生物化学19第十九篇 肝生物化学.docx

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生物化学19第十九篇肝生物化学

幻灯片1

第十九章肝的生物化学

（BiochemistryinLiver）

肝不仅在蛋白质、糖类、脂类、维生素等代谢中起着重要作用，还参与体内的分泌、排泄、生物转化等重要过程。

肝具有其特殊的结构特点。

肝有双重的血液供应。

肝具有丰富的血窦。

肝有肝静脉和胆道两条输出的管道。

肝含有数百种酶类，故称为“物质代谢中枢”。

特点

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第一节肝的物质代谢特点

（CharactersofLiverinMaterialMetabolism）

一、肝可维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。

二、肝是酮体生成的器官，但不能利用酮体。

三、肝是合成尿素的主要场所；是合成的大部分血浆蛋白质的重要场所。

四、肝是VitA、VitE、VitK和VitB12的主要储存场所；是1,25-（OH）2-D3生成的重要场所。

五、肝是激素的灭活的重要场所。

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第二节肝的生物转化作用

（BiotransformationFunctionofLiver）

一、生物转化（biotransformation）

（一）什么是生物转化

非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应，使其毒性降低、极性或活性改变，易于排出体外的这一过程称为生物转化作用。

（二）生物转化对象

※肝的生物转化作用≠解毒作用

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二、生物转化反应的主要类型

第一相反应：

氧化、还原、水解反应

第二相反应：

结合反应

主要类型

（一）第一相反应

1.氧化反应

（1）加单氧酶系最重要的是微粒体内依赖P450的加单氧酶，由CytP450、NADPH、NADPH-CytP450还原酶组成。

能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。

产物为羟化物或环氧化物。

催化的主要反应：

RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O

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加单氧酶反应

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（2）单胺氧化酶系（monoamineoxidase,MAO）

存在于线粒体内，可催化胺类生成相应的醛类。

催化的主要反应：

（3）脱氢酶系

醇脱氢酶（ADH）催化醇类氧化成醛；醛脱氢酶（ALDH）催化醛类生成酸，分别存在于胞液和线粒体中。

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2.还原反应

3.水解反应

乙酰水杨酸

水杨酸

乙酸

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（二）第二相反应

1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应

（1）葡萄糖醛酸基的直接供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。

（2）反应由葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）催化。

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2.硫酸结合反应

（1）硫酸供体是3´-磷酸腺苷5´-磷酸硫酸（PAPS）

（2）反应由硫酸转移酶催化。

3.酰基化反应

异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A

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4.谷胱甘肽结合反应

环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽

5.甘氨酸结合反应

6.甲基化反应

甲基的供体：

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）

三、影响生物转化作用的因素

年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等均可影响生物转化。

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第三节胆汁酸代谢

（MetabolismofBileAcids）

胆汁酸（bileacids）是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐（bilesalts）。

一、胆汁酸的分类

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1.游离胆汁酸

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2.结合胆汁酸

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1.初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。

2.次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。

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初级胆汁酸

次级胆汁酸

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初级胆汁酸

次级胆汁酸

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二、胆汁酸的代谢

（一）初级胆汁酸的生成

1.部位肝细胞的胞液和微粒体中

2.原料胆固醇

3.过程

胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。

限速酶：

胆固醇7α-羟化酶

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（二）次级胆汁酸的生成与肠肝循环

1.部位小肠下段和大肠

2.过程

3.胆汁酸肠肝循环概念

胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。

4.胆汁酸肠肝循环的意义

将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的需要。

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●胆汁酸肠肝循环的过程

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三、胆汁酸的功能

（一）促进脂类的消化与吸收

立体构型——亲水与疏水两个侧面。

（二）抑制胆汁中胆固醇的析出

胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值≥10︰1，比值小于10时可导致结石形成。

疏水侧

亲水侧

甘氨胆酸的立体构型

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第四节血红素代谢

（Metabolismofheme）

血红素（heme）是一种铁卟啉化合物，它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。

一、血红素的生物合成

（一）合成原料及部位

合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶A和Fe2+，合成的起始和终止阶段均在线粒体，而中间阶段在胞液中进行。

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（二）合成过程

－－可分为四个阶段

1.δ-氨基-γ-酮戊酸的生成在线粒体内，琥珀酰辅酶A与甘氨酸缩合生成δ-氨基-γ-酮戊酸（δ-aminolevulinicacid，ALA）。

ALA合酶是血红素合成的限速酶，受血红素反馈调节。

琥珀酰辅酶A

甘氨酸

ALA

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2．胆色素原的生成

ALA生成后从线粒体进入胞液，在ALA脱水酶（又称胆色素原合酶）的催化下，2分子ALA脱水缩合生成1分子胆色素原（PBG）。

ALA

ALA

PBG

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3.尿卟啉原Ⅲ与粪卟啉原Ⅲ的生成

在胞液中4分子胆色素原经尿卟啉原Ⅰ同合酶（又称胆色素原脱氨酶）催化下脱氨生成线状四吡咯，后者在尿卟啉原Ⅲ同合酶催化下，环化生成尿卟啉原Ⅲ（UPGⅢ）。

UPGⅢ经UPGⅢ脱羧酶催化，最终生成粪卟啉原Ⅲ。

4.血红素的生成

粪卟啉原Ⅲ扩散进入线粒体，经粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶和原卟啉原Ⅸ氧化酶催化生成原卟啉Ⅸ，后者在亚铁螯合酶催化下，与Fe2+螯合生成血红素。

