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药物毒理学资料补充

药物毒理学复习重点

带*的内容是必须理解和记忆的，带**为重点，无*的部分必须做到理解、判断。

一、问答题

1.药物毒性作用包括哪些类型和含义？

**

2.新药临床前毒理学研究的目的是什么？

它存在哪些局限性？

3.药物可对其毒性作用的靶分子产生有哪些影响？

4.组织对损伤修复不全会导致哪些不良后果？

**

5.毒代动力学的概念和特点

6.药物毒代动力学研究的目的是什么？

7.药物对血液系统毒性作用主要包括哪些方面？

*

8.药物引起的肝损害有几种类型？

*

9.药物性肝损害的主要机理是什么？

10.有哪些类型的常用药物对肾脏有毒性作用？

机制如何？

**

11.常用药物（如阿司匹林、青霉素）引起呼吸系统毒性的主要类型和机制是什么？

*

12.对于呼吸道吸入的气体和微粒，其理化性质对吸收有何影响？

*

13.药物引起神经系统损害有几种类型？

主要机理是什么？

14.试述神经毒性损伤的特点。

15.抗精神失常药物的主要毒性作用和机制是什么？

*

16.氨基糖苷类抗生素有哪些神经毒性?

机制是什么？

*

17.试述药物对内分泌系统反馈调节的影响及主要毒性作用。

18.药物对肾上腺的主要毒性表现有哪些？

*

19.药物肾上腺毒性作用的主要评价指标有哪些？

这些指标有何意义？

*

20.试述药物对皮肤的毒性类型。

21.药物引起光敏反应的类型及机制是什么？

**

22.可能诱发眼压升高的主要药物及机制。

23.抗心律失常药物对心脏的主要毒性作用有哪些？

24.药物特殊毒性的概念、特点和主要研究内容。

**

25.药物诱发突变可能带来哪些后果？

*

26.药物生殖发育毒性的基本概念，诱发不育、流产、畸胎等的主要原因。

*

27.药物诱发的致畸作用有怎样的毒理学特点？

**

28.易产生依赖性的药物有哪些?

29.阿片类药物的成瘾主要涉及哪些神经核团或通路的异常变化？

*

30.试述用于戒毒治疗的化学药种类和机制。

*

31.试述新药急性毒性试验的目的。

**

32.新药急性毒性试验设计的基本原则和基本方法**

33.试述新药长期毒性试验的目的*

34.新药长期毒性试验设计的基本原则和基本方法*

35.新药临床前一般药理学研究的主要内容和目的是什么？

*

36.静脉注射制剂必须进行哪些毒性试验研究？

**

37.局部用药的毒性试验包括哪些内容？

*

二、名词解释*

1.药物毒理学

2.治疗指数（therapeuticindex）；

3.安全范围（marginofsafety）；

4.毒物（toxicant）

5.毒素（toxin）；

6.靶部位（targetsite）；

7.量反应（gradedresponse）；

8.质反应（all-or-onenresponse）；

9.变态反应（allergicreaction）；

10.特异质反应（idiosyncrasy）；

11.毒性反应（toxicreaction）；

12.迟发性毒性作用（delayedtoxicity）；

13.不可逆性毒性效应（irreversibletoxiceffects）；

14.药物的消除（elimination）

15.脂肪肝（fattyliver）

16.胚胎毒性（embryotoxicity）

17.致畸性（teratogenicity）

18.致畸剂（teratogen）

19.母体毒性（maternaltoxicity）

20.致畸指数（teratogenicindex）

21.突变（mutation）

22.遗传毒理学（gentictoxicologe）

23.直接致癌物

24.间接致癌物

25.促癌物

26.成瘾性（addiction）；

27.身体依赖性（physiologicaldependence）；

28.精神依赖型（psychologicaldependence）；

29.戒断综合征（abstinencesyndrome）；

30.美沙酮疗法；

31.LD50

32.ED50；

33.最大耐受量；

34.最大给药量；

35.特殊毒性

36.一般药理学

37.最大无作用剂量

38.近似致死量

39.固定剂量试验

40.绝对致死剂量

重点知识点总结

第二章药物毒性代谢动力学

1.毒代动力学的研究目的：

1）.描述药物在动物的全身暴露及其与毒性剂量和时间的关系；2）了解毒性研究中药物暴露量与毒理学结果之间的关系；3）描述重复给药的暴露延长对代谢过程（包括代谢酶）的影响；4）评价药物在不同种属、性别、年龄、生理及病理状态下的毒性反应；5）评价毒理学试验间的关联性、毒理学实验与药效学试验的关联性、毒理学结果对临床试验特别是临床I期试验的支持作用；6）阐明药物的制毒机制和毒性发生、发展规律；7）为进一步的非临床毒性研究设计和临床试验的给药剂量设置和药物的安全性评价提供资料。

