有机合成化学反应之脲与硫脲的合成.docx

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有机合成化学反应之脲与硫脲的合成

有机合成化学反应之

脲与硫脲的合成

PartI：

脲的合成

1、前言……………………………………………………………………………………2

2、异氰酸酯与胺反应生成脲……………………………………………………………2

2.1.异氰酸酯与胺反应生成脲示例…………………………………………………2

3、三光气（或光气、双光气）与胺反应生成脲………………………………………3

3.1.三光气与胺反应生成脲示例……………………………………………………3

4、使用氯甲酰胺与胺反应生成脲………………………………………………………4

4.1三光气与仲胺反应氯甲酰胺……………………………………………………4

4.2.氯甲酰胺与胺反应脲……………………………………………………………4

5、羰基二咪唑（CDI）与胺反应生成脲…………………………………………………5

5.1羰基二咪唑与芳香伯胺反应生成脲示例一…………..……………………..…..5

5.2羰基二咪唑与胺反应生成脲示例二…………………………..………………….6

6、氯甲酸酯与胺反应生成脲………………………………………….…………………6

6.1利用氯甲酸对硝基苯酯合成脲……………………………………………………6

6.1.1芳香伯胺的对硝基苯氧基碳酰胺和脲的合成示例………………………7

6.1.2脂肪伯胺的对硝基苯氧基碳酰胺和脲的合成示例………………………7

6.1.3利用氯甲酸对硝基苯酯一锅法合成脲示例………………………………8

6.1.4氯甲酸对硝基苯酯用于仲胺的脲合成示例………………………………9

6.2利用氯甲酸苯酯合成脲……………………………………………………………9

6.2.1芳香伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成示例………………………………10

6.2.2脂肪伯胺的苯氧基碳酰胺和脲的合成示例………………………………10

6.3利用氯甲酸2－异丙烯酯合成脲…………………………………………………11

6.3.12-异丙烯氧基碳酰胺的合成……………………………………………11

6.3.22-异丙烯氧基碳酰胺与胺反应合成脲…………………………………11

6.4利用氯甲酸2-三氟乙基酯或氯甲酸2-三氯乙基酯合成脲……………………12

6.4.1利用氯甲酸2-三氯乙基酯合成脲示例…………………………………12

7、异氰酸钾与胺反应生成脲…………………………………………………………..13

7.1异氰酸钾与胺反应生成脲示例……………………………………………………13

PartII：

硫脲的合成

1、前言…………………………………………………………………………………14

2、异硫氰酸酯与胺反应生成硫脲……………………………………………………14

3、硫光气（或光气、双光气）与胺反应生成硫脲……………………………………14

4、硫代羰基二咪唑与胺反应生成脲…………………………………………………15

5、利用硫代氯甲基苯酯合成硫脲……………………………………………………15

6、通过硫代甲巯基碳酰合成硫脲……………………………………………………16

7、硫代试剂（如Lawsson试剂）与脲反应得到硫脲…………………………………………………16

Reference…………………………………………………………………………………17

PartI:

脲的合成

1.前言

脲Urea在石油化工、医药化工有着广泛的应用前景，很多医药分子中都还有脲的结构片断。

通常含脲的分子可以分为对称性脲和非对称性脲两大类，对称性脲的合成相对简单，而非对称性脲的合成相对难一些。

由于非对称性脲的合成大多适用于对称性脲的合成，所以我们着重介绍非对称脲合成的一些常用方法。

2.异氰酸酯与胺反应生成脲

异氰酸酯与胺反应成脲是最为方便的一种方法，特别对于那些可以直接在市场上买到的异氰酸酯，一般这类反应收率也很高。

但本方法最重要的一点是：

反应物的用量是取决于底物的活性。

通常是等量的底物在非质子性溶剂反应，加入适量的碱有利于反应的进行。

如果其中一个底物的活性较差的话，可以适当增加用量。

常用的溶剂有：

二氯甲烷、四氢呋喃等。

2.1异氰酸酯与胺反应生成脲示例[1]

