步处理时，如：
消除或中和抑制因子或毒性物质，或储存一段时间来确保所有样品能一起用滴定法测定，则宜采用适当的对照，以确定这些过程对研究结果的影响，如稀释影响。
监测系统中样品的影响，包括毒性反应，也会对检测限带来影响，因此宜予以记录。
B.3.2.5应尽可能获取到病毒灭活的动力学资料，以便测量出曲线的斜率和确定灭活全部病毒所必须的理论时间。
灭活研究宜这样来策划，即在不同的时间采样，从而建立灭活曲线。
通常开始阶段病毒灭活较快，然后跟有一个缓慢阶段。
主要是以第二阶段的研究来表征灭活过程（见C.4.1c）。
B.3.2.6在采用去除法的情况，如：
使病毒分解成沉淀物来降低病毒传染性或通过某些分馏将其去除，宜对去除后的样品进行研究。
宜尽可能给出不同碎片病毒的平衡分布。
B.3.2.7病毒的定量传染性分析方法宜有充分的敏感性和再现性，并宜进行足够的重复试验和对照，以确保结果具有足够的统计意义上的精确性（见附录E）。
B.3.2.8获得的对数降低的有效性宜根据关键过程参数的变化对过程极限影响的研究来予以确立。
B.3.3病毒模型病毒培养
通常用于确认灭活过程的病毒模型病毒最好是在可得细胞培养物中形成。
所选择的细跑培养系统宜不改变病毒模型病毒的特性。
B.3.4细胞培养试验的进行
B.3.4.1通常用于确认灭活过程的病毒模型病毒首选在细胞培养物中试验。
宜使用允许细胞（permissivecell）模型对不同生产步骤灭活能力进行试验。
B.3.4.2细胞内病毒通常比细胞外病毒难以灭活。
方法中采用充许细胞，可以对灭活过程参数的有效性进行检验。
B.3.4.3对那些即便是在受过所选病毒模型病毒感染的培养物中也不能恢复出感染性病毒的点，也宜进行该试验。
B.3.5降低系数
B.3.5.1去除和/或灭活研究的目的是确定在病毒的灭活和/或去除步骤的有效性，测量出生产过程中灭活/消除病毒的总的能力。
总降低系数一般为各降低系数之和。
不过，各降低系数的简单相加不一定合理，尤其是在病毒的抗性不完全知晓的情况下。
在一个过程阶段中病毒滴定度的降低等于或小于1log被认为是很小宜被忽略不计。
生产厂应从对消除起作用但有较小可靠性的过程阶段中区分出有效阶段。
同时还宜考虑一个阶段残存的病毒是否能抵抗下一个阶段，或换句话说已经增加了抵抗力。
例如，已发现传播病毒经甲醛处理后增加了它们对热的抵抗力。
通常，具有大作用的一个阶段比总作用相同的多个阶段更具有安全保证。
B.3.5.2对于所有病毒而言，生产厂应验证获得的降低系数的可接受性。
应考虑以生产过程进行总体检验，适当时，证实病毒灭活和/或去除过程总的能力（在始料中加入最大污染的模型病毒，经过过程运行，最后对产品试验）。
B.4去除和/或灭活研究的局限性
B.4.1
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