2.毒代动力学的研究内容：

1）单次给药毒性研究：

即急性毒性研究，指动物一次（或24h内多次）给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。

单次给药的毒性研究一般用两种啮齿类动物或一种啮齿类和一种非啮齿类动物。

常用的方法有：

最大耐受量法、最大给药量法、半数致死量法、固定剂量法、序贯法、近似致死剂量法和积累剂量设计法。

（前四种方法常用于啮齿类动物，后两种方法主要用于非啮齿类动物）

2）重复给药毒性研究：

也称长期毒性研究，通过长期的重复给药显示动物的毒性，预测药物可能对人的不良反应，降低其临床用药风险。

重复给药毒代动力学研究的信息：

全身暴露情况、性别和种属差异、剂量相关性、蓄积程度、肝药酶的变化等。

一般先提供4周给药的毒代动力学资料，以支持一期临床研究。

然后在啮齿动物（如大鼠）进行可长达6个月月和非啮齿动物（如Beagle犬）9个月（国内）或12个月（国外）的进一步的重复给药毒性的毒代动力学研究。

进行4周给药的肚带动力学研究，一般在给药的首日、末日和4周期间测定各剂量组合对照组的药物浓度，观察AUC和稳态浓度的变化。

采样时间可根据毒代动力学而定，但通常是给药后0.5、1、2、4、8、12、24h。

3）组织分布研究

4）遗传毒性研究

5）致突变、致畸、致癌试验

6）生殖毒性研究：

主要研究药物对生殖能力、胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物的影响。

3.房室模型

复杂的房室模型可由一个中央室连接数个外周室组成。

方式的归属与器官、组织的血流量、生物膜的通透性以及药物的性质有关，而不代表体内真正的解剖位置。

常见的有一室模型、二室模型和三室模型，并配以相应的数学方程式。

4.主要参数：

消除率、速率常数、消除半衰期、表观分布容积、曲线下面积、生物利用度、药峰浓度、达峰时间、稳态浓度、峰浓度和谷浓度、蓄积因子。

5.毒代动力学研究的试验设计原则

1）药物暴露

2）采样时间和采血量：

通常的采样时间在给药后0.5、1、2、4、8、12和24h。

啮齿动物通常采血0.25~0.5ml/d，而非啮齿动物为1ml/d。

3）给药剂量：

一般先进行预实验，在此基础上确定高、中、低3个剂量。

低剂量：

常相当于人拟用的高剂量或动物实验的有效剂量；

中剂量：

出现轻微毒性的剂量，通常是低剂量暴露的合适倍数和高剂量暴露的合适分数。

高剂量：

出现明显毒性的剂量。

4）动物数

5）给药途径：

改变给药途径时应比较两种给药途径下原药和/或其代谢物（AUC和Cmax）的全身暴露。

6）性别和年龄：

有些药物在体内的代谢存在性别差异，应分别进行雌雄动物体内的毒代动力学研究。

儿科用药有必要在幼年动物进行毒代动力学研究。

7）在下列情况，需注意测定代谢物的暴露：

a、受试物作为“前药”且其代谢物是主要活性成分；b、代谢物具有药理或毒理活性，可导致组织器官反应；c、药物在体内代谢，毒性研究只能通过测定代谢物浓度来进行暴露评估。

