我国精神医学研究进展全文.docx

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我国精神医学研究进展全文

我国精神医学研究进展（全文）

精神分裂症研究

遗传机制的重要作用

精神分裂症是重性精神病性障碍，治疗困难，严重影响患者的社会功能与生存质量。

抗精神病药物（APDs）是目前精神分裂症的首选治疗手段，临床上仅约1/3患者远期疗效较好，患者受遗传因素影响对APDs疗效及不良反应个体化差异显著。

四川大学华西医院李涛教授团队2018年11月7日以"EffectofDamagingRareMutationsinSynapse-RelatedGeneSetsonResponsetoShort-termAntipsychoticMedicationinChinesePatientsWithSchizophreniaz/为题，在国际著名医学期刊《JAMAPsychiatry》在线发表了精神分裂症药理遗传学硏究的最新成果。

全国32家精神卫生机构参与了该项合作硏究工作。

该硏究采用随机临床试验设计,在3000多例精神分裂症患者中，对7种抗精神病药物的6周疗效和不良反应进行评估。

采用全外显子二代测序技术结合生物信息学分析，结果发现疗效不好的精神分裂症患者在谷氨酸系统相关的基因通路（reducedNMDAsynapticcurrents）富集了更多的稀有有害突变，并在一组独立的大样本中证实了这一发现。

该硏究结果为精神分裂症谷氨酸假说提供了有力的证据，掲示了遗传机制对抗精神病药物疗效的重要作用，也为精神分裂症的精准治疗和新药开发靶点提供了新思路。

该杂志同期邀请3位国际著名的精神药理遗传学和精准医学领域的专家为本文配发了题为"Successesand

ChallengesinPrecisionMedicineinPsychiatry"的特约评论,对该研究给予高度评价，并对未来在该硏究领域的挑战提出新的建议。

药物基因组学研究逬展

北京大学第六医院岳伟华教授团队完成了迄今最大规模APDs药物基因组学研究，探索APDs疗效个体差异的遗传基础。

项目组联合全国31家精神卫生机构开展了为期6周、随机、单种APDs（利培酮、奥氮平、隆硫平、阿立哌哩、齐拉西酮、氟哌卩定醇、奋乃静）治疗的大规模临床试验，对3003例精神分裂症患者DNA样本进行Illumina中华8全基因组SNP芯片检测,以治疗前后阳性与阴性症状量表（PANSS）减分率为主要结局评估指标。

对严格质控后2413例SCH患者药物基因组学分析发现,上述多种APDs存在共同的非多巴胺拮抗机制的新型靶基因，如在神经发育过程中有重要调节作用的表皮生长因子样蛋白（MEGF10,5q23.2）及原钙粘蛋白（PCDH7,4pl5）;继而在1379例独立样本中验证，采用上述APDs中的三种（利培酮、奥氮平、阿立哌哩）急性期治疗8周，充分验证上述结果。

且不同种类APDs有特异性疗效易感基因,如利培酮疗效与SLC1A1及GRIN2B、奥氮平疗效与CANCA1C、阿立哌瞠疗效与CNTN4及PCDH7、嗟硫平疗效与DPYSL3及MYO1E等关联。

该研究论文以题为"Fivenovellociassociatedwithantipsychotictreatmentresponseinpatientswithschizophrenia:

agenome-wideassociationstudy,z发表在国际著名的《LancetPsychiatry》。

杂志邀请了国际著名精神遗传学者Ikeda教授对该研究撰写了特邀评述（IkedaM,LancetPsychiatry,2018）z认为这是"样本量是迄今硏究中最大者之一Thusfar,thesamplesizeinthisstudyisoneofthelargest）,"Yu等发现的疗效易感基因CNTNAP5.CACNA1C等有重要临床意义，为理解抗精神病药的药理机制提供了崭新的视角（genesidentifiedhaveclinicalrelevance...CNTNAP5...CACNA1C...findingsofYuandcolleaguescanprovidenovelinsightsintotheunderlyingmechanismsofantipsychoticaction.）"。

