基末端脑利.docx

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基末端脑利

高剂量化疗后血浆N端末端脑钠尿肽原浓度：

心功能不全的指标？

背景：

大剂量化疗可导致慢性心功能不全，有时可导致充血性心力衰竭。

据近来文献报道，NT-proBNP浓度可作为充血性心力衰竭的标记物。

在本研究中我们探讨大剂量化疗患者的血浆NT-proBNP浓度变化在化疗所致心功能不全中的预测作用。

方法：

选取52例肿瘤处于进展期的患者，共行62疗程化疗，分别在大剂量化疗开始前、化疗结束时及结束后12h、24h、36h和72h测量其血浆NT-proBNP浓度。

在化疗结束后1年的随访期中所有患者均定期复查超声心动图。

结果：

17例患者（33%）大剂量化疗后血浆NT-proBNP浓度持续性高于正常，19患者（36%）呈暂时性升高（NT-proBNP浓度在化疗结束72后回复至基线水平），16例（31%）患者NT-proBNP无增加【上述3类患者化疗结束后72h血浆NT-proBNP浓度的均数（标准差）分别为：

1163（936）ng/L、185（101）ng/L及39（19）ng/L。

P<0.0001】。

与患者的初始超声心动图比较，化疗结束12个月时仅血浆NT-proBNP呈持续性高浓度患者的左心室舒张系数【E:

A比值由基线的1.42（0.33）降至12个月时0.78（0.11）;P<0.0001；等容舒张时间由90（15）ms增至141（26）ms；P<0.0001；E波减速时间由162（17）ms增至224（32）ms;P=0.0004】及射血分数[62.8（3.4）%VS45.6（11.5）%；P<0.0001]较前变差。

结论：

大剂量化疗结束后，早期血浆持续性NT-proBNP高浓度与化疗后心功能不全的发展密切相关，化疗后部分患者存在并发心脏毒性的风险，化疗后血浆NT-proBNP的浓度变化可为识别这类患者提供参考。

众所周知，对处于进展期的实体或血液肿瘤而言，大剂量化疗的应用有导致心功能不全的危险。

化疗药物剂量依赖性心脏毒性的积累可引起心肌疾病而致充血性心力衰竭，尤其是蒽环类抗生素，由此就限制了大剂量化疗的应用（1，2）。

化疗药物的早期、急性心脏毒性在化疗进行过程中出现或化疗结束后短时间内即出现；而化疗药物的慢性心脏毒性则可能在化疗结束后的数月甚至数年才会出现。

化疗药物的慢性心脏毒性是化疗药物诸多心脏毒性中最严重的一种，常常逐步发展至充血性心力衰竭，可导致患者死亡（4-6）。

因此，已出版的指南建议：

对于化疗并发心脏毒性风险高的患者应定期行超声心动图或放射性核素心室显影检查（7-10）。

但超声心动图或放射性核素心室显影的可靠性不高，普及程度不够且费用较高，更为重要的是，他们对需要行心脏保护药物治疗的早期心功能不全的敏感性并不高（11）。

钠尿肽系列，如心房钠尿肽、N末端前心房钠尿肽、脑钠尿肽、N末端脑钠尿肽原均属于结构上紧密相关的一类蛋白质，近年来发现其可做为分子标记物用于诊断充血性心力衰竭及预测充血性心衰患者的预后（12-15）。

心脏前负荷过重时，ANP自心房分泌进入血液，BNP自心室分泌进入血液。

迄今为止，仅少量文献（16-25）报道过ANP、NT-proANP和BNP在化疗病人中的作用，对于应用大剂量化疗和外周造血干细胞支持治疗的患者，NT-proBNP的作用尚无文献报道。

本文通过对52例大剂量化疗患者的回顾性研究来探讨NT-proBNP在此类患者中的用处。

所有参与研究的52例患者在化疗结束后1年的随访期内均定期行超声心动图检查。

材料和方法

研究对象

本研究回顾性收集了2000年1月至2000年12月、2002年7月至2003年8月共52例因进展期肿瘤在我院行大剂量化疗患者的临床资料。

血液标本的采集因冷冻柜缺乏存放空间而被迫中断了一段时间。

2000年1月至2003年8月在我院行大剂量化疗，且化疗前和化疗过程中分别在本研究进行NT-proBNP分析所需的各个时间点均留取了血标本的共106例患者，本研究所有血液标本均取自这106例患者。