8）统计学分析：

常用均数±标准差表示，通常不需要高精度的统计学处理。

9）分析方法：

分析物（药物和代谢物）和基质（生物体液或组织）分析方法应排除样本中内源性物质的干扰。

通常选择血浆、血清或全血作为研究的基质。

如果药物是消旋体或其他对映异构体的混合物，对所选的分析物（消旋体或对映异构体）应进行附加说明。

10）其他：

熔点、沸点等。

第三章药物对肝脏的毒性作用

1.四氯化碳引起肝损害的机理：

四氯化碳是工人的典型的肝脏毒物，毒性较强。

其急性作用主要是引起脂质过氧化，变性和细胞膜结构的破坏，是直接肝脏毒物，但它又可通过游离基引起细胞大分子发生烷化作用而致癌，故又可作为间接肝脏毒物。

四氯化碳造成产生游离基直接作用于肝细胞造成肝坏死，又通过破坏内质网结构或抑制某些酶的活性，使脂蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质合成发生障碍，以致不能将脂肪运输出去，造成脂肪在肝细胞内堆积形成脂肪肝。

2.按病因学分类的肝脏毒物的性质和特点

分类

预测性

发生率

实验复制

与剂量关系

机制

组织学表现

举例

防治措施

真性

直接

可

高

可

有关

直接损害肝细胞成分，致结构破坏，代谢紊乱

坏死和（或）脂肪变性

四氯化碳、三氯甲烷

间接

可

高

可

有关

干扰特异性代谢途径，致结构损害

脂肪变性或坏死

四环素、霉菌毒素

控制染毒剂量

可

高

可

有关

胆汁排泄途径受损，致胆汁郁积

胆汁郁积

同化类固醇、避孕药

体质依赖性

难

低

难

无关

药物过敏

胆汁郁积或坏死

磺胺氟烷

避免染毒

难

低

难

无关

代谢异常引起

胆汁郁积或坏死

异烟肼

3.引起胆汁郁积的作用机制可能有以下几方面：

一室毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸排泄功能障碍；二是胆小管官腔不畅，胆汁流动出现障碍；三是胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩哦、沉积和胆酸形成。

黄疸和瘙痒是胆汁郁积的典型症状。

4.异烟肼、α-甲基多巴等通过肝坏死而最终形成肝硬化，其坏死表现与亚急性肝坏死相似，或表现得像面型坏死炎性损伤，如慢性活动性肝炎。

5.乙醇引起肝硬变的特点是早期出现脂肪变和肝肿大，然后随着病理过程的发展，肝脏逐渐缩小。

6.肝脏肿瘤：

具有致癌作用的化合物：

偶氮化合物、黄曲霉素、吡咯啶生物碱、芳香胺类、亚硝胺类、芳香类氟化物等。

肝实质细胞腺瘤：

促进蛋白合成类固醇和避孕类类固醇可以诱发；

肝实质细胞癌：

甲胎蛋白实验增高、血清胆红素轻度升高，黄曲霉素、吡咯啶生物碱可诱发。

7.血清酶学检查的意义：

各种血清酶在不同类型肝损害时敏感性并不一致。

1）胆汁郁积性损害：

碱性磷酸酶（AKP）、5’-核苷酸酶（5’-NT）、亮氨酸氨肽酶（LAP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）；

2）肝实质细胞损害：

天门安冬酸氨基转换酶（AST）、苹果酸脱氢酶（MDH）、乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸氨基转换酶（ALT）、精氨酸酶等。

3）肝外组织损害：

肌酸磷酸激酶（CPK）；

4）第四种酶与前三种相反，肝损害时酶活性降低。

此类酶有：

胆碱酯酶（CHE）。

第四章药物对肾脏的毒性作用

1.肾脏作为药物毒性的重要靶器官：

1）肾脏血流量丰富；

2）肾脏具有尿浓缩功能，是某些药物在肾小管中的浓度提高；

3）毛细血管袢和肾小管周围的毛细血管，使药物暴露在组织的面积大；

4）具有酸化尿液的的功能，PH的改变影响药物的溶解性形成管内沉积；

5）代谢功能使得有毒代谢产生于肾脏；

6）外源性化合物对肾脏还可造成间接损害；

7）肾小球滤过屏障的结构特点，使大分子物质易于停滞于局部。

2.长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、非那西汀等，可导致慢性间质性肾炎——镇痛剂肾炎。