奥氮平（OLZ）是第二代抗精神病药物的典型代表,不仅对精神分裂症的阳性症状（如幻觉、妄想等）有很好疗效，而且对阴性症状（如情感淡漠、社会退缩等）和认知损害也疗效显著，是治疗精神分裂症的一线用药。

但是,长期服用奥氮平的患者经常为肥胖、高血脂、胰岛素抵抗等不同程度的代谢副作用所困扰。

上海交通大学附属上海市精神卫生中心崔东红硏究员团队与耶鲁大学及加拿大纽芬兰纪念大学合作在JournalofClinicalInvestigation杂志在线发表题为"Macrophagemigrationinhibitoryfactormediatesmetabolicdysfunctioninducedbyatypicalantipsychotictherapy”的硏究论文，首次报道了巨噬细胞移动抑制因子（MIF）在奥氮平诱导的代谢紊乱中的作用及机制。

该课题组对精神分裂症患者开展了奥氮平治疗的前瞻性研究，即给予首发未服药的精神分裂症患者奥氮平单一治疗2个月，发现奥氮平明显增高了血浆MIF水平，其与代谢紊乱指标密切相关。

此外,该课题组首次发现人类MIF基因多态性可能影响奥氮平诱导的代谢异常。

MIF低表达（-794CATT5/5）患者虽然在人群中的比例较低，但经过奥氮平治疗后并未出现代谢紊乱，提示MIF基因型对奥氮平诱导的代谢异常有重要意义,这一发现将为个体化奥氮平治疗提供判断依据。

课题组在动物模型上发现，雌性野生型小鼠喂食奥氮平8周后，血浆MIF水平异常升高，并伴有摄食增加、肥胖、胰岛素抵抗等代谢紊乱表型；但在MIF基因敲除（MIF-/-）小鼠上并不产生胰岛素抵抗等代谢异常。

在脂肪组织，MIF抑制AKT磷酸化及胰岛素信号通路，从而导致了全身胰岛素抵抗的发生。

在下丘脑，MIF通过激活AMPK调控摄食，引起全身性^肪堆积。

以上结果表明zMIF通过中枢和外周两种机制调节了奥氮平诱导的代谢紊乱。

精神病未治期影响

精神病未治期（DUP）与较差的精神分裂症的临床结局相关，但是这一关系的机制还未明确。

上海交通大学附属上海市精神卫生中心王继军团队在JAMAPsychiatry发表了题为"AssociationofHippocampalAtrophyWithDurationofUntreatedPsychosisandMolecularBiomarkersDuringInitialAntipsychoticTreatmentofFirst-EpisodePsychosis"文章。

该团队对71名未服药首发精神病（FEP）患者和73名年龄、性别匹配的健康对照进行8周扌奇青神病药物治疗，观察海马体积完整性（HVI）、DUP、13个外周分子生物学标志物和来自12个不同候选基因的14个SNP。

结果FEP组基线左侧HVI中位数（n=57）（氐于对照组（n=54\0.9275vs0.9512;点估计差异，-0.020[95%CI,-0.029到-0.010];P=.001）。

经过大约8周的抗精神病治疗,24名FEP参与者左侧HVI中位年化率降低-0.03791（与基线相比-4.1%），而31名对照组中位年化率増加0.00115（与基线相比+0.13%）（点估计差异,-0.0424[95%CI,-0.0707到-0.0164];P=.001）。

左侧HVI的变化与DUP呈显著负相关（r=-0.61;P=.OO2）。

右侧HVI的变化与左侧相似，但是右侧HVI变化与DUP之间相关未达到统计学显著性（r二-0.35;P=.10）。

对左侧HVI逬行探索性分析z可见左侧HVI与炎症、氧化应激、脑源性神经营养因子、胶质损伤以及反映多巴胺能和谷氨酸传递的标志物之间存在相关。

首发精神病首次抗精神病药物治疗期间海马萎缩与精神病未治期、分子生物学标志物的关联。

研究认为，较长的DUP与海马加速萎缩相关，提示精神病可能对大脑结构具有持久不良影响。

精神分裂症前驱症状的出现以及是否进一步进展为明显精神病，可能源于青春期大脑异常功能重组。

为探究脑功能连接组织异常是否早于精神病发生，上海交通大学附属上海市精神卫生中心王继军团队与哈佛大学和麻省理工学院的神经影像学实验室合作开展了针对精神病临床高危青少年的脑功能连接分析纵向研究（简称SHARP项目）。

