ema问答提高对norpardsp和工艺参数的正常波动的理解.docx

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ema问答提高对norpardsp和工艺参数的正常波动的理解

EMA问答：

提高对NOR、PAR、DSp和工艺参数的正常波动的理解

6June2017EMA/CHMP/CVMP/QWP/354895/2017Questionsandanswers:

ImprovingtheunderstandingofNORs,PARs,DSpandnormalvariabilityofprocessparameters问答：

提高对NOR、PAR、DSp和工艺参数的正常波动的理解1.WhatisaNormalOperatingRange（NOR）andhowshouldNORsbepresentedinthemarketingauthorisationdossier?

什么是NOR（正常运行范围）？

NOR在上市许可文件中应如何呈现？

Answer:

答NORisnotanestablishedICHterm.NOR并不是由ICH制订的术语。

TheNORdescribesaregionaroundthetargetoperatingconditionsthatcontaincommonoperationalvariability（variabilitythatcan’talwaysbecontrolled）.NOR描述的是目标操作条件邻近范围，其中包括正常的操作波动（波动并不总能控制）。

ANORcanbeestablishedforseveralprocessparametersofthesameprocessstep,withtheunderstandingthattheNORdoesnotrepresentdeliberateadaptationoftheprocess,andthattheNORdoesnotcoveraparameterrangethataffectsthequalityoftheprocessoutput.Otherwise,aPARoramultivariateDesignspaceshouldbeestablished.可以对同一个工艺步骤中的几个工艺参数制订一个NOR，要了解NOR并不代表在慎重考虑后采用该工艺，NOR并不覆盖影响工艺输出质量的参数范围。

否则，就需要建立一个PAR或多变量设计空间。

TheuseofNORsaloneisnotintendedtointroduceflexibilityintheconditionsformanufacturingbuttobetterquantifytheactualuncontrollableoperationalvariabilityofprocessparameters.NORsshouldthereforebepresentedinmarketingauthorisationsaswhatispracticallyachievable.单独使用NOR并不是要将条件波动引入生产中，但NOR可能会更好地量化工艺参数不受控制的实际操作波动，因此需要在上市许可中呈现实际能达到的水平。

2.WhatisaProvenAcceptableRange（PAR）andhowshouldPARsbejustifiedandpresentedinthemarketingauthorisationdossier?

什么是经证明的可接受范围（PAR）？

PAR应如何论证以及如何在上市许可文件中呈现？

Answer:

ThePARisdefinedasacharacterizedrangeofaprocessparameterforwhichoperationwithinthisrange,whilekeepingotherparametersconstant,willresultinproducingamaterialmeetingrelevantqualitycriteria（ICHQ8R2）.PAR定义是“一个经过特征识别的工艺参数范围，操作应在此范围内进行。

当保持其它参数恒定时，此参数范围内操作将生成符合相关质量标准的物料”（ICHQ8）。

APARallowsdeliberatechangeinoneparameterwithoutchangingtheothersoutsidetheirNOR/target.PARscouldbepresentedinthedescriptionofthemanufacturingprocessofthedrugsubstanceand/orthedrugproduct（inS.2.2orP.3.3oftheModule3,respectively）asranges.PAR允许对一个参数进行慎重修改，而不需要将其他参数变更到超出其NOR/目标。

PAR可以放在原料药（DS）和/或制剂（DP）生产工艺描述部分（分别在模块3的S.2.2部分或P.3.3部分）作为工艺范围。

PARsforsingleparametersareproposedbytheapplicantandaresubjecttoregulatoryassessmentandapproval.单个参数的PAR是由申报人拟定，经过注册评审和批准的。

ThePARshouldbeadequatelyjustifiedregardlessofwhethertheprocessparameterisconsideredacriticalprocessparameter（ICHQ8R2）ornot.不论工艺参数是否是关键工艺参数（ICHQ8R2），PAR均应进行充分论证。

Whereinteractioneffectsbetweendifferentparametersexistandtheacceptablerangeforoneprocessparameterdependsonthesettingofanotherparameter,theparametersshouldbeincludedinaDesignSpace.Alternatively,aPARcanbedefinedforonlyoneoftheparametersintheprocessdescription,andotherprocessparameterswillbelimitedtotargetoperatingconditionorNOR.如果不同参数之间存在着相互作用，一个工艺参数的可接受范围取决于另一个参数的设置，则参数应放在一个设计空间里。

