第四章血液循环系统药物pptConvertor.docx

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第四章血液循环系统药物pptConvertor

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Drugsactingonblood-circulationsystem

第四章血液循环药物

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作用于心脏的药物（CardiovascularDrugs）

促凝血与抗凝血药物

（Clottingandanticoagulantsagents）

抗贫血药物（Antianemicdrugs）

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第一节作用于心脏的药物

CardiovascularDrugs

作用方式：

*直接兴奋心肌---强心苷（用于慢性心力衰竭）

*通过神经调节来影响心脏功能----拟肾上腺素药

（心脏骤停）

*激活腺苷酸环化酶（AC），使cAMP↑而强心---

咖啡因（急性心力衰竭）

本节重点讨论抗慢性心力衰竭药和抗心律失常药

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一、治疗充血性心力衰竭的药物

充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF）是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态。

是多种原因所致的一种超负荷心肌病（cardiomyopathyofoverload）,此时，心肌的收缩功能和/或舒张功能下降，最终导致动脉系统供血不足，静脉系统淤血等症状，成为CHF。

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心功能不全（心力衰竭）病理形成过程

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主要病理生理基础

心排血量不足

心脏收缩性

收缩时的张力

收缩

速度

心脏负荷

前负荷

后负荷

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在CHF早期，机体通过一系列的代偿机制使心肌收缩性增高，心率加快和心肌肥大等使心输出量恢复正常，维持组织代谢需要，即心功能的代偿期。

但心脏的代偿功能是有限的，当心输出量的减少超过代偿的限度时，即为失代偿期，可表现出一系列的临床症状。

心脏的代偿机制

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心功能不全者

↓

心肌收缩力、心输出量↓

↓

交感神经↑，迷走神经↓

↓

心率↑，心肌收缩力↑，外周阻力↑（代偿）

↓

舒张期↓，心肌肥大，后负荷↑（失代偿）

↓

心输出量↓

交感神经系统

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心衰的表现

心肌收缩力↓

　　　　　　　　　心输出量↓

　　　心内残余血量↑　　　　　肾血流量↓

　　　回心血量↓　　　　　　　　醛固酮↑　

　　　静脉压↑　　　　　　　水钠潴留↑血容量↑

左心淤血↑　　　　右心淤血↑

肺循环淤血↑　　　体循环淤血↑　　　

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慢性心功能不全药物治疗

增强心肌收缩力

（降低前、后负荷）

非强心苷类正性肌力

强心苷CardiacGlycosides

减负荷药

肾素-血管紧张素系统抑制药（AngiotensinInhibitors）—卡托普利、依那普利

利尿药（Diuretics）---速尿

血管舒张药（Vasodilators）—肼屈嗪

β受体阻断剂（Beta-blockers）

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强心苷（CardiacGlycosides）

定义：

是一类选择性作用于心脏，能加强心肌收缩力，统筹兼顾心脏功能的药物，主要用于治疗慢性心功能不全。

含强心甙的中药通常以叶占多数，种子和根次之，茎较少。

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兽医常用的强心苷类药物：

●洋地黄（Digitalis）

●洋地黄毒苷（Digitoxin）

●地高辛（Digoxin）

●毒毛花苷K（StrophanthinK）

●哇巴因（Ouabain,毒毛花苷G）

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▪快作用类（Rapidlyaction）:

毒毛花苷K（StrophanthinK）、毛花丙苷（Cedilanide）、黄夹苷（Theretin）、羊角拗苷（Divaside）、铃兰毒苷（Convallatoxin）等,适用于急性心力衰竭。

▪慢作用类（Slowlyaction）:

洋地黄（Digitalis）、洋地黄毒苷（Digitoxin）:

作用出现慢，持续时间长、蓄积性大、适用于慢性心功能不全（CHF）。

强心苷（CardiacGlycosides）

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[构效关系]

苷元：

是强心苷作用的关键部位

①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效

②C14位β–羟基（强心必需）

③C17位β–不饱和内酯环（打开或被饱和则失效）

④甾核上“OH”数目影响药动学（OH多极性高作用加强）

毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效

洋地黄毒苷（1个“OH”）慢效、长效

糖：

能增加分子极性，影响强心苷的药动特性。

稀有糖:

