甲硝唑2.docx
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甲硝唑2
普通制剂
生产工艺规程
颁发部门：
公司
名称：
甲硝唑片
页数
16
编号：
SMPc-GYGC-01-034-D
新订：
替代：
SMP-GYGC-01-034-C
起草：
部门审阅：
QA审阅：
批准：
起草时间：
审阅时间：
审阅时间：
批准时间：
执行时间：
发放部门：
云华药业有限公司
目录
一、产品名称与剂型
二、产品概述
三、处方
四、工艺流程图
五、操作过程及工艺条件
六、质量标准
七、质量监控
八、设备
九、工艺卫生
十、批量及批号的管理规程
十一、物料消耗定额和物料平衡
十二、技术安全及劳动保护
十三、劳动组织岗位定员和生产周期
十四、工艺沿革
一、【药品名称】
通用名：
甲硝唑片
英文名：
MetronidazoleTablets
汉语拼音：
JiaxiaozuoPian
化学名称：
2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇
化学结构式：
分子式：
C6H9N3O3
分子量：
171.16
【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症】
用于治疗肠道和肠外阿米巴病（如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等）。
还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。
目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。
【规格】0.2g
【用法用量】口服。
1.成人常用量
①肠道阿米巴病，一次2～３片，一日3次，疗程7日；肠道外阿米巴病，一次３～４片，一日3次，疗程20日。
②贾第虫病，一次２片，一日3次，疗程5～10日。
③麦地那龙线虫病，一次１片,每日3次，疗程7日。
④小袋虫病，一次１片，一日2次，疗程5日。
⑤皮肤利什曼病，一次１片，一日4次，疗程10日。
间隔10日后重复一疗程。
⑥滴虫病，一次１片，一日4次，疗程7日；可同时用栓剂，每晚0.5g置入阴道内，连用7～10日。
⑦厌氧菌感染，口服每日３～６片，分3次服，7～10日为一疗程。
2、小儿常用量
1阿米巴病，每日按体重35～50mg/kg，分3次口服，10日为一疗程
②贾第虫病，每日按体重15～25mg/kg，分3次口服，连服10日；治疗麦地那龙线虫病、小袋虫病、滴虫病的剂量同贾第虫病。
③厌氧菌感染，口服每日按体重20～50mg/kg.
【不良反应】
15～30%病例出现不良反应，以消化道反应最为常见，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛，一般不影响治疗；神经系统症状有头痛、眩晕，偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等，大剂量可致抽搐。
少数病例发生荨麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、口中金属味及白细胞减少等，均属可逆性，停药后自行恢复。
【禁忌】有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用。
【注意事项】
（1）对诊断的干扰：
本品的代谢产物可使尿液呈深红色。
（2）原有肝脏疾患者剂量应减少。
出现运动失调或其他中枢神经系统症状时应停药。
重复一个疗程之前，应做白细胞计数。
厌氧菌感染合并肾功能衰竭者，给药间隔时间应由8小时延长至12小时。
（3）本品可抑制酒精代谢，用药期间应戒酒，饮酒后可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状。
【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】尚不明确。
【老年用药】尚不明确。
【药物相互作用】
本品能增强华法林等抗凝药物的作用。
与土霉素合用可干扰甲硝唑清除阴道滴虫的作用。
【药物过量】大剂量可致抽搐。
【药理毒理】