Toasolutionof3-chloro-4-nitro-phenylamine（1.72g,10mmoL）andtriethylamine（3mL,20mmol）in100mLofTHFwasaddedisocyanato-benzene（1.19g,10mmol）in10mLofTHFat0oCdropwise.Aftertheadditionwascompleted,theresultingmixturewasallowedtoraiseroomtemperatureandstirredovernightbeforebeingpouredintowater（150mL）.ThemixturewasextractedwithDCM（3x100mL）.Thecombinedorganicphaseswerewashedwithbrine,driedoveranhydrousNa2SO4andfiltered.Thefiltratewasconcentratedtogivethecrudeproduct,whichwaspurifiedbycolumntoafford2.4gof1-（3-chloro-4-nitro-phenyl）-3-phenyl-urea（80%）

3.三光气（或光气、双光气）与胺反应生成脲

除了一些常用的伯胺的异氰酸酯可以购买到以外，在药物化学中决大多数异氰酸酯是无法购得的，因此需要自己合成异氰酸酯。

常用异氰酸酯的合成方法是伯胺与三光气反在碱性条件下生成异氰酸酯，而后异氰酸酯与另一分子胺反应生成脲，第二步反应其实同前。

对于低沸点的异氰酸酯，第一步反应完后最好将其蒸馏出来，再投第二步反应，这样下一步产物相对干净。

如果异氰酸酯沸点很高，一般生成异氰酸酯后，直接一锅用到下一部，但必须严格控制三光气的用量（注意三光气用底物胺的1/3的量）。

光气与双光气也适用本方法，但考虑到使用的方便性和安全问题，一般使用三光气。

3.1三光气与胺反应生成脲示例[2]

Toastirredsolutionof3-chloro-4-nitro-phenylamine（1.72g,10mmoL）anddiisopropylethylamine（2.1g,20mmol）in100mLofdryDCMwasaddedasolutionoftriphosgene（0.99g,3.3mmol）in10mLofDCM.Theresultingmixturewasstirredat0oCfor3hoursandthentreatedwithaniline（930mg,10mmol）.Thereactionmixturewasallowedtowarmtoroomtemperatureovernight.Afterremovalofthesolvent,theresiduepartitionedbetweenethylacetateandsaturatedbicarbonatesolution.Theorganiclayerwasseparated,washedwithbrine,driedoveranhydrousNa2SO4andfiltered.Thefiltratewasconcentratedtotheresidue,whichwaspurifiedbycolumnchromatographyonsilicatoafford1.9gofthe1-（3-chloro-4-nitro-phenyl）-3-phenyl-urea（65%）.

4.使用氯甲酰胺与胺反应生成脲

对于仲胺由于无法形成异氰酸酯，我们可以通过其与三光气反应得到氯甲酰胺然后再与另一个胺反应。

一般仲胺的氯甲酰胺中间体对水是稳定的，可以分离纯化出来。

4.1三光气与仲胺反应氯甲酰胺[3]

Toasolutionof2-allyl-piperidine（0.63g,5mmol）andpyridine（0.52g,6.6mmol）in50mLofdichloromethanewasaddedasolutionoftriphosgene（0.66g,2.2mmol）in10mLofdichloromethaneat0oCdropwiseover40min.Theresultingmixturewasthenwarmedtoroomtemperatureandstirredovernight.Thereactionmixturewasadded50mLof1NofaqueousHClsolutiondropwise.Afterseparation,theaqueousphasewasextractedwithDCM（3x50mL）.ThecombinedorganicphaseswerewashedwithasaturatedNaHCO3solutionandbrine（3x50mL）,thendriedoverMgSO4.Afterremovalofthesolvent,thecrudeproductwastakenintoEt2Oandthesolidswerefiltered.Thefiltratewasconcentratedto860mgofcarbamoylchlorideasyellowoil（92%）.