在体内维持的时间长，若含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短

强心苷=糖＋苷元（配基）

强心苷（CardiacGlycosids）

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[体内过程]

吸收:

吸收率取决于甾核上极性基团的数目，如羟基的多少。

分布:

肝脏、骨骼肌、心肌。

代谢:

洋地黄毒苷主要在肝脏代谢，地高辛在肝脏代谢较少，快速强心苷代谢最少。

排泄：

洋地黄毒苷以代谢产物经肾排泄，有肝肠循环；地高辛60%～90%以原型经肾排泄。

快速类全部以原型经肾排泄。

强心苷（CardiacGlycosids）

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[药理作用]

加强心肌收缩性（contractility）:

加快心肌收缩力，对正常心脏和已衰心脏都有效。

心肌收缩力加强→增加每搏输出量（心衰的心脏）

心肌缩短速率提高→心动周期的收缩期缩短、舒张期延长，有利于静脉回流和增加每搏输出量。

降低衰竭心脏的心肌耗氧量；

增加心衰心脏的心输出量。

1、正性肌力作用（positiveinotropiceffect）

强心苷（CardiacGlycosids）

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[pharmacologicaleffect]

2.负性心率作用：

减慢心率和房室传导。

强心苷使心缩加强、循环改善，消除反射性刺激，心率恢复。

3.对心电图的影响：

减慢心率，延长PR间期，缩短QT间期，导致ST段偏离，这是中毒作用的早期症状，与中毒者呕吐、体重减轻等同时出现。

4.利尿作用：

改善水肿

强心苷（CardiacGlycosids）

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作用机理

临床意义？

？

Ca2+介导心肌收缩。

强心苷能增加心肌细胞内的Ca2+。

原理是能与心肌细胞膜上的Na+、K+—ATP酶发生特异性结合。

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增加兴奋时心肌细胞内Ca2+含量

正性肌力作用机制

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[作用机制]与增加心肌细胞内Ca2+含量有关

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[Ca2+]增加的机理：

Na+-K+-ATP酶是强心苷的受体，有α和β亚单位，强心苷与Na+-K+-ATP酶结合后，使亚单位构象改变，酶活性↓→转运Na＋、K+功能↓→[Na+]i↑，通过Na＋-Ca2+交换的双向机制使[Ca2+]↑：

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[临床应用]

慢性心力衰竭（TreatmentofCHF）

心房纤维性颤动（Artialfibrillation）

室上性心动过速（Supraventriculartachycardia）

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[不良反应]

胃肠道反应：

厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛

神经系统：

头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊，色视障碍（黄、绿视）

心脏毒性：

室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等

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[中毒的治疗]

氯化钾：

快速型心律失常。

与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；

苯妥英钠：

强心苷引起的室性心动过速，可使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；

利多卡因：

室性心动过速和室颤；

阿托品：

房室传导阻滞、窦性心动过缓；

地高辛抗体：

极严重中毒；

依地酸二钠：

室性心律失常、房颤、房室传导阻滞、早搏。

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[给药方法]

两步法（经典）:

第一步:

短时间内给予足量以达全效量（即洋地黄化,全效量法，即有效控制症状的足够剂量），适用于急、重症（少用，中毒率达20％）

第二步:

逐日给予维持量以补充每日消除的剂量每日维持量给药方法

动物对强心苷的治疗作用和毒性反应存在显著个体差异，不能预先绝对准确地计算洋地黄化的剂量甚至维持量，因此，每次患畜的洋地黄化应考虑制定个体化的给药方案，确保不会诱导毒副作用。

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二、抗心律失常药

心律失常（cardiacarrhythmia）:

心脏自律性异常/冲动传导障碍均可引起心动过速、过缓/心律不齐。

✓快速型：

心房纤颤，心房扑动，房性心动过速，室性心动过速，早搏（期前收缩）等。

本节抗心率失常药

✓缓慢型：

完全性房室传导阻滞，窦性心动过缓等。

阿托品或肾上腺素类药物治疗

快速型心律失常原因：

1.心肌自律性增高；

2.冲动传导障碍。

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[抗心率失常药作用机理]

✓降低自律性。

✓减少后除极（Afterdepolarization）与触发活动（triggeredactivity）:

钠通道阻滞药和钙拮抗药

✓改变膜反应性和传导性:

苯妥英钠、奎尼丁

✓改变有效不应期（effectiverefractoryperiod,ERP）：

奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮延长ERP

利多卡因、苯妥英钠缩短ERP

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[抗心率失常药分类]

▪SodiumChannelBlockers（ClassI）（钠通道阻滞药）：

✓奎尼丁（quinidine）

✓普鲁卡因胺（procainamide）

✓异丙吡胺（disopyramide）

✓苯妥英钠（PhenytoinSodium）

✓利多卡因（Lidocaine）

▪β-AdrenergicBlockers（ClassII）（β-受体阻断药）：

普萘尔（propranolol）

▪DrugsthatProlongRepolarization（ClassIII）（延长动作电位时程药）：

胺碘酮（amiodarone）

▪CalciumChannelBlockers（ClassIV）（钙通道阻滞药）：

维拉帕米（verapamil）

▪Miscellaneous（其他）

✓腺甘adenosine（Adenocard）

✓digoxin（Lanoxin

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[常用药抗心律失常药]

•1918年金鸡纳树皮所含的生物碱

•药理作用和机制：

–降低自律性（特别是异位自律细胞的自律性）：

与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合，阻滞Na+内流

–减慢传导：

–延长ERP

•临床应用

–Ventriculararrhythmias（心律失常）

–Ventriculartachycardia（心动过速）,

–Andartialfibrillation（心房纤维性颤动）

➢奎尼丁（Quinidine）

钠通道阻滞药

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•副作用：

安全范围小，个体差异大，不良反应多，用药过程应密切监视犬的各种反应

–恶心、呕吐、耳鸣、头昏

–低血压、心力衰竭、传导阻滞，尖端扭转型室性心动过速（奎尼丁晕厥）

奎尼丁晕厥治疗：

异丙肾上腺素或阿托品

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✓普鲁卡因胺（Procainamide）

•普鲁卡因衍生物，以酰胺键取代酯键。

作用类似奎尼丁但弱，能延长心房和心室不应期，减弱心肌兴奋性，降低自律性，减慢传导速度。

抗胆碱作用也较弱。

•临床应用：

–室性心律失常（早搏、心动过速等）危急病例

–室上性心律失常不如奎尼丁

•不良反应

–心脏（窦性心动过缓，房室传导阻滞）

–胃肠道（恶心、厌食）

–过敏反应（皮疹、药热、白细胞下降）

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✓异丙吡胺（Dispyramide）

奎尼丁和普鲁卡因胺的代用品。

不良反应小。

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止血药：

出血

抗凝血药：

血栓

血液凝固系统血纤维蛋白溶解系统

第二节促凝血药与抗凝血药

Clottingandanticoagulantsagents

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一.血液凝固系统（BloodcoagulationSystem）

瀑布学说（Waterfalltheory）：

参与血液凝固的因子有23种之多，以非活化形式存在，当血管或组织受损，启动凝血系统，开始一系列活化反应。

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血液凝固系统

凝血酶原激活物及Ca2+

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一.血液凝固系统

✓凝血酶原激活复合物的

形成（Stage1）：

✓凝血酶的形成（Stage2）：

✓纤维蛋白的形成（Stage3）：

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二、纤维蛋白溶解系统（Fibrinolyticsystem）

纤维蛋白溶解：

凝固的血液在某些酶的作用重新溶解的现象。

血液中含有的能溶解血纤维蛋白的酶系统称为纤维蛋白溶解系统。

纤溶酶原（plasminogen）、纤溶酶（plasmin）、纤溶酶原激活因子（plasminogenactivator））和纤溶酶原、纤溶酶抑制因子（plasminogenandplasmininhibitor）组成

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纤维蛋白溶解系统

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三、常用促凝血药（ClottingAgents）

分类：

✓影响凝血因子的促凝药：

维生素K、酚磺乙胺。

✓抗纤维蛋白溶解的促凝药：

6-氨基己酸、氨甲苯酸、

氨甲环酸（凝血酸）。

✓作用于血管的促凝药：

安特诺新。

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维生素K

天然类:

人工合成类似物：

K3、K4，水溶性，吸收不需要胆汁。

是肝脏合成凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的必需物质，参与这些因子的无活性前体物形成活性产物的羧化作用。