本品为硝基咪唑衍生物，可抑制阿米巴原虫的氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂。
体外试验证明，药物浓度为1～2mg/L时，溶组织阿米巴于6～20小时即可发生形态改变，24小时内全部被杀灭，浓度为0.2mg/L的，72小时内可杀死溶组织阿米巴。
本品有强大的杀灭滴虫的作用，其机理未明。
甲硝唑对厌氧微生物有杀灭作用，它在人体中还原时生成的代谢物也具有抗厌氧菌作用，抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成，从而干扰细菌的生长、繁殖，最终致细菌死亡。
对某些动物有致癌作用。
【药代动力学】
口服或直肠给药后能迅速而完全吸收，蛋白结合率<5%，吸收后广泛分布于各组织和体液中，且能通过血脑屏障，药物有效浓度能够出现在唾液、胎盘、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液中。
有报道，药物在胎盘、乳汁、胆汁的浓度与血药浓度相似。
健康人脑脊液中血药浓度为同期血药浓度的43%。
少数脑脓肿患者，每日服用1.2～1.8g后，脓液的药浓度（34～45mg/L）高于同期的血药浓度（11～35mg/L）。
耳内感染后其脓液内的药物浓度在8.5mg/L以上。
口服后1～2小时血药浓度达高峰，有效浓度能维持12小时。
口服0.25g、0.4g、0.5g、2g后的血药浓度分别为6、9、12、40mg/L。
本品经肾排出60～80%，约20%的原形药从尿中排出，其余以代谢产物（25%为葡萄糖醛酸结合物，14%为其他代谢结合物）形式由尿排出，10%随粪便排出，14%从皮肤排泄。
【贮藏】遮光，密闭（10～30℃）保存。
【包装】高密度聚乙烯瓶，100片/瓶。
【有效期】36个月
【执行标准】《中国药典》2005年版二部。
【批准文号】国药准字H14021177
三、处方
最小生产用量最大生产用量
原辅料名称质量标准70.83万片250万片
（按原料含量折合万数）
甲硝唑药用标准141.66kg500kg
淀粉药用标准18.06kg63.75kg
糊精药用标准4.25kg15kg
白砂糖药用标准8.5kg30kg
硬脂酸镁药用标准1.06kg3.75kg
羧甲淀粉钠药用标准1.8kg6.375kg
淀粉药用标准4.04kg14.25kg
20%糊精药用标准2.02kg7.125kg
纯化水24.24kg85.5kg
合计：
181.39kg640.25kg
四、工艺流程图
原辅料外包装清洁
缓冲
粉碎过筛
称量
混合
粘合剂
制粒
30万级洁净区
整粒
中间体检验
总混
合格
压片
内包材料
处理后
缓冲
内包
缓冲
外包材料
处理
外包
成品
待检产品寄库
合格
五、操作过程和工艺条件
1、原辅料处理
生产车间根据生产指令单按SOP-SCCZ-008-C从仓库领取各种经检验合格的原辅料，按SOP-SCCZ-010-C进入配料岗位进行粉碎，粉碎具体操作按SOP-SBCZ-049-C执行。
将主料分别通过六号筛，辅料分别通过五、七号筛备用，具体操作按SOP-SCCZ-002-C、SOP-SCCZ-015-C执行。
2、配制：
将处理好的原辅料、按生产指令单数量一一称量，具体操作按SOP-SCCZ-015-C执行，并写好状态标志、注明品名、规格、重量、批号操作人交到备料间，具体操作见SOP-SCCZ-018-C。
3、制粒
根据产品的生产指令要求，从备料间领回已配制准确的各种原辅料，经双人复核后，依次将原辅料投入卧式混合机中，干混30分钟，按SOP-SCCZ-019-C制备淀粉糊精糊做粘合剂，当粘合剂制好后，凉至室温按处方称量后投入卧室混合机中，边加边搅拌15分钟，观察软材可制粒后停机。
用摇摆式制粒机制粒，筛网为18目。
制好的湿颗粒分次加入箱式沸腾干燥机进行干燥，干燥的温度应控制在50-70℃之间，干燥时间应控制在50-70分，具体操作见SOP-SBCZ-084-C。
生产操作见SOP-SCCZ-019-C。
4、整粒
颗粒干燥后分次收集放置，接近常温时用快速整粒机进行颗粒的整粒工作，使生产出颗粒全部通过筛网，整粒操作时应注意整粒后颗粒的完整性。
具体操作见SOP-SBCZ-046-C
5、加入外加料总混
将整好的颗粒与外加料交叉加入二维运动混合机进行总混，总混时间6分钟。