4.2氯甲酰胺与胺反应脲

Asolutionof2-allyl-piperidine-1-carbonylchloride（1.87g,10mmol）,triethylamine（5mL）,and4-chloro-3-fluoro-phenylamine（1.7g,12mmol）in100mLofanhydrousdioxanewasstirredatroomtemperatureundernitrogenfor26handthenconcentratedtodryundervacuum.Theresiduewasdissolvedin100mLofdichloromethane,andwashedwith0.5NofaqueousHClsolutionandbrine,AfterdriedoveranhydrousNa2SO4andfiltered,thefiltratewasconcentratedtothecrudeproduct,whichwaspurifiedbyflashcolumnchromatographytoafford2-Allyl-piperidine-1-carboxylicacid（4-chloro-3-fluoro-phenyl）-amide（2.3g,77%）

5.羰基二咪唑（CDI）与胺反应生成脲

胺也可以先与羰基二咪唑（CDI）反应，形成一个中间体，然后与另一分子胺反应生成脲。

本方法适用范围也很广，对那些底物很昂贵、或较难得到的，本方法也很适用。

但由于CDI不稳定，放置时间长，遇水会分解，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体。

因此反应前确定CDI的质量尤为关键。

5.1羰基二咪唑与芳香伯胺反应生成脲示例一[4]

Toasolutionof3-chloro-4-nitro-phenylamine（1.72g,10mmoL）andtriethylamine（1.0g,10mmol）in50mLofDMFwasaddedCDI（1.61g,10mmol）atroomtemperatureunderN2atmosphere.Themixturewasstirredatthattemperaturefor1handthenaddedasolutionofaniline（1.0g,11mmol）in5mLofDMF.Afterstirredforanother10h,thereactionmixturewaspouredintowater（100mL）andextractedwithDCM（3x50mL）.Thecombinedorganicphaseswerewashedwithbrine（5x100mL）,driedoveranhydrousNa2SO4andfiltered.Thefiltratewasconcentratedtogivethecrudeproduct,whichwaspurifiedbycolumntoafford2.0gof1-（3-chloro-4-nitro-phenyl）-3-phenyl-urea（68%yield）

5.2羰基二咪唑与胺反应生成脲示例二[5]

Toasolutionof3-（3-piperidin-1-ylmethyl-phenoxy）-propylamine（2.48g,10mmoL）anddiisopropylethylamine（1.4mL,10mmol）inDMF（50mL）wasaddedCDI（1.61g,10mmol）atroomtemperatureunderN2atmosphere.Themixturewasstirredatthattemperaturefor1handthenasolutionofi-BuNH2（146mg,20mmol）in5mLofDMFwasaddedtothemixture.Thereactionmixturewasstirredatroomtemperatureovernightbeforepouredintowater（100mL）.ThemixturewasextractedwithDCM（3x50mL）.Thecombinedorganicphaseswerewashedwithbrine（5x100mL）,driedoveranhydrousNa2SO4andfiltered.Thefiltratewasconcentratedtogivethecrudeproduct,whichwaspurifiedbycolumntoafford2.75gof1-isobutyl-3-[3-（3-piperidin-1-ylmethyl-phenoxy）-propyl]-urea（80%）.

6.氯甲酸酯与胺反应生成脲

胺先与氯甲酸酯反应得到相应的烷氧基碳酰胺，然后再与另一分子胺反应生成脲。

本方法适用范围也很广，对那些底物很昂贵、或较难得到的，本方法尤为适用。

一般来说比较常用的为氯甲酸对硝基苯酯和氯甲酸苯酯。

6.1利用氯甲酸对硝基苯酯合成脲

氯甲酸对硝基苯酯主要用于伯胺的反应，其反应机理是中间体对硝基苯氧基碳酰胺在碱性条件下，脱去对硝基苯酚得到相应的异氰酸酯，然后再与另一分子胺反应得到脲。

使用本方法一个主要的注意点是第一步对硝基苯氧基碳酰胺的制备，一定要选择好相应的碱，用好当量。

另外也有文献在第一步用过量的碱生成异氰酸酯的溶液，马上再与另一分子胺反应。

该法的一个缺点就是有时产生的黄色的副产物对硝基苯酚，不易除干净（一般用强碱洗）。

氯甲酸对硝基苯酯也可以与仲胺反应生成脲，一般在DMAP-CH3CN，加热体系进行胺交换。

6.1.1芳香伯胺的对硝基苯氧基碳酰胺和脲的合成示例[6]

