甲硝唑片工艺验证方案.docx

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甲硝唑片工艺验证方案

一、引言

1．背景

2．产品及其质量管理文件

3．验证的目的

4．验证小组

二、工艺流程图

三、质量标准和检验方法

四、验证实施

五、验证方法

（一）生产准备

（二）生产过程

六、物料平衡检查

七、物料收率检查

八、质量保证

九、验证结果及评价

十、验证结论批准

一、引言

1．背景

固体制剂车间洁净厂房HVAC系统及生产设备，工艺用水系统于2000年6月至2001年7月进行了全面的验证。

甲硝唑片是本公司生产仿制的产品，在批量生产前应进行生产工艺的验证。

本产品工艺验证方案计划在最初生产的前三批产品的生产过程中实施。

2．产品及其质量管理文件

甲硝唑生产工艺规程SC-00-04-04（附件1）

甲硝唑质量标准ZL-03-070-04

3．验证的目的

评价固体制剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，确认生产过程中的稳定性及生产系统的可靠性，确保在正常的生产条件下可以生产出符合甲硝唑质量标准的产品。

4．验证小组

组长：

负责方案批准，组织进行验证实施，总结，批准验证报告。

组员：

车间：

负责方案设计，起草验证报告；负责组织相关操作人员培训，参加验证试验工作。

质保部：

负责悬浮粒子、沉降菌、主要工序温度、相对湿度及压差检查、及设备、设施的无菌、原辅料、内外包材、中间产品、成品取样。

质检科：

参加无菌检查工作。

质检科：

参加理化检查工作。

车间有关操作人员：

负责生产操作。

2．生产工艺流程图

物净

QA批记录审计

QA现场监控

粉碎过筛

称量、配料

湿混制粒

烘干

整粒

总混

压片

内包

外包

成品入库

QA现场监控

半成品QA取样

传递窗

原辅料脱外包

手消毒

二更衣

缓冲

一更衣

人净

纯化水检测

内包材清洁

传递窗

QA现场监控

三、质量标准和检验方法

1．成品质量标准

甲硝唑检验项目及质量指标

检验项目

检验方法

质量指标

外

观

包

装

数量

目检

不应短缺

批号

目检

应清楚

说明书

目检

不应短缺

检验项目

项目

依据

合格品标准

性状

中国药典2005年版

本品为白色片或类白色片。

鉴别

⑴加氢氧化钠试液2ml微温，即得紫红色溶液；滴加稀盐酸

使成酸性即变成黄色，再滴加过量氢氧化钠试液变成橙红色。

⑵生成黄色沉淀

⑶在277nm的波长处有最大吸收，在241nm的波长处有最小

吸收

溶出度

限度为标示量的70%

重量差异

±7.5%

脆碎度

≤1%且不得检出断裂片龟裂及粉碎片

含量测定

本品含甲硝唑应为标示量的93.0%～107.0%

微生物限度检验

霉菌、酵母菌总数

＜100个/克

2．半成品质量标准

甲硝唑中间体检验项目及质量指标

项目名称

内控标准

重量差异

限度为±7.0%。

水分

限度为≤3.0%

脆碎度

≤1%且不得检出断裂片龟裂及粉碎片

溶出度

限度为标示量的70%，应符合规定

四、验证实施

2006年06月～07月在固体车间进行了三批甲硝唑生产。

生产日期

批号

批投料量（片）

成品数（片）

具体内容见甲硝唑批记录（附件2）

（批号三批）

五、验证方法

（一）生产准备

1．工艺验证目标

生产准备的目标是保证甲硝唑所使用的各种工艺物料均符合质量标准，从而保证生产出的甲硝唑符合产品质量标准。

2．相关文件

（1）生产工艺文件

甲硝唑生产工艺规程SC－00－03－04

（2）操作文件

序号

标题

编号

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

1．

2．

3．

4．

5．

6．

7．

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

（3）检验操作规程列表

序号

标题

编号

10.

11.

12.

13.

14.

15.