（见下页图）。

K1，存在于各种植物。

K2，由肠道细菌合成。

脂溶性，需胆汁协助收。

影响凝血因子

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•临床应用：

–用于维生素K缺乏引起的出血

低凝血酶原血症（继发于吸收和利用障碍所致）。

如：

生长、怀孕、哺乳期、胆汁分泌障碍、肠道炎症、慢性腹泻、胃肠手术后患畜。

长期内服广谱抗生素（肠道细菌合成维生素K减少）、新生幼畜出血（缺乏合成维生素K的细菌）。

–用于出血性疾患，如抗凝血性杀鼠药中毒，反刍动物饲喂甜苜蓿引起双香豆类中毒和磺胺喹恶啉中毒。

家禽球虫病拉血粪时可配合治疗。

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酚磺乙胺（Etamsylate）

止血敏

能使血小板数量增加，增强血小板的聚集和黏附力，促进凝血活性物质释放，产生止血。

此外能增强毛细血管抵抗力及降低通透性作用。

应用：

各种出血，如手术前后止血，消化道出血等。

影响凝血因子

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氨甲苯酸与氨甲环酸

（P-Aminomethylbenzoicacid,Transamicacid）

又名止血芳酸、凝血酸。

都是纤维蛋白溶解抑制剂

能竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解，呈现止血作用。

氨甲环酸作用比氨甲苯酸强。

抗纤维蛋白溶解药

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安特诺新（Adrenosin）

又名安络血。

是肾上腺素氧化衍生物，无拟肾上腺素作用，故不影响血压和心率。

作用原理可能是减慢5-HT的分解，从而促进毛细血管收缩，降低毛细血管通透性，增强断裂毛细血管断端的回缩作用。

主要用于毛细血管通透性增加而产生的出血，如衄血、肺出血、胃肠出血、血尿及子宫出血等。

作用于血管

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四、常用抗凝血药（anticoagulants）

定义：

是通过干扰凝血过程中某一或某些凝血因子延缓血液凝固时间或

防止血栓形成和扩大的药物。

分类：

✓影响凝血因子和凝血酶形成的药物:

如肝素、香豆素类。

✓体外抗凝药:

枸橼酸钠。

✓促进纤维蛋白溶解药:

对已形成的血栓有溶解作用，如链激酶、尿激

酶、组织纤溶酶原激活剂。

✓抗血小板聚集药:

如阿司匹林、双嘧达莫（潘生丁）等，用于预防血

栓形成。

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肝素（Heparin）

天然存在于肥大细胞，从牛肺或猪小肠黏膜提取。

作用于内源性和外源性凝血途径的凝血因子，故在体内或体外均有抗凝血作用，对凝血过程每一步几乎都有抑制作用。

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•抗凝机制

–主要是可逆性地与存在于血浆中的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ，凝血酶和凝血因子Ⅹ的抑制剂）结合，引起ATⅢ构象的改变，使ATⅢ所含的精氨酸残基更易于与凝血酶及其他凝血因子的丝氨酸残基结合，使凝血酶灭活，产生抗凝作用。

–还能与血管内皮细胞壁结合，传递负电荷，影响血小板的聚集和黏附，并增加纤溶酶原激活因子的水平。

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•临床应用

–血栓栓塞性疾病

–弥散性血管内凝血

–心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝

•不良反应

–出血

轻度：

停药即可

重度：

静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白

–血小板减少症（5%-6%）与免疫反应有关

–其他:

如骨质疏松和自发性骨折（孕畜）发热等

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应用注意

1.肝素口服给药无效，须以注射法给药（多用静脉滴注）。

2.在体内半衰期很短，每次用药仅能维持4～6小时。

用药前及用药期中，为防止过量引起自发性出血，应定时测定凝血时间，以此作为控制剂量的指标，一般维持在20分钟左右（试管法）为宜。

3.本品禁用于出血性素质和伴有血液凝固延缓的各种疾病、肝肾功能不全、脑出血、妊娠及产后等。

4.鱼精蛋白硫酸盐（ProtaminiSulfas）为肝素对抗剂，是由鱼精子中提出来的一种蛋白质。

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枸橼酸钠（SodiumCitrate）

钙离子是参与凝血过程的每一个步骤的凝血因子。

枸橼酸钠能与血浆中的钙离子形成难解离的可溶性复合物，

使血