医疗机构应用传统工艺配制中药制剂首次备案工作.docx

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医疗机构应用传统工艺配制中药制剂首次备案工作

广东省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂首次备案工作指南（征求意见稿）

为贯彻落实《中华人民共和国中医药法》、《中华人民共和国药品管理法》和国家食品药品监督管理总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号，下称《公告》），特制定本工作指南。

医疗机构应用传统工艺配制中药制剂（下称传统中药制剂）备案，是指医疗机构依照法定程序、条件和要求，将表明应用传统工艺配制的中药制剂的安全性、有效性、科学性、合理性、必要性和质量可控性的材料提交食品药品监督管理部门进行存档、公开、备查的过程。

1适用范围

本指南适用于国家总局《公告》中规定的传统中药制剂备案工作。

1.1由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的丸剂、散剂、丹剂、锭剂、煎膏剂（膏滋）、膏药、汤剂等传统剂型；

1.2由中药饮片经水提取制成的颗粒剂以及由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；

1.3由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。

2备案主体

传统中药制剂备案人应当是本省省内医疗机构（下称申请人）。

3备案流程及要求

3.1获取备案信息平台登录帐号

申请人应向省食品药品监督管理部门提出获取备案信息平台登录帐号的申请。

申请登录帐号的具体方式沿用省食品药品监督管理部门网上办事平台数字证书申请方式。

3.2产品备案信息填报、提交

申请人获得备案信息平台登录帐号后，通过省网上办事大厅（

申请人将所有备案纸质材料清晰扫描成彩色电子版（PDF格式）上传至备案平台，确认后提交。

申请人已取得批准文号的传统中药制剂，在该批准文号有效期届满后，省食品药品监督管理部门不予再注册，符合备案要求的，进入备案平台后，可按规定进行备案（注册时已提供的材料，不需要重新提供）；对此前已受理的此类制剂注册申请，申请人可选择申请撤回，改向省食品药品监督管理部门备案。

3.3公开备案信息和存档

备案材料符合要求的，省食品药品监督管理部门在30日内在传统中药制剂备案信息平台公开备案号及其他信息；不符合要求的，应当一次性告知申请人补正相关材料。

省食品药品监督管理部门应当按照《公告》的要求开展传统中药制剂备案和监督管理工作。

申请人应当保留一份完整的备案材料（原件）存档备查。

省食品药品监督管理部门对已取得批准文号的传统中药制剂取得备案号和公开备案信息后，应当发布公告注销原标准编号。

4备案材料形式要求

4.1传统中药制剂备案材料应符合《公告》等规定。

4.2传统中药制剂备案应当严格按照备案信息平台的要求填报。

4.3备案资料首页为申请材料目录和页码。

每项材料应加隔页，隔页上注明该材料的序号、制剂名称、材料名称、试验单位（加盖公章）、地址、电话、试验单位主要研究者姓名/研究负责人姓名、试验者姓名、试验起止日期、原始资料保存地点、联系人、联系电话、邮箱、申请单位名称（盖章）、页码。

4.4备案材料中对应内容（如制剂名称、备案机构名称、地址等）应保持一致。

4.5备案材料使用A4规格纸张打印，5号～4号宋体字，内容应完整、清晰。

5传统中药制剂备案材料项目及要求

5.1《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件。

申请人通过备案平台完善单位信息、传统中药制剂品种信息后，《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》将自动生成。

申请人应当按照3.2项要求打印、盖章后上传。

5.2制剂名称及命名依据。

5.2.1申请人根据《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》有关规定，应当按照国家食品药品监督管理总局颁布的《中成药通用名称命名技术指导原则》命名，制定传统中药制剂的名称（包括：