3.引起急性肾小管坏死的药物：

以氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、环孢素A和造影剂引起的最常见。

4.引起肾小球肾炎与肾病综合征的药物：

阿霉素、丝裂霉素C、金盐、青霉胺、吲哚美辛、保泰松、双氯芬酸钠、生物制剂（如疫苗、马血清）、新青霉素类（甲氧苯青霉素等）、甲磺丁脲、他巴唑等。

其中非甾体抗炎剂、锂盐、含巯基药物引起的最为多见。

5.梗阻性肾脏损害：

各种盐类结晶在肾小管内沉积所致。

肾小管机械性阻塞。

1）噻嗪类利尿药可引起尿酸结石；

2）磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它们的溶解度低，排泄时容易在肾小管中析出结晶。

3）乙酰唑胺与维生素D可引起磷酸钙结石；维生素A和碳酸钙可引起碳酸钙结石。

6.去甲肾上腺素和肾上腺素，用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩、肾血管流量严重减少导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和肾实质损伤。

第七章药物对神经系统的毒性作用

1.与药物毒性有关的神经系统结构和生理特点

1）血脑屏障和血-神经屏障：

脂溶性高的、非离子型化合物可以通过血脑屏障和完整的细胞膜，应予注意。

还有，脑膜炎时，BBB通透性升高，容易致毒。

2）能量要求：

神经细胞对能量要要求较多。

脑组织不仅可受到毒物直接损害而发生形态和结构的改变，而且也受氧、血液和葡萄糖的供应的影响而间接受到损害。

3）轴索运输：

当损害进局限于轴索水平时，轴索发生变性，而神经元胞体可以继续存活这种病理变化成为轴索病。

4）髓鞘形成与维护：

髓鞘形成与维护需要神经系统特有的代谢性蛋白质和结构蛋白质。

一些药物可干扰髓鞘维护的复杂过程，从而导致髓鞘病。

5）神经传导：

许多药物是通过影响神经递质发挥药理作用的，同时也是药物产生毒性的毒理学机制。

6）神经元与修复

2.影响神经递质功能

1）氨基糖苷类抗生素、新霉素、多粘菌素B和多粘菌素E等抗菌药物具有神经—肌肉阻滞作用，引起神经—肌肉综合征；

2）苯妥英钠、吩噻嗪类、丙咪嗪、三甲双酮、利多卡因、萘哌酸等许多药物都可能引起癫痫发作，其机制是使脑内兴奋性递质增多或抑制性递质减少，从而导致兴奋与抑制失衡，引发癫痫；

3）异烟肼可引起中毒性精神病，出现精神错乱、不安、欢欣、失眠等，成人在服用过程中常出现健忘症。

3.可引起严重精神症状的药物主要是抗精神病药及催眠镇静药，抗组织胺药，且常与剂量、疗程有密切关系。

4.解热镇痛抗炎药阿司匹林用于儿童感染病毒性疾病，如流感、水痘、麻疹和流行性腮腺炎等的退热时，偶可见瑞夷综合症（Reye’ssyndrome），即急性肝脂肪变性-脑病综合征，以肝衰合并脑病为突出表现，虽少见，但后果严重，可导致死亡。

5.乙胺丁醇、异烟肼、氯霉素、青霉胺、普鲁卡因、地高辛、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、保泰松、麦角胺、六甲溴胺、奎宁、氯碘喹啉及有机砷均可损害视神经，但较少见。

6.氨基糖苷类抗生素损害第VIII对脑神经，引起前庭毒性和耳蜗毒性。

理念算、呋塞米、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁等也具有耳毒性。

第十章药物对血液系统的毒性作用

1.骨髓造血的调节因子：

1）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）

2）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）

3）红细胞生成素（EPO）

4）血小板生成素（TPO）

5）淋巴细胞的调节

2.对血细胞生成的抑制作用：

1）抑制或损伤骨髓：

引起特殊类型血细胞或全血细胞减少；

2）特殊血细胞谱系数目减少：

a.红细胞生成减少：

抑制骨髓或损伤肾脏（EPO在肾脏产生）

b.血小板减少：

抑制骨髓或血小板生长因子减少

c.白细胞减少：

抑制骨髓或GM-CSF、IS-3减少。

3.很多化合物包括药物可引起骨髓细胞的减少，比如苯、三硝基甲苯、有机砷、金制剂、抗肿瘤药（氮芥等烷化剂、抗代谢药）、抗生素（氯霉素等）、抗甲状腺药（他巴唑）、抗风湿药（保泰松）以及肼苯哒嗪、氯磺丙脲等，另外，电离辐射如X线、放射性同位素等，在达到一定剂量时，也能抑制骨髓的造血功能，导致血细胞减少。