该研究共纳入了251名受试者，158名临床高危（CHR）和93名年龄、性别和教育相匹配的健康对照。

在1年的随访中，23名CHR发展为精神病。

发展为精神病的CHR患者在基线显示出异常的模块化脑功能连接组织，而未转化的CHR则没有。

在所有CHR中，基线存在异常模块化脑功能连接组织的患者,精神病转化率増加至3倍。

区域特异性分析结果显示，颍上回和前扣带回皮质与早期精神分裂症相关,在模块分配方面的异常最为显著。

研究认为，脑网络组织的功能变化在精神病发生之前就已经出现，并可能导致临床高危青少年精神病的发生发展。

该研究以题目"Functionalconnectomeorganizationpredictsconversiontopsychosisinclinicalhigh-riskyouthfromtheSHARPprogram"在线发表在分子精神病学杂志《MolecularPsychiatry》。

双相障碍,精神分裂症和抑郁症是常见的重性精神疾病，有共享的遗传风险因素。

由中国科学院昆明动物研究所李明课题组，上海市精神卫生中心张晨课题组，罗马尼亚亚历山德鲁奥布雷吉亚临床精神病医院Grigoroiu-Serbanescu课题组合作完成的硏究以题目"ThecAMPresponsiveelement-binding（CREB）-1geneincreasesriskofmajorpsychiatricdisorders"（cAMP反应元件连接基因与重性精神障碍易感性）2018年9月发表在精神病学著名期刊《MolecularPsychiatry》。

该硏究在前期硏究的基础上，扩展了对多个双相障碍、精神分裂症和抑郁症数据集中rs2709370和rs6785的分析。

所有纳入样本的总体荟萃分析表明，两个SNP均为与双相障碍风险增加显着相关（11105例和51331对照;rs2709370,P=2.33x10-4;rs6785,P=6.33x10-5）z精神分裂症（34913例和44528对照;rs2709370fP=3.96x10-5;rs6785,P=2.44x10-5）和抑郁症（9369个病例和9619个对照；rs2709370,P=0.0144;rs6785,P=0.0314）,在诊断类别中具有相同的等位基因效应方向。

从独立脑组织样本获得的数据，检查诊断状态对CREB1mRNA表达的影响，观察到与健康对照相比，精神病患者中CREB1的mRNA表达显著下调。

蛋白质-蛋白质相互作用分析表明，CREB1编码的蛋白质直接与GWAS鉴定的精神疾病的几种风险基因相互作用。

大量的研究发现，精神分裂症、双相障碍、自闭症这些疾病的大多数遗传风险位点位于非编码区域，提示基因表达调控、可变剪切与精神疾病发病机制的重要联系。

目前基于大样本的疾病转录组硏究仍然有限。

中南大学的刘春宇和陈超课题组作为PsychENCODE联盟的重要硏究成员，他们根据PsychENCODE项目的人脑RNA测序数据，利用基因共表达网络分析等方法在全基因组范围内研究基因表达调控与精神分裂症、双相障碍、自闭症发病机制的关系，在2018年12月14日发表了3篇重要学术论文z第一篇"Transcriptome-wideisoform-leveldysregulationinASD,schizophrenia,andbipolardisorder"发表在Science期干I」。

第二篇"ThetranscriptionfactorPOU3F2regulatesagenecoexpressionnetworkinbraintissuefrompatientswithpsychiatricdisorders"发表在ScieneeTranslationalMedicine。

第三篇"TheDGCR5longnoncodingRNAmayregulateexpressionofseveralschizophrenia-relatedgenes"也发表在ScienceTranslationalMedicine。