在工艺描述中，一个PAR只能定义给一个参数，其它工艺参数则要限制在目标操作条件内或NOR内。

PARscaninitiallybeestablishedatasmallerscalethanthecommercialscale.Ifso,theapplicantshouldensurethatthePARisscaleindependentandapplicableacrossalternativemanufacturingsites,ifrelevant.VerificationofPARatcommercialscalecouldbeincludedinapost-approvalverificationprotocolifappropriate.PAR最初可以在较小的批量下建立，而不需要在商业化规模建立。

假设如此，则申报人应确保PAR不受批量大小的影响，适用于不同生产场所（如相关）。

在商业化规模下对PAR的核查可以包括在批准后的核查方案中（适当时）。

WorkingwithintheapprovedPARisnotconsideredasachangetothemarketingauthorisationdossier.ChangestothetargetvaluewithintheregisteredPARcanbemanagedunderthecompany’sPharmaceuticalQualitySystemwithoutregulatoryaction.Consequently,thereisnospecificneedtoincludeatargetsetpointwithintheregisteredPAR,butifincludednovariationwillberequiredwhenchanged.Anyunexpectedresultshouldbereportedforthwithtothecompetentauthorities.MovementoutofthePARisconsideredtobeachangeandwillinitiatearegulatorypostapprovalchangeprocess.在批准的PAR内工作并不是一个变更。

在注册的PAR范围内对目标值的变更可以依据公司的药物质量体系（PQS）来管理，不需要注册措施。

之后，也并没有特定要求将目标设定点包括在已注册的PAR中；但是如果包括了，在变更时也不要求提交变更。

所有非预期的结果均应报告给药监机构。

超出PAR范围则是变更，需要遵守批准后变更流程。

Considerationsfordevelopment（S.2.6/P.2.3ofModule3）:

SeveralPARscanbepresentedandinvestigatedaspartoftheprocessunderstandinganddevelopment.研发考量（模块3的S.2.6/P.2.3）：

几个PAR可以放在工艺理解和研发部分进行呈现和探讨。

3.WhatisaDesignSpace（DSp）andhowshoulddesignspacesbejustifiedandpresentedinthemarketingauthorisationdossier?

什么是设计空间（DSp）？

DSp要如何进行论证并呈现在上市许可文件中？

Answer:

Thedesignspaceisdefinedbythemultidimensionalcombinationandinteractionofinputvariables（e.g.,materialattributes）andprocessparametersthathavebeendemonstratedtoprovideassuranceofquality.Workingwithintheapproveddesignspaceisnotconsideredasachange.Movementoutofthedesignspaceisconsideredtobeachangeandwouldnormallyinitiatearegulatorypostapprovalchangeprocess.Designspaceisproposedbytheapplicantandissubjecttoregulatoryassessmentandapproval（ICHQ8R2）.设计空间定义为输入变更（例如，原料属性）以及被证明能提供质量保证的工艺参数的相互作用和多维组合。

在批准的DSp内工作不是变更，超出DSp则是变更，一般需要遵守批准后的注册变更流程。

DSp是由申报人提议，经由注册审评和批准的（ICHQ8）。

Adesignspace（DSp）canpertaintoanisolatedprocessstep,oritcancoverparametersofseveralprocesssteps.一个设计空间可以属于一个独立的工艺步骤，也可以覆盖几个工艺步骤的参数。

ADSpcanbesupportedbysuitablein-processcontrols,oroutputmaterialqualitycanbeassuredbyworkingwithintheDSprangesalone.可以用适当的中控来支持设计空间，或者仅由在设计空间范围内工作来确保输出物料质量。

ADSpcanberestrictedbyrangesofprocessparametersonly,inputmaterialattributesonly,oracombinationofprocessparametersandinputmaterialattributes.一个DSp只可以由工艺参数范围、输入物料属性、或者是工艺参数和输入物料属性的组合来限制。

Materialattributesandprocessparametersthatcanaffectquality,butarenotdescribedbyrangesintheDSpwouldneedtobecontrolledbytheirspecificationortarget/NOR,respectively.CriticalprocessesshouldalwaysbeincludedaspartoftheformalDSp,eveniftheyarecontrolled.Processparameters（non-criticalprocessparameters）thathavebeendemonstratedtonotbecriticalwithintheirstudiedrangecanbedefinedbytargetorrangeoutsidetheformalDSp.可能影响质量，但未采用设计空间范围来描述的物料属性和工艺参数需要分别由其质量标准或目标/NOR来控制。

即使受到控制，关键工艺应总是包括在其中作为正式设计空间的一部分。

已在其研究范围内证明为非关键的工艺参数（非关键工艺参数）可以由目标或超出正常设计空间的范围来界定。

ThejustificationofaDSpshouldbepresentedinthedevelopmentofthemanufacturingprocessofthedrugsubstanceand/ordrugproduct（S.2.6orP.2.3ofModule3,respectively）.Thenecessarylevelofdetailswilldependonthesignificance,ortheimpact,oftheDSp.Thefollowingshouldbeconsidered:

DSp的论证应放在DS和/或DP的生产工艺研发部分（分别为模块3的S.2.6或P.2.3部分）。

在所需的详细程度方面应考虑以下内容：

·DoestheDSprepresentparameterrangesthataremuchwiderthanwhatwouldnormallybeacceptedasNORs?