中文名、汉语拼音名），并阐述命名依据，不得使用商品名称。

制剂规范名称一般由“属格”+“主格”构成，属格可以处方中的药味数、药材名称、药性、功能等表述，主格为剂型名。

制剂名称应避免使用生僻病名。

5.2.2申请人应从国家食品药品监督管理总局政府网站数据库中检索并打印提供产品名称与已批准注册的药品名称不重名的检索材料。

5.2.3制剂名应避免“同名异方”。

5.3立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。

5.3.1立题目的和依据应着重阐述研发品种的临床需求及科学依据等。

一般应简述拟定功能主治的临床特点，中医病症可能的病因病机或发病机理、流行病学、危害性、临床表现和预后。

简述拟定功能主治的治疗现状及常用治疗药物，包括该功能主治目前常用的治疗方法（药物和非药物）及对药物治疗的需求。

简述目前常用治疗药物的情况，说明各类药物的处方组成、功能主治、临床作用特点，存在的主要不良反应以及临床应用的局限性。

简述申报品种的科学依据、临床意义和定位，如有效性、安全性、耐受性、依从性等方面的特点。

简述该品种国内是否有研究报道，是否有获得制剂批准文号等其他与立题有关的背景资料。

5.3.2同品种及该品种其他剂型的市场供应情况应阐述类同品种的市场供应情况，包括标准收载情况，国家食品药品监督管理总局的批准情况等。

5.4证明性文件

申请人应当提供：

（1）《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。

（2）医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

（3）直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件或核准编号。

（4）未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构还应当提供以下资料：

　　①委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同复印件；

　　②制剂受托配制单位的《医疗机构制剂许可证》复印件或《药品生产许可证》复印件和《药品生产质量管理规范认证证书》复印件。

（5）申请人可以委托符合要求的机构进行制剂的研究或者进行单项试验、样品的试制、配制等。

委托方应当提供与被委托方签订的委托研究合同，以及受托单位必要的资质证明。

5.5说明书及标签设计样稿

5.5.1中药制剂说明书及标签按国家食品药品监督管理总局《药品说明书和标签管理规定》撰写和设计。

申请人应在备案完成后，在系统自动生成PDF版说明书。

5.5.2中药制剂说明书：

至少应有警示语、【制剂名称】、【成份】、【性状】、【功能主治】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【贮藏】、【包装】、【有效期】、【执行标准】、【备案号】、【配制单位】等项。

其中【执行标准】、【备案号】备案后填写。

其余【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物相互作用】、【临床试验】、【药理毒理】、【药代动力学】依据各品种情况填写，如未进行该项相关研究，可不列该项目。

【制剂名称】、【性状】、【功能主治】、【规格】、【用法用量】、【贮藏】按质量标准的内容填写。

【成份】应列出全部药味。

【功能主治】中药制剂功能主治应根据中医药组方特点和组方理论拟定，用中医术语、中医病名和中医症候表述。

【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】依据各品种情况填写，尚不清楚的则标明“尚不明确”。

【包装】必须列出药包材和包装规格，药包材按照药包材注册证的名称填写，包装规格一般指最小包装的规格。

【有效期】应以月为单位表述。

【执行标准】系统自动生成。

【备案号】系统自动生成。

【配制单位】填写单位名称、配制地址、邮政编码、电话号码、传真号码。

如为委托配制，应在【委托配制单位】项下填写配制单位名称。

5.5.3外用制剂在说明书的右上角标明专用标识“外”，内服制剂则不标。

对于既可内服，又可外用的中药制剂，可不标注外用药品标识。

5.5.4警示语“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”应在说明书标题下以醒目的黑体字注明。

5.5.5说明书及标签需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”。

说明书格式见附件2。

5.6处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。

5.6.1处方根据申请人填报信息自动生成，包括原料和辅料的名称和用量。

原料、辅料的用量是指生产1000个制剂单位的用量。

5.6.2处方组成

申请人应列出处方组成、各药味剂量（一日用生药量），功能、主治，拟定的用法用量。

应明确处方药味的法定标准来源，是否含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材，是否含有十八反、十九畏配伍禁忌，各药味用量是否超过标准规定。

如超过标准规定,应附安全性方面证明资料,确保用药安全。

应根据本品的组方特点和中医药组方理论，确定其合理的功能、主治，用中医药术语表述；拟定的主治病证应注意对中医病名、症候分型、症状等方面进行合理限定。

5.6.3处方来源

申请人应应详细说明处方来源、配制方法、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。

来源于古方的应该详细说明其具体出处、演变情况，配制工艺，现在的认识及其依据。

已有临床应用经验的应该根据实际应用情况提供有效性和安全性方面的信息。

5.6.4理论依据

申请人应用中医药理论对主治病证的病因病机、治法进行论述，并对处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成药物加以分析，以说明组方的合理性。