4.白细胞的诱发因素有电离辐射、某些化合物和雌激素等，接触苯或使用抗有丝分裂药物的病人以及骨髓再生障碍性贫血的病人，白血病发病率比普通人高。

5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏者对伯氨喹啉、磺胺类、砜类、硝基呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、苯胺及醌类衍生物等的溶血作用特别敏感。

6.溶血性贫血：

某些药物如青霉素、奎尼丁、奎宁、磺胺类等，可作用于红细胞使其抗原发生变异，导致自身抗体的形成而触发变态反应。

7.毒物对血小板的毒性主要表现为哪些形式？

通过免疫机制导致血小板减少的药物有：

奎尼丁、奎宁、磺胺类、水杨酸钠、异烟肼、对氨基水杨酸、氯霉素、秋水仙碱、环磷酰胺、青霉素、甲基汞、有机砷制剂；

奎宁、奎尼丁药物可与血小板结合形成抗原复合物，当药物、血小板及相应抗体同时存在时，导致大量的血小板破坏；氯霉素、秋水仙碱、环磷酰胺等可使血小板的结构发生变化，如血小板内颗粒减少和线粒体受损等。

8、补充：

骨髓毒性表现为：

血液有形成分的破坏、成熟细胞功能的抑制、幼稚细胞生长于调节的障碍等。

临床药学专业药物毒理学试题（A）

一、单选题（20题，每题1分共计20分）

1、特异质反应：

A、常见于过敏体质病人

B、是一类免疫反应

C、是用药者先天性遗传异常引起的

D、与药物固有的药理作用完全不同

E、严重程度与剂量无关

2、终毒物与靶分子的反应有：

A、非共价键结合

B、氢键吸引

C、电子转移

D、共价键结合

E、以上全是

3、下列分子中，哪些通常不是药物毒性作用的靶分子：

A、ATP

B、脂质

C、核酸

D、蛋白质

E、DNA

4、关于药物，不正确的描述是：

A、药物剂量过大，会发生毒性反应

B、蓄积过多，也会发生毒性反应

C、新药上市前需要做临床前研究

D、新药上市前需要做临床研究

E、获取新药生产上市证书后，就是绝对安全的。

5、药物引起的氧化溶血常见情况不包括：

A、服用“氧化性”药物如非那西汀

B、出现异常血红蛋白M

C、出现异常血红蛋白H

D、服用氰化物和硫化氢

E、有G-6-PD缺乏的个体，应用伯氨喹等药物

6、药物引起自身免疫的典型疾病是：

A、药物源性狼疮

B、哮喘

C、过敏性皮炎

D、荨麻疹

E、溶血性贫血

7、同化类激素损伤肝脏血管引起：

A、脂肪肝

B、肝肿瘤

C、胆汁淤积

D、肝紫癜

E、肝硬化

8、大鼠长期致癌试验的实验期限通常为：

A、3个月

B、半年

C、1年

D、2年

E、3年

9、通常认为不致畸时的指数为：

A、<100

B、<50

C、<10

D、10-100

E、以上都不对

10、体细胞突变的最严重的后果是：

A、传给下一代

B、细胞死亡

C、隐性改变

D、癌症

E、显性改变

11、常见的肾毒性药物不包括：

A、对乙酰氨基酚

B、头孢噻吩

C、庆大霉素

D、青霉素

E、妥布霉素

12、容易引起肺泡巨噬细胞和肺泡II型细胞磷质代谢障碍的药物是：

A、胺碘酮

B、博来霉素

C、呋喃妥因

D、马利兰

E、利多卡因

13、以下引起药物性哮喘的药物致病机制叙述错误的是：

A、对花生四烯酸环氧酶通路抑制

B、特异性抗体IgE介导的I型变态反应

C、β受体激动剂

D、对咽喉、气管的直接刺激

E、对呼吸道平滑肌上迷走神经张力的直接影响

14、氯丙嗪引起溢乳-闭经综合症的机制是：

A、催乳素分泌减少

B、阻断结节-漏斗通路的乙酰胆碱受体

C、阻断结节-漏斗通路的多巴胺受体

D、激动结节-漏斗通路的乙酰胆碱受体

E、激动结节-漏斗通路的多巴胺受体

15、利血平引起精神抑郁的机制是：

