注射用粉针剂生产车间的初步设计.docx

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注射用粉针剂生产车间的初步设计

1.粉针剂工艺流程图及环境区域划分

待分装原料西林瓶胶塞

铝盖

标签

纸箱纸盒说明书

图例：

100000级区10000级区*局部百级

2.主要操作间的位置和要求

主要操作间

位置

洁净级别

温度要求℃

湿度要求

洗瓶洗塞间

粉针车间

100,000级

18～26

65%以下

分装间

粉针车间

10,000级局部100级

18～26

50%以下

轧盖间

粉针车间

100,000级

18～26

65%以下

包装间

粉针车间

控制区

18～26

65%以下

3.准备工作：

1胶塞的洗涤硅化灭菌与干燥

1胶塞洗涤前准备工作

1）根据指令领取胶塞并检查其是否有检验合格证，同时检查胶塞是否有破损,厚薄不均等现象，应拣出堆放在指定位置。

2）工作区及胶塞清洗机已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查核对批生产记录及物料标签。

3）确认洗胶塞用注射用水的各项指标均合格，同时注射用水检查其可见异物应合格后方可用于胶塞洗涤。

4）胶塞完全吸入设备腔体后，检查胶塞机进料斗门和出料门是否关好。

5）打开注射用水、真空泵、蒸汽阀门、压缩空气阀门，检查各压力及真空度是否满足工艺要求

要求注射用水压力≥0.2Mpa，压缩空气压力≥0.35Mpa。

2操作过程

1）打开进料真空吸料阀，由真空控制器控制，将胶塞吸入清洗腔内，然后关闭进料口盖。

2）选择好清洗程序后，采用自动程序控制操作。

3程序

1）粗洗：

首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗3～5分钟，喷淋水直接由箱体底部排水阀排出。

然后进行混合漂洗15～20分钟即可，混洗后的水经排污阀排出。

2）漂洗1：

粗洗后的胶塞经注射用水进行10～15分钟漂洗。

3）中间控制：

漂洗1结束后从取样口取洗涤水检查可见异物应合格，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

4）硅化：

加硅油量为：

0～20ml/箱次。

硅化温度为≥80℃。

5）漂洗2：

硅化后，排完腔体内的水后，再用注射用水漂洗10～15分钟。

6）中间控制：

漂洗2结束后从取样口取洗涤水检查可见异物，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

7）灭菌：

蒸汽湿热灭菌，温度大于121℃，时间大于15分钟,F0≥15

8）真空干燥：

启动真空泵使真空压力不大于0.09Mpa抽真空，抽真空后，然后打开进气阀，这样反复操作直至腔室内温度达55℃方可停机。

9）出料：

将洁净胶塞盛于洁净不锈钢桶内并贴上标签，标明品名、清洗编号、数量、卸料时间、有效期，并签名，灭菌后胶塞应在24小时内使用。

10）打印：

自动打印记录并核对正确后，附于本批生产记录中。

4胶塞在使用前应检查其可见异物，合格后方可使用，QA取胶塞样品检测干燥失重，无菌。

2西林瓶的清洗和灭菌

1西林瓶洗涤前的准备工作

（1）工作区，西林瓶清洗机及隧道烘箱均已清洁，且生产现场不存在任何与操作无关的包装材料，残留物和记录，同时检查批生产记录及物料标签。

（2）确认洗瓶用注射用水的各项指标均合格，同时取注射用水，检查其可见异物应合格方可用于西林瓶洗涤。

（3）根据领料核料单核对西林瓶，并检查其是否有检验合格证，同时检查西林瓶有无下列缺陷，如裂缝、疵点、变形，高度和直径不一致或其它外形损坏等，将其拣出并堆放到指定地点。

（4）理瓶用不锈钢盘用纯化水洗刷干净烘干备用。

（5）打开纯化水，注射用水，压缩气阀门，检查各压力是否满足工艺要求：

纯化水压力≥0.2Mpa，注射用水压力≥0.2Mpa，压缩空气压力在≥0.2Mpa。

（6）开启隧道灭菌烘箱各风机及排风机，开启加热电源，使灭菌温度上升至250℃以上可开始走网带，待温度升至350℃以上方可开始进瓶（灭菌时间大于5分钟，固定网带运行频率37.5Hz，进瓶口压差不能大于250Pa，冷却段不能形成负压，加热段两段压差维持在±5Pa之间）。

2操作过程：

（1）理瓶：

将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。

（2）粗洗：

瓶子首先经超声波清洗，温度范围50℃～60℃.