应围绕制剂的研究目的，从主治病证、处方用药等方面进行古今文献综述，以进一步说明立题依据的科学性。

应注意引用文献资料的真实性及针对性，并注明出处，注意文献的可信度和资料的可靠性。

5.6.5使用背景情况

5.6.5.1中药制剂如来源于临床医生的经验方，申请人应说明临床应用基础及使用历史。

使用背景情况应详细客观描述临床医生的姓名、处方起源，处方固定过程，应用剂型，用法用量、功能主治，固定处方使用起始时间，使用人群，合并用药情况，临床疗效情况等。

5.6.5.2处方在本医疗机构如果具有5年以上（含5年）使用历史，申请人应提供相应的佐证材料。

佐证材料指能够提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料（如医师处方，科研课题记录，临床调剂记录等），并提供100例以上临床病历原始记录和疗效总结报告。

5.7详细的配制工艺及工艺研究资料。

申请人应从安全、有效、可控、均一、稳定、经济、环保、可持续性等方面着手，满足质量要求。

5.7.1配制工艺路线

5.7.1.1申请人应提供配制的工艺流程图及说明。

工艺流程图以图表符号形式标示处方原料和辅料通过生产加工得到的最终产品的过程。

使用预处理原辅料的，应在工艺流程简图及说明中进行标注。

5.7.1.2在备案系统中，配制工艺路线作为必须自动公开的基本信息，申请人应当单独作为附件在相应位置上传。

配制工艺路线可以不出现具体的工艺参数，但是必须包括所有配制流程。

5.7.2所有工艺参数

申请人应采用表格的形式，列出工艺研究确定的详细制法及工艺技术参数。

5.7.3设备

申请人应采用表格的形式，详细列明各工序所需设备、设备型号、设备能力、设备材质等内容，并附上相关照片材料。

5.7.4工艺研究资料

申请人应阐明工艺路线的设计及合理性，剂型的选择理由及依据、剂量的确定，中药饮片的检验、加工、粉碎、提取、浓缩、干燥、成型等工艺研究等。

中试研究包括主要设备清单、中试数据、中试产品的质量情况。

中试研究及之际质量考察的全部研究过程、研究结果、选定的技术参数和确定的配制工艺。

每个工艺步骤的研究均应提供试验方法、试验结果、试验小结、确定的工艺步骤及其参数。

配制的研究资料应提供全部实验数据。

5.7.5文献资料

申请人应按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，附原文。

5.8质量研究的试验资料及文献资料

5.8.1质量研究是质量标准制定的基础，申请人质量研究的内容应尽可能全面，应能达到有效控制制剂质量的目的。

用于中药制剂质量研究的样品应具有代表性，必须采用3批中试以上规模，且处方固定、原辅料来源明确、制备工艺稳定。

5.8.2质量研究项目、方法、技术参数、验证内容应参照现行版《中国药典》及相关通则。

5.8.3质量研究的试验资料主要阐述处方药味的理化性质及文献资料、与工艺质量有关的理化性质及文献资料、质量研究的试验项目及试验数据，并附相关照片、图谱及文献等。

5.9内控制剂标准及起草说明

5.9.1内控制剂标准研究应结合处方组成、制备工艺、临床功效、活性成分等综合考虑，申请人应按现行版《中国药典》格式制定内控质量标准，项目应着重安全性、有效性，【检查】项应符合《中国药典》相应剂型的检查项要求。

5.9.2申请人应确保符合现行法规、技术规范、国家标准等规定，原则上不得低于《广东省医疗机构制剂质量标准制定的指导原则（试行）》的要求。

处方中含有的法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味，必须建立相应的毒性成分限量检查。

5.9.3申请人在备案平台中填报备案信息后，自动生成内控质量标准。

5.9.4起草说明部分是对内控制剂标准正文的阐述，该项资料应详细描述内控标准中各项目的设置及限度确定的依据，包括原理的解释、试验数据和实验结果、图谱照片等。

5.10制剂的稳定性试验资料

稳定性试验是评价中药制剂质量的重要指标之一，是确定制剂有效期的主要依据。

5.10.1根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验。

影响因素试验可采用1批小试规模样品进行。

加速和长期稳定性试验应采用中试或中试以上规模的3批样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。

5.10.2申请人应按稳定性试验数据整理撰写资料，说明试验条件、试验方法、试验项目、试验结果，确定中药制剂的贮存条件、包装材料/容器、有效期，并附相关照片及图谱。