这些研究发现加深了我们对精神分裂症、双相障碍和自闭症发病机制的理解，为今后的致病机制的深入硏究、寻找疾病的药物治疗靶点提供重要基础。

抑郁症研究

抑郁症（MDD）是最常见的重性精神障碍，病因不明，诊断依赖临床症状群。

越来越多证据表明，脑内小胶质细胞主导的神经免疫炎症参与了MDD发生；从表观遗传学层面阐明基因与环境相互作用而致病的MDD发病机制、确定其生物学标意义重大。

东南大学医学院姚红红教授、东南大学附属中大医院张志垢教授和谢春明研究员课题组以XircDYM作用于miR-9调控由HSP90泛素化介导的小胶质细胞活化改善抑郁样行为（CircDYMamelioratesdepressive-likebehaviorbytargetingmiR-9toregulatemicroglialactivationviaHSP90ubiquitination）"为题在分子精神病学《MolecularPsychiatry》上在线发表了研究结果。

该研究系统探讨了环状RNADYM（circDYM）-潜在的"基因调节器"及具通路在抑郁症发生中的机制以及潜在生物学标记的价值。

硏究发现，无论抑郁症患者外周血中，还是慢性不可预测应激/脂多糖诱导的抑郁样模型小鼠外周血及海马组织中，circDYM的表达水平均显著降低。

患者外周血中circDYM水平越低，早期负性生活事件评分越高,抑郁症状越严重。

月西微注射circDYM过表达慢病毒可显著改善小鼠抑郁样行为，并与抑制脑内小胶质细胞活化有关。

其分子机制是circDYM作为海绵吸附内源性小RNA-9（miR-9）并抑制其活性，导致miR-9下游靶向的泛素蛋白连接酶HECTD1表达增加，致使HSP90泛素化増多，从而减少小胶质细胞活化。

该硏究结果的发表，进一步阐明了抑郁症表观遗传学机制，确定了候选生物学诊断标记,并为抗抑郁药物新靶标的遴选和精准治疗提供了实证。

儿童青少年抑郁症在全球范围内以高复发率、高致残率为特点，病理机制不清楚。

重庆医科大学谢鹏教授团队今年也在分子精神病学《MolecularPsychiatry》杂志发表了题为"Polyunsaturatedfattyacidsmetabolism,purinemetabolismandinosineaspotentialindependentdiagnosticbiomarkersformajordepressivedisorderinchildrenandadolescents（多不饱和脂肪酸代谢，嚓哙代谢和肌苜作为儿童青少年抑郁障碍的潜在独立诊断生物标志物）的研究论文。

该团队利用超高效液相色谱-四极杆串联质谱对儿童青少年抑郁症血浆进行了代谢组学分析。

硏究发现了几种紊乱的通路与儿童亲少年抑郁症密切相关，包括脂肪酸代谢（尤其是多不饱和脂肪酸代谢）和瞟吟代谢。

此外，肌苜被证实是潜在的抑郁症独立诊断生物标志物,通过ROC分析，在区分未用药的抑郁患者和健康对照组，其ROC曲线下面积达到0.999，并且区分已用药的抑郁症患者和健康对照组的曲线下面积为0.866。

同时，团队还发现了儿童青少年抑郁症的病理生理学机制与成人抑郁有所不同，后者主要是与色氨酸代谢相关。

焦虑障碍研究

焦虑障碍是一种常见的精神疾病，心理治疗是焦虑障碍的治疗方法之一,但是最优的心理治疗策略仍然存在争议。

重庆医科大学谢鹏教授团队今年在JAMAPsychiatry发表了题为"DifferentTypesandAcceptabilityofPsychotherapiesforAcuteAnxietyDisordersinChildrenandAdolescentsANetworkMeta-analysis"（比较不同类型心理治疗在儿童青少年焦虑障碍患者的疗效和可接受性：