颗粒完整率在总混后应保持≥70%，总混具体操作见SOP-SCCZ-024-C、SOP-SBCZ-065-C，混好后放入容器中粘贴状态标志，标明品名、规格、数量、批号、操作人、生产日期送交中转室，质检人员取样进行含量测定。
6、片子的压制
经检验颗粒符合质量标准，压片组长根据检验结果确定片重，经QA审核确认后即可通知压片工序进行压制，压制时压片工需按SOP-SCCZ-025-C、SOP-SBCZ-075-C进行，压制结束将产品与余料写好状态标志一起送交中转室，质检人员取样分别对重量差异、脆碎度、外观等进行检验。
7、片子分装（内包）
经检验合格后，产品即可进行分装。
包装所用包装瓶、瓶盖、填充纸除去外包后，经物流通道进入内包室，进入方法见SOP-SCCZ-010-C。
具体分装时，按片剂瓶装SOP-SCCZ-040-C、SOP-SBCZ-050-C规定进行操作，将分装完成后，装好片子的塑瓶、塞纸、旋盖后，计数通过缓冲走廊转向外包，操作具体执行标准以SOP-SCCZ-041-C为准。
8、产品成箱（外包）
外包装室完成贴签，1瓶贴1个标签，1收缩膜装5瓶，内放5张说明书，1外包装箱放60条收缩膜，经质检人员复检后放入装箱单，打包成型，寄入库中，待检验合格后办理入库手续。
工艺条件
配料：
三十万级洁净区，温度18-26℃，相对湿度45-65%。
制粒：
三十万级洁净区，温度18-26℃，相对湿度45-65%
整粒：
三十万级洁净区，温度18-26℃，相对湿度45-65%
中转室：
三十万级洁净区，温度18-26℃，相对湿度45-65%
压片：
三十万级洁净区，温度18-26℃，相对湿度45-65%
内包：
三十万级洁净区，温度18-26℃，相对湿度45-65%
六、质量标准
1、原辅料质量标准
原辅料名称
质量标准
甲硝唑
符合中国药典2005版
淀粉
符合中国药典2005版
糊精
符合中国药典2005版
糖粉
符合中国药典2005版
硬脂酸镁
符合中国药典2005版
羧甲淀粉钠
符合中国药典2005版
2、包装材料质量标准符合YB-YBZB-015-C标准
3、纯化水质量标准
项目名称
标准
方法来源
性状
本品为无色的澄明液体，无臭、无味
中国药典
2005版
酸碱度
取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色
氯化物、硫酸盐与钙盐
取本品分置三支试管，每管各50ml，第一管加入硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管加入氯化钡试液2ml，第三管加入草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊
硝酸盐
≤0.000006%
亚硝酸盐
≤0.000002%
氨
≤0.00003%
Co2
取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊
易氧化物
取本品100ml，加0.02mol/L高锰酸钾液0.10ml，煮沸10分钟，粉红色不得完全消失
不挥物
取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中,在水浴上蒸干,并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg
重金属
≤0.00003%
电阻率
>0.5兆欧·厘米（导电率≤2微欧·厘米）25℃
YB-ZJZB-108-C
微生物
取本品,采用薄膜过滤法处理后,依法检查细菌、霉菌和酵母菌总数<100个／ml
YB-ZJZB-108-C
4、产品质量标准
项目名称
法定标准
企业标准
标准依据
性状
为白色或类白色片
为白色或类白色片
Chp2005
版二部
外观
应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性
鉴别
1、取本品的细粉约相当于甲硝唑0.2g，加硫酸溶液（3→1000）4ml,振摇，使溶解,滤过，滤液加三硝基苯酚试液10ml,放置后即生成黄色沉淀。
2、取本品的细粉约相当于甲硝唑10mg,加氢氧化钠试液2ml微温,即得紫红色溶液;滴加稀盐酸使成酸性即变成黄色,再滴加过量氢氧化钠试液则变成橙红色。
3．277nm的波长处有最大吸收,在241nm的波长处有最小吸收。