Toasolutionofmethyl3-aminobenzoate（1.0g,6.5mmol）andpyridine（1.0mL）in100mLofdichloromethanewasaddedasolutionof4-nitrophenylchloroformate（1.4g,6.7mmol）in10mLofdichloromethanedropwiseat0oCunderN2atmosphere.Theresultingmixturewasstirredatr.t.for20hbeforepouredintoice-water.ThemixturewasextractedwithDCM（3x100mL）.Thecombinedorganicphaseswerewashedwith0.5Naq.HC1andbrine,driedoveranhydrousNa2SO4andfiltered.Thefiltratewasconcentratedtogivethecrudeproduct,whichwaspurifiedbycolumntoafford2.1gof3-[3-（4-tert-Butyl-phenyl）-ureido]-benzoicacidmethylester（94%）

6.1.2脂肪伯胺的对硝基苯氧基碳酰胺和脲的合成示例[7]

Toasolutionof4-nitrophenylchloroformate（2.3g,11mmol）in20mLofCH2Cl2wasaddedasolutionofbenzylglycinate（0.62g,3.8mmol）in4mLof1:

1CH2Cl2/pyridineat0°Cdropwise.Thesolutionwasstirredfor30minandthendilutedwith100mLofCH2Cl2.Thereactionmixturewaswashedwith1MNaHSO4（3x50mL）andbrine（3x50mL）.Theorganicphasewasconcentratedtothecrudeproduct,whichwaspurifiedbycolumnchromatographytoafford0.81gofN-（4-nitrophenyloxycarbonyl）benzylglycinate（65%）aswhitesolid.TothesolutionofN-（4-nitrophenyloxycarbonyl）benzylglycinate（0.79g,2.4mmol）in10mLofbenzenewereadded1,6-aminohexanol（0.34g,2.9mmol）,DMAP（88mg,0.72mmol）anddiisopropylethylamine（0.46g,3.6mmol）atroomtemperature.Thereactionmixturewasstirredatfor30minbeforedilutedwith50mLofCH2Cl2.Themixturewaswashedwith1MNaHSO4（3x50mL）,2%Na2CO3（3x50mL）andbrine（3x50mL）.Theorganicphasewasdriedandconcentratedtothecrudeproduct,whichwaspurifiedbycolumnchromatographytoafford0.61gof[3-（6-hydroxyhexyl）ureido]aceticacidbenzylEster（86%）aswhitesolid..

6.1.3利用氯甲酸对硝基苯酯一锅法合成脲示例[8]

Toasolutionof1-（2,6-dichloro-benzyl）-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-indazol-6-ylamine（374mg,1.0mmol）anddiisopropylethylamine（640mg,5.0mmol）in100mLofDCMwasaddedasolutionof4-nitrophenylchloroformate（220mg,1.1mmol）in10mLofDCMat–20oCunderN2atmosphere.Theresultingmixturewasstirredfor30minandthenadded3-amino-4-（3,4-difluoro-phenyl）-1-phenyl-butan-2-one（275mg,1.0mmol）.Afterstirredat–20oCfor30min,themixturewaswarmedtoroomtemperatureandthenstirredforanother6hbeforepouredintowater.ThereactionmixturewasextractedwithDCM（3x100mL）.Thecombinedorganicphaseswerewashedwithbrine（3x50mL）,driedoveranhydrousNa2SO4andfiltered.Thefiltratewasconcentratedtothecrudeproduct,whichwaspurifiedbycolumnchromatographytoaffor