血红素生成后从线粒体转运到胞液，在骨髓的有核红细胞及网状红细胞中，与珠蛋白结合成为血红蛋白。

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血红素生物合成过程

A：

-CH2COOHP：

-CH2CH2COOHM：

-CH3V：

-CH=CH2

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（三）血红素生物合成的调节

1.ALA合酶是血红素合成的限速酶，血红素生成过多时，可氧化生成高铁血红素强烈抑制ALA合酶。

此外，铅可抑制ALA脱水酶和亚铁螯合酶，导致血红素合成的抑制。

2.促红细胞生成素（EPO）缺氧可诱导EPO基

因的表达产生EPO，促进血红素和Hb的合成。

3.性激素性激素是血红素合成的促进剂，能诱导ALA合酶，从而促进血红素的合成。

4．杀虫剂、致癌物及药物均可诱导肝ALA合酶的合成。

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二、血红素的分解代谢

血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素（bilepigment）。

它包括胆绿素（biliverdin）、胆红素（bilirubin）、胆素原（bilinogen）和胆素（bilin）等。

除胆素原外，其余均具有颜色，正常时主要随胆汁而排出体外。

胆红素是胆汁中的主要颜色，呈橙黄色，具有毒性，可引起脑组织不可逆的损害。

（一）胆红素的生成

1.生成部位在肝、脾、骨髓单核-巨噬细胞系统的微粒体与胞液中。

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2.胆红素来源于体内的铁卟啉化合物Hb、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。

3.正常人每天约生成250~350mg胆红素，约80％来自衰老红细胞中Hb的分解。

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（二）胆红素的运输

1.胆红素形成后可进入血液，主要以胆红素-清蛋白复合体的形式进行运输。

2.磺胺药，水杨酸，胆汁酸等可竞争性结合，抑制胆红素-清蛋白复合体生成。

3.与清蛋白结合的胆红素在加入乙醇和尿素等破坏氢键后，才能与重氮试剂反应，故称间接胆红素或未结合胆红素。

4.未结合胆红素在血浆中的溶解度较高，不能自由通过生物膜产生毒性作用。

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（三）胆红素在肝中转化

1.摄取与转运

肝细胞对胆红素有极强的亲和力。

当未结合胆红素随血液运输到肝时，胆红素与清蛋白分离，被肝细胞摄入，在胞浆与配体Y蛋白或Z蛋白结合，转运至内质网。

2.转化

在内质网的胆红素–尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（UGT）催化下，生成葡糖醛酸胆红素（单酯或二酯），能与重氮试剂直接反应，故称直接胆红素或结合胆红素。

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葡糖醛酸胆红素的生成

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（四）结合胆红素在肠道的变化及肠肝循环

1.在肠道的变化

肠道细菌

结合胆红素

游离胆红素

葡萄糖醛酸

还原

氧化

胆素原

胆素

胆素原：

中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原

胆素：

i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素

2.胆素原的肠肝循环

肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。

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胆素原肠肝循环的过程

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（五）血清胆红素与黄疸

●正常成人血清胆红素浓度3.4～17.1mol/L（0.2～1mg/dl），其中4/5为未结合胆红素。

当超过34.2mol/L时，可扩散至组织，导致皮肤、黏膜、巩膜黄染的现象称为黄疸。

2.两种胆红素的区别

未结合胆红素结合胆红素

常见其他名称间接胆红素直接胆红素

血胆红素肝胆红素

游离胆红素

对细胞膜的通透性及毒性大小

与葡糖醛酸结合未结合结合

与重氮试剂反应慢或间接反应迅速、直接反应

水中溶解度小大

能否通过肾小球不能能

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溶血性黄疸（hemolyticjaundice）

肝细胞性黄疸（hepatocellularjaundice）

阻塞性黄疸（obstructivejaundice）

3.黄疸分类

（1）溶血性黄疸

由于红细胞破坏过多，造成血清未结合胆红素浓度过高所致。

（2）肝细胞性黄疸

由于肝细胞受损，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。

（3）阻塞性黄疸

由于胆汁排泄通道受阻，致使结合胆红素逆流入血，造成血清结合胆红素升高所致。

幻灯片36

三种黄疸血、尿、粪的变化

指标正常溶血性黄疸阻塞性黄疸肝细胞性黄疸

血清胆红素浓度＜1mg∕dl＞1mg∕dl＞1mg∕dl＞1mg∕dl

结合胆红素极少↑↑↑

未结合胆红素0～0.7mg∕dl↑↑↑

尿三胆

尿胆红素——++++

尿胆素原少量↑↓不一定

尿胆素少量↑↓不一定

粪胆素原40～280mg/24h↑↓或—↓或正常

粪便颜色正常加深变浅∕陶土色变浅或正常