（3）精洗：

用压缩空气将瓶内、外壁水吹干，用循环水进行西林瓶内、外壁的清洗，再用压缩空气将西林瓶内、外壁水吹干，然后用注射用水进行两次瓶内壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶内外壁上的水吹净。

（4）检查：

操作过程中，一定要控制以下项目

—―检查各喷水、气的喷针管有无阻塞情况，如有及时用1mm钢针通透。

—―检查西林瓶内外所有冲洗部件是否正常。

—―检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求。

—―检查注射用水冲瓶时的温度和压力。

—―检查压缩空气的压力和过滤器。

（5）洗瓶中间控制：

在洗瓶开始时，取洗净后10个西林瓶目检洁净度符合要求，要求每班检查两次，并将检查结果记录于批生产记录中。

（6）灭菌洗净的西林瓶在层流保护下送至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度≥350℃,灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕后出瓶，要求出瓶温度≤45℃。

（7）查看：

灭菌过程中不断查看

—―预热段，灭菌段，冷却段的温度是否正常。

—―各段过滤器的性能，风速和风压有无变化。

3铝盖的准备

1铝盖的准备工作

（1）工作区已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查该批生产记录及物料标签。

（2）根据批生产指令领取铝盖，并检查其是否有检验合格证，包装完整,在十万级环境下,检查铝盖，将已变形，破损，边缘不齐等铝盖拣出存放在指定地点。

（3）将铝塑盖放于臭氧灭菌柜中，开启臭氧灭菌柜70分钟。

灭菌结束后将铝盖放入带盖容器中，贴上标签，标明品名，灭菌日期，有效期待用。

4人员进出无菌室的程序

1进入万级区的工作人员，必须在洁净区内更衣室，脱去外衣及自已工作鞋,手清洁消毒。

3更换万级A区工作鞋，进入无菌更外衣间，穿上无菌外衣及口罩、手套后，重新手消毒，通过缓冲进入无菌室。

4出无菌室程序与之相反,每班更换新无菌服。

5无菌内衣及无菌外衣必须每班清洗灭菌。

灭菌用脉动真空灭菌柜121℃30min灭菌后放在工衣存放间，无菌服如发现破损，则剔除，不可再用。

6口罩为防尘可灭菌口罩，口罩应覆盖整个鼻部和嘴巴，每次进入无菌室更换一7手套为乳胶的防静电手套。

在操作期间发现手套损坏应立即丢弃，将手消毒后再重新换取新的乳胶手套，在无菌室内30分钟手消毒一次。

8要时常检查并保持个人卫生。

—―保持手的卫生，经常修剪指甲，不应有可见创口，如有，用创可贴覆盖住创口或感

染处。

—―不准染指甲和使用其它可散发粒子的化妆品。

—―应经常保持整体卫生，头发应经常洗涤。

—―在进入万级区域，在开始操作前，在上厕所以后，在工作时手套损坏或被弄脏后必须彻底洗手和消毒。

针剂车间设计一般性要点：

（1）粉针剂的生产工序包括：

原辅料的擦洗消毒、西林瓶粗洗、精洗、灭菌干燥、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装、轧盖、灯检、包装等步骤，按GMP规定其生产Z域空气洁净度级别分为100级、1万级和10万级。

其中无菌分装、西林瓶出隧道烘箱、胶塞出灭菌柜及其存放等工序需要局部100级层流保护，原辅料的擦洗消毒、瓶塞精洗、瓶塞干燥灭菌为1万级，瓶塞粗洗、轧盖为10万级环境。