一项网络meta分析）论文。

该团队通过检索PubMed,CochraneCentralRegisterofControlledTrials,EMBASE,PsycINFO,WebofScience,CINAHL,ProQuestDissertations,LILACS,国际临床试验注册中心以及美国食品药品监督管理局数据库。

结果共纳入101篇文献,6625名患者及11种不同的心理治疗和4种不同的空白对照。

就疗效而言z大多数心理治疗在治疗完成时（SMD,-1.43to-0.61）及随访时（SMD,-1.84to-1.64）优于等待治疗。

然而,只有团体认知行为治疗在治疗完成时优于其他心理治疗和所有的空白对照。

在可接受性方面，阅读疗法的失访人数显著多于其他一些心理治疗和空白对照（OR,2.48to9.32）。

对于生活质量和功能恢复，不同方式的认知行为治疗显著优于心理安慰剂和等待治疗（SMD,0.73to1.99）。

研究认为，团体认知行为治疗在治疗儿童青少年焦虑障碍时可能是最优选择。

其他种类或其他形式的心理治疗可以作为备选方案。

未来硏究需要逬一步探索特定种类的焦虑障碍、特定种类的心理治疗及治疗效果的影响因素。

睡眠及相关障碍研究

睡眠障碍和痴呆是老年人中昔遍存在的问题，二者都会降低生活质量，増加精神、身区体疾病的合并症、残疾和死亡的风险，但睡眠障碍与痴呆的关系目前并不清楚。

北京大学第六医院陆林教授课题组通过采用荟萃分析的方法研究发现：

睡眠障碍是痴呆发生的危险因素，但不同类型的睡眠障碍在不同种类的痴呆的发生发展过程中扮演的角色不一致。

失眠障碍是阿尔茨海默病发生的危险因素，但对血管性痴呆的发生无显著影响。

睡眠呼吸障碍可同时增加阿尔茨海默病和血管性痴呆的发生。

该硏究揭示了老年人群中睡眠障碍与痴呆的密切关系，强调老年人的睡眠障碍要尽早干预和治疗，以防止痴呆等更为严重后果的发生，为优化现有痴呆的预防措施提供了指导方向。

该研究以题为"Sleepdisturbsncesincreasetheriskofdementia:

Asystematicreviewandmeta-analysis."发表在《SleepMedicineReviews》杂志。

精神活性物质研究

阿片成瘾是全球重要的公共卫生问题，药物辅助治疗（MAT）是针对阿片成瘾的基本治疗手段，但不同治疗方式对死亡率的影响尚不清楚。

北京大学第六医院陆林教授课题组对全球370,611阿片药物使用障碍者进行汇总分析,以题目"Effectsofmedication-assistedtreatmentonmortalityamongopioidsusers:

asystematicreviewandmeta-analysis."发表在分子精神病学《MolecularPsychiatry》上。

硏究发现阿片药物使用障碍者人群中MAT治疗阶段及治疗脱失阶段的全死因粗死亡率（CMRs）为0.92和1.69/100人年，而在未进行过治疗的阿片药物使用障碍者中为4.89。

此外zMAT导致的过量致死所致的CMRs在治疗阶段及脱失阶段分别为0.24和0.68,而在未进行过药物辅助治疗组的药物过量致死所致的CMRs为2.43。

与正在接受MAT的调查对象相比，未接收治疗的阿片药物使用障碍者或从MAT脱失者的全死因死亡风险和药物过量导致死亡风险增加。

不同药物对阿片药物使用障碍者死亡率的影响不同，阿片受体激动或半激动剂（美沙酮和丁丙诺啡）治疗的全死因CMRs分别为0.93和1.79z而阿片受体拮抗剂纳洛酮治疗的阿片药物使用障碍人群全死因CMRs为0.26和1.97。

从MAT的维持时间分析，接收药物治疗的时间在1年以上的阿片依赖者的死亡率低于接收治疗在1年内者。

该研究提示，提高治疗覆盖率及依从性可显著降低该人群中死亡率，长效纳曲酮对预防阿片类药物使用障碍者的早死风险具有积极作用，具有良好的应用前景。