·DSp呈现的参数范围可否远远宽于常规可接受的NOR？

·DoesanyareaoftheDSprepresentgreaterrisktoqualitythantherestoftheDSp?

·是否有DSp的任何区域所呈现的风险是否比DSp的其余区域具有更大的质量风险？

·Towhatextentdootherelementsofthecontrolstrategycontributetoensuringoutputmaterialquality?

Examplesincludein-processcontrols,PATanalyticsanddownstreamprocessesandcontrols.·控制策略的其它要素对确保输出物料质量的影响到何程度？

例子包括中控、PAT技术和下游工艺和控制。

AnymultivariateinteractionsbetweentheDSpparametersneedtobestudied.Inparticular,whentheacceptablerangeofoneparameterwithinaDSpisdependentonanyotherparameter,thisshouldbethoroughlyinvestigated,includingconsiderationofscale.Ifitisclaimedthatnointeractionexistsbetweenparameters,thisshouldbeadequatelyjustified.所有设计空间参数之间的多变量相互作用都需要进行研究。

尤其是，如果在一个设计空间内有一个参数的可接受范围与所有其它参数都不相关，则需要进行彻底调查，包括考虑批量。

如果声明参数之间不存在相互作用，则应进行充分论证。

DependingonthesignificanceoftheDSp,itsdevelopmentshouldbeguidedbyriskmanagementasappropriate（ref.ICHQ8andQ9）.依据设计空间的重要性，其研发应基于风险管理原则（参见ICHQ8和Q9）。

4.Howtomanagepost-approvalchangestoapproveddesignspaces?

如何管理已批准DSp的批准后变更?

Answer:

Extensionofadesignspace（DSp）shouldbesubmittedasaTypeIIvariation（B.I.e.1orB.II.g.1）.By‘extension’,thefollowingisunderstood:

1）introductionofnewmaterialattributesorprocessparameters,2）extensionoftherangeofexistingmaterialattributesorcriticalprocessparameters.放宽设计空间应作为II类变更（B.I.e.1或B.II.g.1）提交。

“放宽”理解如下：

1）引入新物料属性或工艺参数，2）放宽已有物料属性或关键工艺参数的范围。

Ifthechangehasbeenforeseenasdescribedinanapprovedpost-approvalchangemanagementprotocol（PACMP）,dependinguponwhatwasagreed,thechangecaneitherbesubmittedasaTypeIAinorIBnotification（B.I.e.5orB.II.g.5）.Inaccordancewiththevariationclassificationguideline,changesforeseeninPACMPforabiological/immunologicalmedicinalproductareTypeIB.如果这些变更已经在一份批准的上市后变更管理方案（PACMP）中进行了描述，则根据已达成一致的内容，变更可以按IA或IB通知类提交（B.I.e.5或B.II.g.5）。

根据变更分类指南，在PACMP中可预见生物/免疫药品变更为IB类。

RestrictionstoanapproveddesignspacewouldtypicallyonlybenecessaryifpartoftheDSpwasdiscoveredtonotproducesatisfactoryqualitymaterial.SuchchangestothemanufacturingprocessshouldbesubmittedasaTypeIIvariation（B.I.a.2.borB.II.b.3.b）:

substantialchangestoaprocessthatmayhaveasignificantimpactonthequality,safetyorefficacyoftheproduct.对已批准DSp的加严则一般只有在发现DSp不能生成令人满意质量的物料时才有必要。

此类生产工艺变更应作为II类变更提交（B.I.a.2.b或B.II.b.3.b）：

可能会对质量、安全或有效性有重大影响的重大工艺变更。

Somechangestoinputmaterialattributes（specifications）orprocessparametersettings/rangescanberelevanttotheDSp,eveniftheDSpdoesnotspecificallycovertheseparameters.Forexample,theDSpcanbeestablishedontheconditionthatothernon-criticalprocessparameters,whicharerequiredinthemanufacturingprocessdescription,buthavebeendemonstratednottobecriticalwithintherangestudied,arekeptconstantorwithintheirrange.Changestoanyoftheseelementsshouldbesoughtinaccordancewiththevariationsclassificationguideline,where,dependinguponthenatureofthechangesandtypeofproductsomewill