（4）监控点列表

监控点

监控项目

粉碎过筛

目数、粉碎过筛后物料外观质量

称量

物料品名、批号、数量、计量器具有效期

湿法制粒

干混时间、粘合剂浓度、温度、用量、湿混时间、粒度

烘干

烘干温度、时间、翻动频次

整粒总混

目数、外加物料品名、批号、数量、总混时间、颗粒含量、水分

压片

片子外观、脆碎度、重量差异、崩解时限、

内包瓶装

外观、装瓶质量

外包

外观、外包质量、标签管理、批号

中间站

帐、卡、物相符；状态标记

物料平衡

物料、包装材料、中间产品及成品

清场

操作间清洁、设备清洁、工具清洁、无生产遗留物

洁净区环境

温度、相对湿度、压差、悬浮粒子、沉降菌

（5）质量标准列表

序号

标题

编号

3.设备一览表

序号

名称

型号

数量

生产能力

备注

自冷式涡轮粉碎机

TF-260

80-400kg/h

振动粉碎过筛机

ZS-400

1140次/分

湿法混合制粒机

GHL-250

80kg/批

热风循环箱

GT-C-II

240kg/次

三维混合机

GH-600

400kg/次

夹层绞锅

ZF-200

快速粉碎整粒机

K2-20

150-300kg/次

压片机

ZP-37

12万片/小时

双头数片机

PA-100

20-86le/min

自动塞纸机

FS2-120

30-40le/min

自动旋盖机

FXG-120

30-40le/min

封口机

DGF-3

50le/min

热膜收缩机

PMK800-S

60盒/分

除尘器

DMC-3I

1100-1800m3/h

半自动捆扎机

NKJ-II

以上设备湿法混合制粒机、热风循环烘箱、三维混合机和压片机已经过验证（参照验证文件）。

4.生产系统要素的评价

目的：

提供文字依据证明生产系统要素符合甲硝唑生产准备的工艺条件，从而保证在此条件下生产准备的各种物料符合甲硝唑生产工艺的要求。

系统要素操作室和设备

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

操作室

清场

清洁

在生产准备开始前按照《清场管理规程》、《工艺卫生管理规程》，对贮存、操作室以及传递窗、更衣室进行检查。

所有操作室和房间均无前一批生产遗留的物料和文件；并且均已清洁，均无前一批生产遗留的污染物

（2）

设备

清洁

在生产准备开始前按照《清场管理规程》、《工艺卫生管理规程》，对粉碎机、混合制粒机、干燥机、压片机进行检查。

所有设备已清洁，并没有前一批生产遗留的污染物。

（3）

证件

完备

按照《工艺卫生管理规程》、《状态标志管理规程》检查清场合格证（副本），状态标志牌。

每个操作室和每台设备有“已清洁”状态标志牌，有“清场合格证”（副本），并且均已签字认可。

检查

日期

批号

系统要素生产环境

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

空气质量

（温度、

相对湿度）

在生产准备开始前对操作室内的温度和相对湿度进行检查，并作记录。

生产准备开始前的温度和相对湿度应在要求限度之内：

温度：

18～26℃

相对湿度：

45～65%

（2）

空气质量

（悬浮粒子）

在生产准备操作过程中，按照《洁净厂房悬浮粒子测试规程》对更衣室、压片室、混合制粒室、内包室进行悬浮粒子测试，并作记录。

粒径≥0.5um

粒子数≤1050万个/m3

（3）

空气质量

（压差）

上下午各一次检查并记录

洁净更衣室对一般区环行走廊之间的空气压差。

称量室、粉碎室和相临房间（区）之间的空气压差。

洁净区应保持正压＞10Pa

保持负压

（4）

空气质量

（微生物）

在生产准备操作过程中，按照《洁净厂房沉降菌测试规程》对填充室进行沉降菌测试，并作记录。

a．填充室应符合10万级洁净空气要求:

≤10CFU/皿

检查

日期

批号

系统要素工艺用水

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

纯化水质量

（化学指标，内毒素）

检测并记录下列各取样点WFI质量：

a．纯化水贮罐（WFI-0）

b．总送水口（WFI-1）

c．配制室（WFI-4）

各取样点均应符合WFI标准要求。

前3周的检测结果表明纯化水质量稳定，并不显示有逐渐接近不合格限度的趋势。

检查

日期

批号

系统要素文件

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

工艺规程、SOP

核对生产工艺规程和SOP是否是现行批准的文件并已正确签发。

生产工艺规程和SOP是现行批准的文件，并已正确签发。

（2）

生产指令

在生产准备过程中，对照操作者的实际操作检查生产工艺规程中生产准备是否清楚、明确和充分以及正确性。

已写入生产工艺规程中的指令清楚、明确、充分、正确，并真实反映了实际操作，不会引起误操作。

检查

日期

批号

系统要素物料

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

质量

检查甲硝唑是否是现行的质量标准以及这些标准是否被遵守。

检查甲硝唑均已按现行标准进行检验，并符合质量标准。

（2）

贮存条件

检查甲硝唑、辅料是否按要求的条件贮存

甲硝唑、辅料均应正确贮存。

（3）

物料使用期限

如果物料存放时间较长，查对是否对其重新进行了适当的检验。

物料在使用期限内使用

检查

日期

批号

系统要素人员

序号

项目

评价方法

认可标准

检查结果

（1）

培训

查阅操作人员技术培训表，确认上岗操作人员已进行了下述各种基本生产技术培训：

a．生产操作准则

b．卫生和微生物学基础知识

c．进出洁净区更衣技术

d．设备操作规程和清洁规程

e．物料进入洁净区净化程序

f．清洗操作规程

g．甲硝唑工艺质量控制要点

操作人员均已接受了有关的技术培训并考核合格取得上岗证

检查

日期

批号

5．生产工艺变量的评价

目的：

提供文字依据证明在甲硝唑的生产准过程中，所采用的工艺条件和各种SOP将生产出符合标准的甲硝唑，检查生产需要的各种物料，以保证由这些物料生产出的产品符合质量标准。

工艺过程

（二）生产过程

1．工艺验证目标

甲硝唑生产准备、粉碎、混合制粒、总混、压片、包装过程工艺验证的目标，是证明并保证由此工艺过程配制、压片、包装出的甲硝唑半成品、成品符合质量标准。