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毕业设计文献翻译
外文资料翻译
资料来源：
文章名：
Aprocessforproducinglercandipine.HClfromⅤ
书刊名：
《U.Sjournalofpharmaceuticals》
作者：
Raju.M.r
页码：
P2~P7
文章译名：
一种制备盐酸乐卡地平的改进方法
姓名：
万威
学号：
6401030216
指导教师（职称）：
祝宏（副教授）
专业：
制药工程
班级：
02班
所在学院：
邮电与信息工程学院
翻译
：
盐酸乐卡地平Ⅴ的生产工艺
当前的目的就是有关于获得盐酸乐卡地平Ⅴ结晶物的新的研究。
该工包括（i）从iPrOAc和非质子有机溶剂，如ACN,Me2CO,DMF或DMA中重结晶，或者在iPrOAc中浆化盐酸乐卡地平。
专业术语\\
HPLC高效液相色谱
DSC不同扫描量热法
XRPDX射线粉末衍射
NMR核磁共振波谱分析
DMF二甲基甲酰胺
DMA二甲基乙酰胺
iPrOAc醋酸异丙酯
Me2OH丙酮
MeOH甲醇
ACN乙腈
RT室温（即较好的是15℃至30℃，最好为
20℃至25℃）
FI盐酸乐卡地平Ⅰ
FⅡ盐酸乐卡地平Ⅱ
FⅤ盐酸乐卡地平Ⅴ
T温度
发明的背景
乐卡地平（甲基1,1，N-三甲基-N-（3,3-二苯基）-2-氨乙基1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）吡啶-3,5二羧酸）是一种具有长效作用和高血管选择性的脂溶性二氢吡啶钙拮抗剂。
乐卡地平的生物活性源于它对L型钙通道的二氢吡啶亚基完全拮抗拮抗能力。
乐卡地平具有抗高血压的作用。
乐卡地平通过阻止动脉平滑肌的钙通道降低血压。
乐卡地平不会产生负心变力作用，只有偶尔轻度反射性心动过速，一般持续时间短。
乐卡地平一致被认为具有治疗高血压的作用，其销售远早于欧洲几个国家的再宁平商标。
乐卡地平的盐酸盐是从商用的Recordati Ｓ．ｐ．Ａ（意大利的米兰）。
制备盐酸乐卡地平的方法和解决乐卡地平对映体的方法在ＵＳ４７０５７９７，ＵＳ５７６７１３６，ＵＳ４９６８８３２，ＵＳ５９１２３５１，ＵＳ５６９６１３９，ＵＳ２００３／００６９２８５和ＵＳ２００３／００８３３５５中有描述。
ＷＯ２００６／０４６８３０阐述了通过改善溶解度和生物活性的非晶型的乐卡地平以及同样的制备方法。
ＷＯ２００６／０８９７８７阐述了非晶型的盐酸乐卡地平和相同的制备方法。
ＵＳ６８５２７３７阐述了晶型乐卡地平Ⅰ和Ⅱ以及它们的制过程。
ＷＯ２００７／０３１８６５阐述盐酸乐卡地平Ⅴ的结晶物，更详细地介绍了关于它的制备过程，盐酸乐卡地平Ⅴ的结晶是通过从MeOH⁄iPrOAc重结晶而获得的。
发明的介绍
新发明的目的就是获得盐酸乐卡地平Ⅴ结晶的过程以及阐述WO2007/031865,即从MeOH⁄iPrOAc重结晶。
对于该目的，FI、FⅡ、FⅤ室温下在水中、0.1M的HCl和一些有机溶剂中的溶解度在实验部分进行描述。
保持iPrOAc为抗溶剂和使用非质子极性有机溶剂如DMF、DMA、ACN和丙酮的进一步筛选已经完成。
筛选结果列于表1。
表1
Ex
溶剂
温度
结果
残留溶剂（%摩尔）
1
DMF
RT
FⅤ
5.3%iPrOAc
1
0℃
FⅤ
3.3%iPrOAc
2
DMA
RT
FⅤ
2%iPrOAc
3
ACN
RT
FⅤ
4%iPrOAc
3
0℃
FⅤ
4%iPrOAc
4
丙酮
RT
FⅤ
12%iPrOAc
4
0℃
FⅤ
3%iPrOAc
正如预期的那样，至少在小规模上，FⅤ的合成在室温下完成是最好的。
正如从实验部分预测的那样，FⅤ也可由室温下在iPrOAc中盐酸乐卡地平浆中得到。
单词“slurrying”与一个该领域的专业者的理解一样意思，即保持一种产品（例如非晶型盐酸乐卡地平）在一种溶剂中搅拌时该产品是不溶的或极难溶的。
当前发明的目的就是通过工艺过程获得盐酸乐卡地平Ⅴ结晶，该发明包括：
（i）提供盐酸乐卡地平在非质子极性溶剂或者在上面所说的iPrOAc溶液的混合物的溶液；
（ii）盐酸乐卡地平在iPrOAc中的浆液
上述盐酸乐卡地平的非质子极性有机溶剂的溶液可以获得，通过浓缩乐卡地平自由基或乐卡地平盐-不同的盐酸盐-盐酸有机溶剂，或者通过将非晶型或结晶物乐卡地平盐酸盐溶解于上述所说的非质子极性有机溶剂中。
通过首选，在非质子极性有机溶剂中盐酸乐卡地平的溶液在与iPrOAc混合之前需过滤。
通过另外一个例子，与iPrOAc混合所得的混合物应保持搅拌，搅拌时间为12至36小时，最好为20至28小时，搅拌温度通常为-5至30℃，最好为15至30℃。
同样的条件适用于浆液。
每摩尔的盐酸乐卡地平用0.5至5升的非质子有机溶剂和5至50升的iPrOAc，通过优选，最好的是0.65至3.2升的非质子有机溶剂和6.5至32升的iPrOAc。
每摩尔的盐酸乐卡地平Ⅰ的结晶用0.4至1.4升的DMA或0.6至1.6升的DMF,最好的是0.7至1.1升的DMA或0.9至1.3升的DMF.