A、阻断中枢神经的肾上腺素β受体

B、阻断中枢神经的肾上腺素α受体

C、激动中枢神经的肾上腺素α受体

D、使中枢神经的肾上腺素能神经元中的神经递质耗竭

E、激动中枢神经的肾上腺素β受体

16、异烟肼常可引起中毒性精神病，可服用下列药物中的哪种进行防治：

A、维生素B2

B、维生素B6

C、维生素C

D、维生素E

E、以上都不是

17、首次静脉使用万古霉素的患者可能出现：

A、砜综合征

B、超敏反应综合征

C、氨苯砜综合征

D、红人综合征

E、DRESS综合征

18、皮质类固醇全身使用可导致的最常见眼毒性作用是：

A、角膜着色

B、变态反应

C、白内障

D、青光眼

E、视神经萎缩

19、吗啡药物依赖性的特征是：

A、有精神依赖性没有身体依赖性

B、有身体依赖性没有精神依赖性

C、有精神依赖性没有耐受性

D、有身体依赖性没有耐受性

E、有精神依赖性、身体依赖性和耐受性

20、下面哪组中药所含有的毒性成份为生物碱类：

A、乌头碱、马钱子

B、苦杏仁、桃仁

C、万年青、夹竹桃

D、巴豆、大黄

E、砒霜、雄黄

二、填空题（每空1分，共20分）

1慢性毒性一般多损害肝、肾、骨髓和等。

2、修复不全导致的毒性有、和。

3、一般药理学是对主要药效学作用以外进行的广泛药理学研究，包括有和。

4、化学致癌的阶段学说认为，化学致癌是一个多阶段过程，一般分为三个阶段，这三个阶段先后次序为：

、、

。

5、基因突变包括和移码突变。

6、非甾体抗炎药尤其是对乙酰氨基酚使用年以上，则可导致不可逆的肾毒性，称为。

7、内分泌器官对药物损害作用的敏感性最强的是。

8、和氯丙嗪等通过全身性给药引起的眼毒性作用主要靶

点在角膜和视网膜。

9、中脑----边缘多巴胺系统是奖赏效应产生的神经解剖基础，其中有和是最重要的两个核团。

10、肝损伤的类型除肝坏死和血管损伤外，还有

、、等。

三、名词解释（每题2分，共20分）

1、终毒物

2、可逆性毒性反应

3、质反应

4、安全范围

5、生理毒代动力学模型

6、急性毒性试验

7、致畸性

8、返死式神经病

9、药物的光敏反应

10、药物依赖性

四、问答题（共40分）

1、什么是药物的毒性作用？

分为几种？

（5分）

2、新药临床前毒理学研究有哪些局限性？

新药获证上市后仍需注意什么？

（5分）

3、对乙酰氨基酚引起的肝坏死仅特征性地损害区域3的原因是什么？

（5分）

4、药物可能在哪些组织储存？

并各举一个已知的代表药物或毒物。

（5分）

5、简述新药安全性评价的目的意义？

（5分）

6、试述氨基糖苷类抗生素引起肾毒性的特点和机制如何？

（5分）

7、药物的神经系统毒性损伤的类型有哪些？

（5分）

8、试述心肌缺血再灌注损伤中钙超负荷造成的细胞损伤有哪些？

（5分）

答案

一、单选题（20题，每题1分共计20分）

CEAEDADDCDDACCDBDCEA

二、填空题（每空1分，共20分）

1、内分泌

2、组织坏死、纤维症、致癌

3、次要药效学、安全药理学

4、始动、加强、渐进

5、点突变

6、3、镇痛剂肾病

7、肾上腺

8、氯喹

9、腹侧被盖区、伏隔核

10、脂肪肝、胆汁淤积、肝硬化、肿瘤

三、名词解释（每题2分，共20分）

1、终毒物：

与内源性靶分子（如受体、酶、DNA、大分子蛋白、脂质）起作用，并导致结构和（或）功能改变的毒性作用化学物质。

2、可逆性毒性反应：

有些药物的毒性作用，在停药或减量后可逐渐减轻消失，称其为可逆性毒性反应。

3、质反应：

用全或无、阴性或阳性等表示、如死亡与生存，惊厥与不惊厥等。

4、安全范围：

ED99～LD1（或ED95～LD5）之间的距离，称为安全范围。

5、生理毒代动力学模型：

基于生理特征的模型，可用以表