其工艺流程图及环境区域划分见图7

（2）车间设计要做到人、物流分开的原则，按照工艺流向及生产工序的相关性，有机地将不同洁净要求的功能区布置在一起，使物料流短捷、顺畅。

粉针剂车间的物流基本上有以下几种：

原辅料、西林瓶、胶塞、铝盖、外包材及成品出车间。

进入车间的人员必须经过不同程度的更衣分别进入1万级和10万级洁净区。

进出粉针剂车间人、物流路线（见图）所示

（3）车间设置净化空调和舒适性空调系统能有效控制温、湿度；并能确保培养室的温、湿度要求；若无特殊工艺要求，控制区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。

各工序需安装紫外线灯灭菌。

（4）车间内需要排热、排湿的工序一般有洗瓶区隧道烘箱灭菌间、洗胶塞铝盖间、胶塞灭菌间、工具清洗间、洁具室等。

（5）级别不同洁净区之间保持5一lOPa的正压差每个房间应有测压装置。

如果是生产青霉素或其他高致敏性药品，分装室应保持相对负压。

该工艺选用联动线生产，瓶子的灭菌设备为远红外隧道烘箱，瓶子出隧道烘箱后即受到局部100级的层流保护。

胶塞处理选用胶塞清洗灭菌一体化设备，出胶塞及胶塞的存放设置100级层流保护。

铝盖的处理另设一套人流通道，以避免人、物流之间有大的交叉。

具体布置如图所示

设备选型

1.洗瓶

（1）毛刷洗瓶机

1.主要结构：

输瓶转盘，旋转主盘，刷瓶机构，翻瓶轨道，机架，水汽系统，机械转动系统和电气控制系统。

2.工作过程：

毛刷洗瓶机通过设备上设置的毛刷，去除瓶壁上的杂物，实现清洗目的。

先用毛刷刷洗，再用过滤的蒸馏水冲洗干净

（2）超声波洗瓶机

1.机型：

按清洗玻璃瓶规格分为单一型和综合型。

按传送方式分为水平传动型和列表式传动型。

2工作原理：

瓶子装入特制的并盘中，特制瓶盘由瓶盘和盖板组成并由瓶盘的带孔子分隔定位。

由人工送入第一工位，循环水喷淋注水满江后，下沉至超声波槽进行超声波粗洗；随后瓶盘上升推入第二工位，并口朝下喷淋水冲洗外瓶，把针头插入瓶中（气冲）、一次清洗（注射用水）、二次清洗（注射用水）、三次气冲、甩干、瓶口朝上、自动进入灭菌烘箱。

3特点：

1、结构简单、性能稳定、操作容易、维修费用低。

　　2、多规格、多用途。

　　3、可联动使用，也可单机使用。

　　4、采用气动系统，无污染。

　　5、采用PLC控制操作洗瓶工艺，超声波清洗时间可自由设定。

　　6、具有残水去除装置。

　　7、和平盘式清洗方式实现了洗瓶低破损率。

　　8、装满安瓿瓶的瓶盘可直接进下灭菌烘箱，不需要翻盘。

　　9、清洗质量符合GMP规范要求。

10、可为用户节省水资源。

4结构：

送瓶机构：

由电机、减速器、输瓶网带、过桥、喷淋头组成，是玻璃瓶排列并输送到清洗装置的传递机构。

清洗装置：

由超声波换能器、送瓶螺杆、提升装置构成。

冲洗机构：

由带机械手的转盘、冲洗摆动圆盘、喷针装置组成。

出瓶机构：

由出瓶拨盘、导轨、传动装置构成。

传动系统：

由主电机、减速器、传动轴、凸轮、链轮系组成。

2灭菌干燥

（1）柜式烘箱

作用：

一般应用在小量粉针剂生产的玻璃瓶灭菌干燥，也可用于铝盖或胶塞的灭菌干燥

典型结构：

主要由不锈钢板制成的保温箱体、电加热丝、托架、风机、可调挡风板等组成。

工作流程：

洗瓶→进入方盘→再到烘箱→启动风机→升温→温度升至180度-保持1.5h→完成灭菌干燥.停止加热→风机继续运转→冷却瓶→当箱内温度降至比室温高15~20度时→烘箱停止工作→出瓶→转入下道工序.