重量差异
±7.5%
±7.0%
溶出度
≥70％
≥75％
脆碎度
1.0%
0.8%
微生物
限度
细菌≤1000个/g
细菌≤500个/g
霉菌、酵母菌≤100个/g
霉菌、酵母菌≤50个/g
标示量
93.0-107.0%
95.0-105.0%
贮存条件
温度≤30℃，相对湿度45-75%，遮光，密封保存
有效期
36个月
5、中间体质量标准
控制项目
质量指标
检查方法及相关文件编号
检测频率
配制
主料细度
通过六号筛
YB-ZJZB-035-C
1次/1批
辅料细度
分别通过五、七号筛
YB-ZJZB-035-C
1次/1批
制粒
整粒筛
3筛（ф2）
YB-ZJZB-035-C
1次/1批
杂色点
100目<3个
YB-ZJZB-035-C
1次/1批
颗粒率
≥70%
YB-ZJZB-035-C
1次/1批
外观
颗粒均匀，色泽一致，无条状块状物
YB-ZJZB-035-C
1次/1批
含量
76.02-79.12%
YB-ZJZB-035-C
1次/1批
压片
冲头选择
ф9平冲
YB-ZJZB-035-C
1次/1批
重量差异
±7.0%
YB-ZJZB-035-C
1次/1批
溶出度
≥75%
YB-ZJZB-035-C
1次/1批
脆碎度
≤0.8%
YB-ZJZB-035-C
1次/1批
外观
符合规定
YB-ZJZB-101-C
1次/1批
包装
瓶装
符合规定
YB-ZJZB-106-C
1次/1批
七、质量监控操作程序
1、取干颗粒适量，测定颗粒含量应在76.02-79.12%之间。
2、取压制片20片精密称量总重量后，再分别对每一片精密称量，片与片之间重量差异不得超过±7.0%。
3、取包装好的成品，分别按YB-ZJZB-106-C、YB-CPZB-035-C分别进行外观，微生物限度检验，且符合规定标准。
八、设备
主要设备计量仪器一览表
设备名称
设备型号
所在位置
验证情况
高速粉碎机
GF-310
粉碎室
合格
漩涡振荡筛
ZS-800
粉碎室
合格
二维混合机
EYH-500
总混室
合格
箱式沸腾干燥机
XF-30B
制粒室
合格
整粒机
KZL-160
制粒室
合格
压片机
ZP-145
压片室
合格
筛片机
SP-300
压片室
合格
天平
HC-TP
压片室
合格
磅秤
GTG-100
称量室、压片室、制粒室
合格
远红外收缩机
BS-4520
外包室
合格
旋转式包装机
15-850-50
内包室
合格
日期批号打印机
PD-380
外包室
合格
上述设备的标准操作规程有：
SOP-SBCZ-049-CSOP-SBCZ-013-C
SOP-SBCZ-074-CSOP-SBCZ-004-C
SOP-SBCZ-065-CSOP-SBCZ-003-C
SOP-SBCZ-045-CSOP-SBCZ-022-C
SOP-SBCZ-084-CSOP-SBCZ-050-C
SOP-SBCZ-075-CSOP-SBCZ-067-C
九、工艺卫生
1、工作服的卫生要求
岗位名称
工作服洗涤要求
30万级洁净区
工作服、工作鞋每生产完一个品种清洗1次，连续生产同一品种时，每生产3批清洗1次。
一般生产区
工作服、冬春季节每两周清洗1次，夏秋季节每周清洗1次，工作鞋每周洗1次。
工作服清洗程序见SMP-WSGL-018-C。
2、物料净化程序：
物料进入洁净区域按SOP-SCCZ-010-C执行。
3、人员净化程序：
人员进入洁净区域按SOP-SCCZ-002-C执行。
4、生产区域的清洁与卫生操作人员分别按照如下标准执行。
SMP-WSGL-009-CSMP-WSGL-010-C
SMP-WSGL-014-CSMP-WSGL-017-C
SMP-WSGL-011-CSMP-WSGL-015-C
SMP-WSGL-018-CSMP-WSGL-016-C
SMP-WSGL-022-CSMP-WSGL-019-C
SMP-WSGL-020-CSMP-WSGL-023-C
SMP-WSGL-024-CSMP-WSGL-025-C
SMP-WSGL-026-CSOP-GXQJ-007-C
SOP-GXQJ-001-CSOP-GXQJ-021-C
SOP-GXQJ-002-CSOP-GXQJ-003-C
SOP-GXQJ-008-CSOP-GXQJ-016-C
SOP-GXQJ-017-CSOP-GXQJ-004-C
