肿瘤免疫.ppt

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肿瘤免疫,张葵西京医院临床免疫科Email:

内容,1.概述,2.肿瘤抗原,3.机体抗肿瘤免疫机制,4.肿瘤的免疫逃逸机制,5.肿瘤的免疫学检测和治疗,概述,概述,小肠组织,良性增生,/级良性肿瘤,肿瘤恶变,癌细胞转移,K-ras原癌基因活化,DCC抑癌基因突变,-53基因突变,其他改变,瘤细胞侵入血管,其他组织,血管生成因子蛋白水解酶,protooncogene,antioncogene,肿瘤形成,WhathappenswhenGoodCellsgoBad,概述,肿瘤自身组织衍变新生物neoplasm抗原物质-“自身抗原”、“异物抗原”免疫系统是否始终伴随识别和应答反应-肿瘤免疫研究的基本问题,概述,肿瘤中免疫系统存在的证据（临床）,免疫缺陷病人高发肿瘤较大或较小年龄原发或继发于免疫缺陷免疫抑制药物诱发T细胞浸润的肿瘤预后较好肿瘤自限性的存在黑色素瘤、乳腺肿瘤、肺部肿瘤,概述,肿瘤免疫反应存在的证据（实验）,放射处理的A肿瘤细胞免疫小鼠注射A肿瘤细胞、B肿瘤细胞到之前免疫过的小鼠A肿瘤细胞注射小鼠不成瘤；B肿瘤细胞注射小鼠成瘤,概述,肿瘤免疫学,研究范畴:

肿瘤抗原抗肿瘤的免疫效应机制机体免疫功能/肿瘤发生发展相互关系肿瘤免疫诊断、防治,概述,内容,1.概述,2.肿瘤抗原,3.机体抗肿瘤免疫机制,4.肿瘤的免疫逃逸机制,5.肿瘤的免疫学检测和治疗,肿瘤抗原定义：

细胞恶性变过程中出现的新抗原（neoantigen）或过度表达的抗原物质的总称肿瘤具有抗原性是肿瘤免疫的前提和基础,肿瘤抗原,肿瘤抗原分类：

1按特异性肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen,TSA）肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigen,TAA）,按肿瘤的诱发及生成的情况化学或物理因素诱发的病毒诱发的自发胚胎抗原,肿瘤抗原,表明：

该肿瘤具有TSA，可诱导产生免疫排斥反应肿瘤特异性移植抗原（TSTA），肿瘤排斥抗原（TRA）,同系小鼠肿瘤移植排斥试验：

甲基胆蒽（MCA）,诱发,小鼠皮肤肉瘤,无肿瘤生长,免疫同系小鼠,无肿瘤生长,正常同系小鼠,肿瘤生长,切除,肿瘤抗原-TSA,tum,以往寻找该类抗原的方法：

（1）移植排斥

（2）瘤细胞Ab分析瘤细胞表面Ag,免疫动物,MHCI,TSA-p,T识别MHC-Ag-P（一级结构）,BAg（三级结构）,McAb难以发现瘤表面Ag；用肿瘤特异性CTL去发现TSA,近年发现：

肿瘤抗原-TSA,肿瘤抗原-TSA,人类TSTA：

MAGE-1melanomaantigen,（黑色素瘤抗原）,TSA诱导的主要是T细胞免疫，能被特异性CTL识别用肿瘤特异性CTL+分子生物学技术证实TSTA的存在,移植给同基因小鼠,移植给小鼠,Tum+,Tum-,Tum+,处理、克隆,制备文库基因转染（TSA）,瘤细胞不表达TSTA肿瘤生长,瘤细胞表达TSTA无肿瘤生长,瘤细胞表达无关基因肿瘤生长,瘤细胞表达转染基因编码TSTA无肿瘤生长,特异性TCL克隆,Tum+,Tum-,肿瘤抗原-TSA,肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigen,TAA）瘤细胞非正常表达产物，糖蛋白/脂非肿瘤细胞特有正常细胞上微量表达、肿瘤细胞表达胚胎性抗原（fetalantigen）,肿瘤抗原-TAA,肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen,TSA）突变基因编码的产物具有肿瘤特异只存在于肿瘤细胞，不存在于正常细胞的新抗原,病毒诱发的肿瘤抗原,由V基因编码，抗原性较强;同一种V诱发的肿瘤（无论组织来源/动物种类）表达相同的抗原;病毒相关肿瘤抗原virus-associatedtumorantigen,VATA,肿瘤抗原-VATA,多种肿瘤的发生与病毒有关,特点,化学物理因素诱发的肿瘤抗原化学致癌剂:

如苯、甲基胆蒽物理因素：

如紫外线、X射线特点：

特异性高同一致癌剂诱发的肿瘤其抗原性有个体/部位差异很少发生交叉反应抗原性较弱,肿瘤抗原,自发性肿瘤抗原无明确诱因多数人类肿瘤表面具有TSA特点：

某些类似化学诱导的肿瘤各自独特的抗原性另一些类似病毒诱发的肿瘤共同抗原性,定义：

在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成份胚胎后期减少，出生后逐渐消灭或仅存极微量细胞恶性变时，可重新合成如：

甲胎抗原（-fetoprotein，AFP）癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）癌-精抗原（oncospermatogonalantigen）癌-睾抗原（cancer-testisantigen，CT）,肿瘤抗原,特点和意义：

在肿瘤、胚胎和生长旺盛组织中合成，排除妊娠和其它增生存在抗原性较弱，胚胎期出现过，免疫耐受，不引起免疫应答在异种动物体内有很强免疫原性肿瘤标志，用于诊断肿瘤,胚胎抗原（fetalantigen）,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）分泌性糖蛋白抗原，MW70KD胚胎期由肝细胞和卵黄囊细胞合成，并出现在胎儿血清中，出生后几乎消失正常人血清只含微量（25ng/ml）肝细胞癌变时，血清AFP含量正常人100倍普查早期肝癌睾丸或卵巢畸胎瘤、胃癌、肺癌孕妇、部分急性肝炎患者血清AFP含量也,肿瘤抗原,CEA（carcinoembryonicantigen）与肿瘤细胞膜有关的糖蛋白抗原、疏松地结合在细胞膜表面，易脱落；MW200KD出现于2-6个月的胎儿肠、肝、胰等组织正常人血清CEA2.5ng/ml结肠/直肠癌、食管、胃、肝、胰腺癌特异性不强，动态检测结肠癌CEA水平，对疗效和预后判定有参考价值,肿瘤抗原,内容,1.概述,2.肿瘤抗原,3.机体抗肿瘤免疫机制,4.肿瘤的免疫逃逸机制,5.肿瘤的免疫学检测和治疗,机体抗肿瘤免疫机制机体免疫状态与肿瘤发生密切相关宿主免疫功能肿瘤发生肿瘤进行性生长患者免疫功能,主要机制：

细胞免疫-主要方式体液免疫-某种情况下起协调作用特异性免疫应答-免疫原强的肿瘤非特异免疫应答-免疫原弱的肿瘤,机体抗肿瘤免疫机制,补体依赖的细胞毒作用（CDC,complement-dependentcytotoxicity）IgM、IgG1、IgG3瘤细胞细胞溶解抗体依赖性细胞毒作用（antibodydependentcellularcytotoxicity）IgG瘤细胞NK、MacADCC抗体调理作用IgG瘤细胞Mac-FcR吞噬封闭受体转铁蛋白受体瘤细胞生长抗体改变瘤细胞的粘附性Ab瘤细胞膜Ag粘附生长、转移,Ab,机体抗肿瘤免疫机制,体液免疫,针对瘤细胞表面分子的抗体与NK，Mac或与补体协同杀伤瘤细胞,机体抗肿瘤免疫机制,细胞免疫,细胞免疫机制细胞比体液免疫在肿瘤效应中发挥更重要作用参加抗肿瘤的免疫细胞主要有T、NK、Mac、DCT细胞抗肿瘤免疫效应机制控制具有免疫原性肿瘤的生长致敏T细胞特异杀伤溶解带有相应抗原的瘤细胞MHC限制MHCI类抗原限制的CD8+CTLMHC类抗原限制的CD4+Th诱导、激活T细胞需要双重信号刺激,机体抗肿瘤免疫机制,MHCIIT受体识别瘤抗原-靶细胞;CD4+ThIL-2直接接触杀伤穿孔素/蛋白酶细胞溶解/裂解CD95-CD95L细胞凋亡（apoptosis）分泌CKs（IFN、TNF）间接杀伤瘤细胞*肿瘤组织-浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocytes,TILs）肿瘤特异性CTL及NK细胞,CD8+CTL：

T细胞抗肿瘤免疫效应机制,机体抗肿瘤免疫机制,CD4+Th：

辅助CTL激活诱导抗肿瘤细胞免疫应答及免疫记忆维持直接杀伤瘤细胞释放CKs（IL-2、IFN-）激活Mo/Mac、NK、CTL的杀伤作用,机体抗肿瘤免疫机制,机体抗肿瘤免疫机制,NK细胞非特异成分，不依赖胸腺/抗体，不需预先活化杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制同系、同种/异种瘤细胞、淋巴瘤、白血病免疫效应早期抗肿瘤免疫的效应细胞CK（IFN、IL-2、IL-12）BCG及短小棒状杆菌（体外）分泌IFN-r，IL-I，IL-2抗瘤效应LAK细胞（lymphykineactivatedkillercells）NK/TC培养高剂量IL-2杀伤NK不敏感瘤C,NK杀瘤效应,机体抗肿瘤免疫机制,Mac：