5.11连续3批样品的自检报告书

样品自检是由申请人对制剂进行检验并出具的检验报告书。

一般应为中试或中试以上规模样品，由申请人或被委托单位对制剂进行检验并出具的检验报告书。

5.12原、辅料的来源及质量标准

5.12.1申请人应列明中药饮片来源的药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。

5.12.2申请人应列出辅料的来源并附质量标准复印件、生产商检验报告书复印件，所用辅料应符合国家食品药品监督管理总局的有关管理规定。

5.13直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准

申请人应明确直接接触制剂的包装材料和容器的品种名称，阐述直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据，结合稳定性试验，予以确定并附其质量标准复印件。

所用直接接触制剂的包装材料和容器应符合国家食品药品监督管理总局的有关管理规定。

5.14主要药效学试验资料及文献资料。

主要药效学研究是以中医理论为指导，根据功能主治、处方组成及剂型等特点开展试验研究，为充分说明受试制剂的主要药效学提供实验依据。

主要药效学研究选择适宜的实验模型，通过不同手段，造成与临床疾病相同或类似的模型，给予研究用药物，给药结束后观察实验模型的相关指标。

申请人一般应撰写实验背景和理论基础、实验目的、实验材料、实验方法、实验结果、分析评价、参考文献等内容。

应在获得药物非临床研究质量管理规范认证的机构完成。

5.15单次给药毒性试验资料及文献资料。

医疗机构中药制剂单次给药毒性研究的具体试验办法、实验动物、研究用药物、试验分组、给药途径、给药剂量、给药频率、观察指标、统计分析等，应参照国家食品药品监督管理总局发布的相关技术指导原则进行。

申请人一般应撰写试验背景和理论基础、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。

有关研究应在获得药物非临床研究质量管理规范认证的机构完成。

5.16重复给药毒性试验资料及文献资料。

医疗机构中药制剂重复给药毒性研究的具体试验办法、实验动物、受试药物、试验分组、给药途径、给药剂量、给药频率、观察指标、统计分析等，应参照国家食品药品监督管理总局发布的相关技术指导原则进行。

申请人一般应撰写试验背景和理论基础、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。

有关研究应在获得药物非临床研究质量管理规范认证的机构完成。

5.17处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，其制剂可免报资料项目5.14项至5.16项。

有下列情形之一的，需报送资料项目5.15项、5.16项：

（1）处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；

（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。

5.17.1本规定所说的法定药材标准中标注为“剧毒”“大毒”药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）颁布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材，各级标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。

5.17.2现代毒理学证明有明显毒性的药味可以参考国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》中有明显不良反应的报道。

5.17.3相关证明材料按照5.6.5.2项要求上传。

6已有标准的传统中药制剂备案材料要求

6.1《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（下称《管理办法》）实施前完成注册的传统中药制剂品种