SOP-GXQJ-018-CSOP-GXQJ-005-C
SOP-SBQJ-007-CSOP-SBQJ-068-C
SOP-SBQJ-040-CSOP-SBQJ-046-C
SOP-SBQJ-005-CSOP-SBQJ-023-C
SOP-SBQJ-047-CSOP-SBQJ-038-C
SOP-SBQJ-063-CSOP-SBQJ-042-C
SOP-SBQJ-048-CSOP-SBQJ-053-C
SOP-SBQJ-073-CSOP-SBQJ-054-C
SOP-SBQJ-016-CSOP-SBQJ-055-C
SOP-SBQJ-049-C
5、生产所用设备和容器清洗：
操作人员按照不同岗位设备和容器的清洁规程，清洁生产过程中需要的设备和容器，在SOP实施过程中，按照公司制定的状态标记管理其已经清洗和待清洗的设备和容器。
6、人员行为规范
生产区域的操作人员必须穿戴好工作衣、帽、鞋、手套和口罩等，并按照公司制定的洁净区域人员的行为规范约束自己的行为，避免对洁净区域的洁净状态带来污染。
十、批量和批号的管理规程
产品的最小生产量为70.83万片，最大生产量为250万片，在实际生产过程中一次投料量在70.83万片至250万片之间的生产量均为本工艺的控制范围。
品名：
甲硝唑片
规格：
0.2g
批量：
70.83万片/批--250万片/批
批号管理规程见SMP-SCGL-004-C
十一、物料平衡
原辅料名称
原辅料编号
标准定额
可允许消耗量
甲硝唑
Y9
2kg/万片
20g
淀粉
F1
0.312kg/万片
3.12g
糊精
F3
0.0885kg/万片
0.9g
蔗糖
F2
0.12kg/万片
1.2g
羧甲淀粉钠
F5
0.01275kg/万片
0.13g
硬脂酸镁
F4
0.0075kg/万片
0.08g
2、物料平衡的计算公式
实际产量
收率=×100%
理论产量
3、物料平衡的控制点
配制工序、制粒工序、压片工序、内包工序、外包工序
4、物料平衡标准：
原料物料平衡标准98-100%
辅料物料平衡标准96-100%
内包物料平衡标准96-100%
外包物料平衡标准98-100%
标签物料平衡标准100%
根据验证结果按照前期实际消耗与历史水平计算各工序物料限度如下：
粉碎：
甲硝唑损耗≤0.5%
蔗糖损耗≤1%
过筛：
甲硝唑损耗≤0.5%
淀粉、糊精、蔗糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁损耗≤1%
制粒：
损耗≤0.5%
压片：
损耗≤0.2%
内包：
塑瓶损耗≤0.2%药品损耗≤0.1%
外包：
标签类物料损耗不得有，发现损坏计数销毁。
纸箱损耗不得有
十二、技术安全和劳动保护
1、技术安全：
电器设备定期检查，防止电线或插头等受潮漏电。
2、安全使用机器：
定期检验注意机器的维护和保养，机器运转时禁止用手接触，停止运转时，注意关闭电门。
3、安全使用蒸气：
使用蒸气设备前，应检查温控设施，电磁阀压力表是否正常，否则应检修后方可使用。
操作沸腾制粒机时，调整好蒸汽压力后方可使用，操作人员应坚守岗位，随时注意温度和压力。
4、防火
车间生产区域不准带入火种，设备旁边不得堆放纸张等易燃物品；消防设施定期检查，遵守公司所有防火制度。
凡检修必须用明火者，必须得到公司动火许可证方可执行。
5、本品的生产过程中以下工序需进行特殊劳动保护
工序名称
需注意的特殊防护
配料、制粒、压片、包装
1、设备运转时，不得用手直接接触转动部位，本岗位
应有排尘设施。
2、产尘大的岗位，在工作时需佩戴口罩。
3、需直接接触药品时，不得裸手操作，必须佩戴手套
十三、劳动组织岗位定员和生产周期
1、车间组织机构和人员配置
组别
定员
班次
备注
配料
组长
1
白班
组员
1
制粒
组长
2
早、二
组员
2
压片
组长
2
早、二
组员
2
内包
组长
2
早、二
组员
10
外包
组长
1
白班
组员
10
2、产品的生产周期
粉碎、过筛、配制：
8小时
制粒干燥：
16小时
压制成型：
24小时
中间体检验含量：
4小时
内包：
16小时
外包：
8小时
成品全项检验：
72小时
共计148小时
十四、工艺沿革
本产品工艺稳定，无须变更。
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