（2）隧道式灭菌干燥机

特点：

从玻璃瓶输入→预热→加热→灭菌干燥→冷却→至小瓶输出。

是连续进行的，自动化程度高。

生产能力高，适合大中型制药厂粉针剂的大批量生产。

隧道式灭菌干燥机的种类：

根据加热方式的不同，分为红外线辐射加热式和净化热空气式两种。

柜式烘箱

3粉针分装机

1气流分装机：

气流分装原理是利用真空吸取定量容积粉剂，再通过净化干燥压缩空气将粉剂吹入抗生素瓶内

（2）特点：

（1）在粉腔中形成的粉末块直径幅度较大，装填速度亦较快，一般可达300～400瓶/分；

（2）装量精高，度能满足药典要求；（3）控制自动化程度也较高。

但缺点为：

（1）分装时形成的粉尘较大；

（2）设备清洗灭菌较麻烦；（3）对粉剂要求较高，特别对药粉细度、粒度要求较高。

若药粉中细粉较多，即影响生产成品率；（4）辅助设备多，能耗较大，这是由于分装时同时要耗费真空和干燥压缩空气；（5）备件价格高，每年设备运行和维护费用较高。

2螺杆式分装机：

螺杆分装原理是利用螺杆间歇旋转，并通过控制螺杆的转速按计量要求将粉剂定量装入到抗生素瓶。

其工作过程：

粉剂装入料斗中，分装头中的螺杆转动，使粉杯中粉剂沿轴线方向输送到料嘴处，并落入位于料嘴下方的药瓶中，精确地控制螺杆的转角即可控制装填量，其容积计算精度可达到±2%。

特点：

（1）控制每次分装螺杆的转数就可实施精确的装量，相对装量易控制；

（2）易装拆清洗；（3）使用中不会产生“漏粉”与“喷粉”现象；（4）结构简单、维护方便，运行成本低。

但不完善之处在于：

对原始粉剂状态有一定要求，当对不爽滑性粉剂分装时，要通过改变小搅浆和出粉口来确定装量精度。

粉针剂包装设备

轧盖机：

由料斗，铝盖输送轨道，轧盖装置，玻璃瓶输送装置，传送设备，床身，电气控制系统。

分为滚压式和卡口式。

旋转滚压式又分为：

（1）单刀双轧头，此时最初形的形式，现较少便用；

（2）三轧刀多头旋转滚压，采用三轧刀旋转压紧方式，常有七头三轧刀旋转压紧；（3）大园盘式锁刀，瓶绕盘式锁刀做行星运动，常有大园盘式锁刀+八头旋转压紧；（4）单刀多头形式，轧盖头带着玻璃瓶进入轧刀，玻璃瓶既在自转、又围着轧刀公转。

   其中，三轧刀多头旋转滚压式轧盖机具有轧盖严实、美观，铝盖、铝塑盖兼容性好，胶塞不松动，密封性能好的特点；大园盘式锁刀+八头旋转压紧机型具有调节方便、轧紧性能好、铝盖与铝塑盖兼容性好及速度较高的特点，已被人们所接受；三轧刀多头旋转滚压与单刀多头形式有结构简单、轧刀调整较为简便、操作和维护简单易行的特点。

卡口式：

一种制药业用于生产抗菌素瓶装铝盖封口的轧盖机，具有机体架，传动装置，铝盖振荡器，输入、输出和控制装置，其特征是轧盖装置具有轧头座，该座装有可调导套座，可调导套座上装有可沿下导套上下滑动的轧头体和可沿上导套上下滑动的导轴，轧头体和导轴之间装有顶杆和弹簧，顶杆的上端固定连接导轴，下端穿过轧头体上的导孔与轧头体内的Ｘ型压盖轴固定连接，Ｘ型压盖轴与开合爪滑动接触，开合爪固定连接弹簧片，该弹簧片的上端固定在轧头体的内壁。

贴签机