每摩尔非晶型盐酸乐卡地平用2.7至3.7升的ACN或2.1至3.1升丙酮，最好为3.0至3.4升的ACN或2.4至2.8升的丙酮。
通过优选，每摩尔盐酸乐卡地平浆化需5至10升的iPrOAc，最好为6至7升的iPrOAc。
通过初步实验表明，由该工艺可得到的盐酸乐卡地平结晶物的性质得到改善，该性质有关于通过WO2007/031865阐述的制造工艺过程得到的乐卡地平。
该发明进一步地目的是描述制得的盐酸乐卡地平Ⅴ结晶以及相关的药物制剂。
盐酸乐卡地平Ⅴ结晶可能以制剂的形式存在于盐酸乐卡地平混合物中而不是FⅤ的形式。
例如盐酸乐卡地平Ⅰ结晶，盐酸乐卡地平Ⅱ结晶或非晶型盐酸乐卡地平。
实验部分所报道的例子在该发明各种自然因素下都是解释性的，而且在任何方式下均不受限制。
实验部分
例1-DMF+iPrOAc
将1.16g的盐酸乐卡地平Ⅰ加入2ml的DMF中。
该混合物在55℃条件下搅拌30分钟，然后在室温下冷却，在真空条件下过滤。
为了过滤，向该混合物中加入20ml的iPrOAc在室温下机械搅拌24小时。
重复上述过程，在0℃时搅拌DMF+iPrOAc的混合物24小时。
在真空条件下得到沉淀物，用iPrOAc冲洗沉淀物，在烤箱中50℃条件下干燥24小时。
例2-DMA+iPrOAc
将1.4g的盐酸乐卡地平Ⅰ加入2ml的DMA中.该混合物在55℃条件下搅拌30分钟，然后在室温下冷却和真空过滤。
为了过滤，向该混合物中加入20ml的iPrOAc在室温下机械搅拌24小时。
在真空条件下得到沉淀物，用iPrOAc冲洗沉淀物，在烤箱中50℃条件下干燥24小时。
例3-ACN+iPrOAc
向25ml的ACN中加入5g的非晶型盐酸乐卡地平，该混合物保持回流2小时，然后在室温下冷却。
通过过滤得到0.9g盐酸乐卡地平Ⅱ。
为了充分过滤，向该混合物中加入250ml的iPrOAc在室温下机械搅拌24小时。
重复上述过程,在0℃时搅拌ACN+iPrOAc的混合物24小时。
在真空条件下得到沉淀物，用iPrOAc冲洗沉淀物，在烤箱中50℃条件下干燥24小时。
例4-丙酮+iPrOAc
向20ml丙酮中加入5g非晶型盐酸乐卡地平，该混合物保持回流2小时，然后在室温下冷却。
通过过滤得到0.8g盐酸乐卡地平Ⅱ。
为了充分过滤，向该混合物中加入250ml的iPrOAc在室温下机械搅拌24小时。
重复上述过程,在0℃时搅拌丙酮+iPrOAc的混合物24小时。
在真空条件下得到沉淀物，用iPrOAc冲洗沉淀物，在烤箱中50℃条件下干燥24小时。
例5-非晶型盐酸乐卡地平的iPrOAc的浆液
在室温下机械搅拌24小时每100mg/ml的非晶型盐酸乐卡地平浆液可得到盐酸乐卡地平2mL。
由此产生的固体通过抽吸得到，在烤箱中50℃条件下干燥48小时。
例6-从DMF+iPrOAc中扩大规模
向10mL的DMF中加入10g的盐酸乐卡地平Ⅰ。
该混合物在55℃条件下搅拌30分钟，在纸上过滤，用3mL的DMF冲洗得到纯净的溶液，向该溶液中加入十倍体积的iPrOAc。
然后在室温下搅拌24小时，通过抽吸得到沉淀物，用iPrOAc冲洗，在烤箱中55℃条件下干燥24小时。
产量：
82%。
图1和图2分别表示了其XRD形态和在CDCl3中1H-NMR图谱。
例7-溶解度
根据溶解度，在不同溶剂中浓度从20mg/ml至400mg/ml的悬浮液在离心机中25℃，rpm=9000的条件下离心24小时。
取出一份，在13000rpm下离心5分钟，上清液转移到HPLC瓶中，及时地稀释和测定。
对于水溶剂上清液，用0.2µmPVDF过滤器过滤。
在8000rpm条件下离心5分钟。
溶解度数据（mg/ml）列于表2。
表2：
溶解度
溶剂
FI
FⅡ
FⅤ
水
1.6
0.30
0.96