由于《管理办法》实施前，针对医疗机构制剂新注册未做明确的材料要求，根据《公告》要求，此类品种应当上传5项要求中规定的材料。

由于此类品种已经过多次再注册等技术审评、行政许可的审查，考虑到部分材料久远，普遍存在缺失或难以追溯的情况，可减免部分材料。

6.1.1根据品种实际情况，立题目的和依据，同品种及该品种其他剂型的市场供应情况所需材料中，可减免5.3.2项。

6.1.2根据品种实际情况，详细的配制工艺及工艺研究资料中，可减免5.7.4项与5.7.5项。

6.1.3根据品种实际情况，制剂的稳定性试验资料可减免，但需提供情况说明。

6.1.4根据品种实际情况，5.11项材料，改为连续3批传统中药制剂成品的自检报告书。

6.1.5根据品种实际情况，5.13项材料中，至少需要提供质量标准材料，并确保符合国家食品药品监督管理总局的有关规定。

6.1.6根据品种实际情况，5.14项、5.15项、5.16项材料，应按要求提供，若符合5.17项下可免报部分资料的情形，应按照5.6.5.2项要求上传。

6.2《管理办法》实施后完成注册的传统中药制剂品种

《管理办法》实施后，医疗机构制剂新注册有了上位法，对注册申报材料有了明确的要求和指导，规范了注册程序。

但根据国务院“放管服”改革、国家食品药品监督管理总局对“互联网+”食品药品监管、省食品药品监督管理局“五个网上”要求，原有注册申请均为有纸化申请，无法从数据库调取详细申请材料，不便于开展、加强事中事后监管，不符合节约型政府的要求。

同时，《管理办法》实施后，医疗机构申请医疗机构制剂新注册，均应按要求保留原始试验数据、实验结论、申请材料原件等材料，为本次传统中药制剂品种注册转备案工作提供了良好的基础。

本次传统中药制剂实施，也是对现有品种的梳理和汇总，请申请人按照5项的有关要求，上传全部申请材料。

若符合5.17项下可免报部分资料的情形，应按照5.6.5.2项要求上传。

7属于下列情形之一的，不得备案：

7.1《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（局令第20号）中规定的不得作为医疗机构制剂申报的情形；

7.2与市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种；

7.3中药配方颗粒；

7.4申请备案品种不属于备案范围的；

7.5申请备案品种信息不齐全的；

7.6申请备案品种材料内容不符合规定形式的；

7.7使用的中药饮片无法定标准的；

7.8其他不符合国家有关规定的制剂。

8附则

本指南为试行版，涉及备案工作要求调整、工作程序调整等情况的，将及时修订。

附件1医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表

附件2制剂说明书样稿

附件1

医疗机构应用传统工艺配制

中药制剂备案表

编号：

声明

我们保证：

①本次备案遵守《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》等法律、法规和规章的规定；

②备案内容及所有备案资料均真实、来源合法、未侵犯他人的权益；

③一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致。

如有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。

备案事项

备案类型

□首次□变更□年度报告

备案事由

制剂基本信息

制剂名称

通用名称

剂型

规格

有效期

汉语拼音

处方

（含辅料）

处方在本医疗机构是否具有5年以上（含5年）使用历史

□是

□否

处方中药味是否存在以下情形

含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味

□是

□否

备注

含有十八反、十九畏配伍禁忌

□是

□否

配制工艺

（含辅料）

功能主治

用法用量

辅料信息

名称

生产企业

执行标准

包装材料信息

名称

生产企业

执行标准

备案机构信息

名称

《医疗机构执业许可证》

登记号

有效期限

年月日至年月日

《医疗机构制剂许可证》

□有

有无此

配制范围

□有

编号

有效

期限

年月日至年月日

□无

□无

制剂配制信息　

是否委托配制

□否

制剂配制地址

□是

制剂配制单位名称

《医疗机构制剂许可证》

□是

编号

有效期限

年月日至

年月日

《药品生产许可证》

□是

制剂配制地址

联系人

电话

制剂配制单位法人代表

（签字）

　（公章）

　年月日

备案变更信息（变更备案时填写）

序号

历次备案号

变更时间

变更内容

变更原因概述

年度报告信息（年度报告时填写）

报告年度

年月日至年月日

配制的总批次数：

内控制剂标准全检不合格的批次数：

使用数量：

变更情形汇总

变更内容

变更时间

对应的备案号

不良反应监测情况

不良事件/反应报告

□有

报告例数：

□无

风险控制主要措施

□有

主要措施：

□无

备案资料

有

无

无需

备注

□《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件

□制剂名称及命名依据

□立题依据和目的、同品种及其他剂型中药制剂的市场供应情况

□证明性文件

□标签及说明书设计样稿

□处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况

□详细的配制工艺及工艺研究资料

□质量研究的试验资料及文献资料

□制剂的内控标准及起草说明

□制剂的稳定性试验资料

□连续3批样品的自检报告书

□原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等

□直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准

□主要药效学试验资料及文献资料

□单次给药毒性试验