APC，效应细胞杀瘤细胞机制:

活化Mac-瘤细胞溶酶体酶直接杀伤瘤细胞活化MacTNF、NO间接杀瘤细胞Fc-R-ADCC杀伤瘤细胞处理、提呈AgIL-1、12激活T细胞，特异性细胞免疫致敏T细胞/CK特异/非特异激活Mac非特异刺激物LPS、BCG、短小棒状杆菌灵芝、黄芪等异质性强：

双重性非活性状态无杀瘤作用产生EGF，TGF-促瘤生长、转移,Mac活性,机体抗肿瘤免疫机制,内容,1.概述,2.肿瘤抗原,3.机体抗肿瘤免疫机制,4.肿瘤的免疫逃逸机制,5.肿瘤的免疫学检测和治疗,肿瘤的免疫逃逸机制免疫监视学说:

（Thomas和Burnet）体细胞常自发突变有恶性表型的瘤细胞免疫系统能识别/特异杀伤/清除突变细胞机体的免疫监视作用是有限的：

免疫原性弱/丢失的突变细胞逃避防御机制宿主免疫功能突变细胞生存恶性肿瘤,研究:

重要内容瘤细胞逃避宿主免疫系统的攻击影响机体抗肿瘤效应,肿瘤的免疫逃逸机制,Proposedoriginallyin1909byPaulEhrlichRefinedinlate1950sbyBurnetandThomas,免疫监视学说,肿瘤的免疫逃逸机制,与瘤细胞有关的因素1.Ag缺失：

瘤细胞不表达与正常Ag有质/量差别的Ag2.Ag调变：

瘤细胞Ag弱/丢失不能识别3.MHC-I、共刺激分子/缺失：

CTL识别/活化4.免疫选择：

抗原性低的瘤细胞选择性增殖5.免疫抑制：

瘤细胞分泌TGF-、IL-10等6.瘤细胞漏逸：

瘤细胞生长超过机体抗肿瘤免疫效应的发生7.瘤细胞抗杀伤作用：

表达FasL,肿瘤的免疫逃逸机制,与宿主免疫系统有关的因素免疫低下/免疫耐受-瘤Ag长期存在与免疫活性细胞接触APC功能低下/缺陷宿主体内“增强Ab”遗传素质,肿瘤的免疫逃逸机制,内容,1.概述,2.肿瘤抗原,3.机体抗肿瘤免疫机制,4.肿瘤的免疫逃逸机制,5.肿瘤的免疫学检测和治疗,肿瘤的免疫学诊断肿瘤抗原（标志物tumormarker）检测定义：

不存在于正常成人组织见于肿瘤组织中，含量方法：

ELISA、RIA、IRMA、免疫组化放射免疫显像（RII）*流式细胞仪-细胞表面CD分子检测淋巴瘤、白血病诊断、组织分型,肿瘤的免疫学检测,肿瘤标志物分类：

肿瘤组织产生分化抗原（L瘤、白血病细胞表面CD分子）胚胎抗原（CEA及AFP）同功酶（如NSE及PAP）激素（HCG及ACTH）组织特异性抗原（PSA）粘蛋白、糖蛋白、糖脂（CA125，CA50）癌基因及其产物，多肽及唾液酸肿瘤与宿主相互作用而产生血清铁蛋白免疫复合物急性期蛋白同功酶（LDH，CK-BB）IL-2R、TNF,肿瘤的免疫学检测,

（1）肿瘤普查：

AFP原发性肝癌EBVIgA鼻咽癌

（2）肿瘤诊断：

肿瘤标志物早期诊断，阳性率一般较低常采用：

多种标志物联合应用测肿瘤附近体液，如：

胸、腹水、胃液+B超、X线、CT、MRI、内窥镜、活检体内放射显像诊断癌细胞TAA浓度，放射标记McAb标记物：

131I、125I、99mTe（3）疗效及预后判断：

肿瘤标志物含量升降，与疗效相关早于临床发出信息,肿瘤的免疫学检测,肿瘤标志物检测的应用：

对肿瘤患者免疫功能状态的评估常用免疫指标：

（1）抗肿瘤免疫效应细胞定量及功能检测

（2）CK诱生水平测定