0.1M盐酸
0.20
0.009
0.07
甲醇
263.9
83.9
221.9
乙醇
28.2
10.5
46.72
ACN
13.8
4.8
26.1
丙酮
9.4
2.7
18.5
仪器
DSC
梅特勒热像图：
在一个铝制锅中分析10mg的物质，以100c/min的温度梯度从250c至2500c在MettlerDSC20仪器分析，除另有提及外。
PerkinElmerThermograms:
在一个铝制锅中分析2mg的物质，以100c/min的温度梯度从250c至2500c在MettlerDiamond仪器中分析，，除另有提及外。
HPLC
HPLC-DAD:
由HP化工站控制HP1050分离模块。
方法：
柱
XterraRP185µm4.6×50mm
温度
室温
流动相
A:
乙腈B:
NH4HCO320mMpH8
流动速率
1.8mL/min
梯度
时间（min）
%A
%B
0
10
90
4
100
0
4.5
100
0
4.6
10
90
6
10
90
检测器
Λ：
280nm
标准和校准：
三点自动校准（0.5mg/ml,1.0mg/ml,1.5mg/ml）,包括零，用HP化工站计划。
要求
1.获得盐酸乐卡地平晶体的工艺包括：
（i）提供一种非质子极性有机溶剂或两者的混合物的溶液和iPrOAc的混合溶液；（ii）在iPrOAc中的盐酸乐卡地平浆液。
2.工艺按照要求1（i），上面提到的盐酸乐卡地平溶液是通过溶解非晶体或晶型盐酸乐卡地平来自提到的非质子极性有机溶剂或两者的混合物。
3.工艺按照要求1（i），提到的非质子极性有机溶剂的特点是溶解于DMF,NMA,和丙酮。
4.工艺按照要求1（i），提到的晶型盐酸乐卡地平不溶于DMF或NMA。
5.工艺按照要求4，晶型盐酸乐卡地平的特点是I型的盐酸乐卡地平晶体。
6.工艺按照要求1（i），非晶型盐酸乐卡地平的特点是不溶于CAN或丙酮。
7.工艺按照要求1（ii），非晶型盐酸乐卡地平的特点是iPrOAc的浆液。
8.工艺按照要求1（i），来自非质子极性有机溶剂或两者的混合物的盐酸乐卡地平溶液的特点是要过滤在同iPrOAc混合前。
9.工艺按照要求1（i）或（ii），特点是将得到的混合物同iPrOAc混合并保持搅拌。
10.工艺按照要求9，搅拌12到36小时，最好是20到28小时。
11.工艺按照要求9，搅拌温度在-5-30℃，最好保持在15-30℃，更好是保持在20-25℃。
12.工艺按照要求1（i），使用非质子极性有机溶剂0.5-5升和iPrOAc5-50升，最好是非质子极性有机溶剂0.65-3.2升和iPrOAc6.5-32升每mol盐酸乐卡地平。
13.工艺按照要求12,取0.4-1.4升的DMA或取0.6-1.6升的DMF，最好是取0.7-1.1升的DMA或取0.9-1.3升的DMF每molI行盐酸乐卡地平晶体。
14.工艺按照要求12，取2.7-3.7升的CAN或2.1-3.1升的丙酮，最好是取3.0-3.4升的CAN或2.4-2.8升的丙酮每mol非晶型盐酸乐卡地平。
15.工艺按照要求1（ii），每mol盐酸乐卡地平取iPrOAc浆液5-10升，最好是取6-7升。
16.V型盐酸乐卡地平晶体能够得到按前面说的任何一种工艺要求。
17.一种制药的提法包括按工艺要求16得到的V型盐酸乐卡地平晶体同至少一种药物赋形剂或辅料混合在一起。
18.按照要求17的制药方法，V型盐酸乐卡地平晶体同除了V型的其它晶型混合。
19.按照要求18的制药方法，除了V型的其它晶型盐酸乐卡地平析出从I型盐酸乐卡地平，II型盐酸乐卡地平和非晶型盐酸乐卡地平。
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