其中52例患者（49%）在治疗开始前、治疗结束后4个月及12个月均进行了心脏功能评估。

本研究用这52例患者的临床资料来分析NT-proBNP与心功能各测量指标之间的联系。

52例患者均因恶性肿瘤在我院接受大剂量化疗，且治疗前心功能均正常。

通过回顾性地查阅患者的临床资料，按照大剂量化疗后不同检测时间点血浆NT-proBNP浓度的不同变化方式将所有病例进行分组，再将不同组别之间的心脏指数进行比较。

52患者中，有1例患者心脏指数数据缺失。

研究对象最终由17例男性患者和35例女性患者组成【中位年龄（标准差）：

47（11）岁】，52例患者共接受了62疗程化疗。

大剂量化疗患者的剔除标准如下：

缺血性心脏病、心脏瓣膜疾病、高血压性心脏病患者；不受控制的高血压患者；左室射血分数<50%患者。

52名患者中仅2名患者肝、肾功能异常，其余患者肝、肾功能均正常（肾功能正常的指标为：

男性CRE<80umol/L，女性CRE<107umol/L；肝功能正常的指标为：

AST及TBIL均正常）。

所有患者的化疗方案均根据我院抗肿瘤治疗指南制定，其化疗方案各不相同。

实验过程中，不同化疗药物之间的差异及不同化疗药物应用后血浆NT-proBNP浓度的差异无统计学意义。

所有化疗药物均通过中心静脉导管持续静脉滴注。

在大剂量化疗前，所有患者均应用生长因子激活造血干细胞，再从外周血抽取造血干细胞。

在每个疗程中，所有患者均予回输自体造血干细胞（26）。

本研究血液标本的使用得到了医院管理层的批准。

研究程序：

根据各自的化疗方案，每个患者每隔28天均行大剂量化疗，分别化疗1-3疗程。

血标本分别采自每次化疗时的基线时间（化疗开始前）、化疗药物静滴结束后、化疗后12h、24h、36h及72h。

超声心动图分析

分别以治疗开始前的基线超声心动图及治疗结束后4个月、12个月时的超声心动图来评价患者所处时间点的心功能。

用下列指标来反映左室舒张功能：

（a）舒张早期最大充盈速度（E）；（b）舒张晚期最大充盈速度（A）;（c）两者的比值（E:

A）；（d）.E波减速时间（DT）和（e）等容舒张时间（IVRT）。

左室射血分数用来反应左室收缩功能。

实验方法

用Monovette采集血标本，Monovette中含有0.106mol/L的柠檬酸钠溶液，按柠檬酸钠：

血液=1：

9的比例采集血标本。

将所采集血标本离心，离心后所得血浆于-30℃下保存，进行检测时再将其取出。

NT-proBNP在半自动检测仪（Elecsys-1010;RocheDiagnostics）上以电化学免疫法进行检测（ElecsysNT-proBNPTest;courtesyofRocheDiagnostics,Mannheim,Germany）

根据厂家的建议使用剂量：

≤50岁的女性及男性分别应用153和88ng/L；年龄>50岁的女性及男性分别应用334和227ng/L

统计学分析

依据血浆NT-proBNP浓度的不同变化模式对患者进行分组，同组患者在不同取样时间点血浆NT-proBNP浓度的均数在图上以点标出，用以描述不同组别化疗后血浆NT-proBNP浓度的不同变化模式。

不同组别分类变量之间的差异用Fisher确切概率法或卡方检验来验证其是否具有统计学意义，连续变量之间的差异用Kruskal–Wallis检验来验证其是否具有统计学意义。

然后用线性回归模型来检测心功能与大剂量化疗前后不同血浆NT-proBNP变化模式之间的关系。

每个（一起6个）心脏指数均与NT-proBNP的不同变化模式、超声心动图的不同测量时间（基线时间、化疗后4个月、12个月）、超声心动图测量时间和NT-proBNP不同变化模式之间的相互作用进行了回归分析。

giventhan10of52patientscontributedtothedatasetwithobservationsafter2consecutivecyclesofchemotherapy.Theestimatesgeneratedbythe

modelstookintoaccountthecorrelationbetweenrepeatedobservationsperpatient.Acompoundsymmetrycorrelationstructurewasspecifiedforthedata.Residualswereplotted（Q-Qplots）toverifythenormalityofthe

cardiacdata.Forgraphicalrepresentation,unadjustedmeansandstandarddeviationsarepresented,whereascitedPvalueswereobtainedfromtheregressionmodels.Unadjustedmeanswerepreferredoverleast-squares

meansintheabsenceofunbalanceddatathroughoutfollow-up.AllanalyseswereconductedwithSAS（SASInstitute）.A2-sidedPvalue_0.05wasconsideredstatisticallysignificant.

结果

根据化疗结束后不同检测时间点血浆NT-proBNP浓度的变化，所有患者被分为3组：

第一组，即A组（17例患者，共行21疗程化疗），患者化疗结束后血浆NT-proBNP即明显上升，至化疗结束72h，患者血浆NT-proBNP浓度仍高于正常水平[基线血浆NT-proBNP浓度：

160（95）ng/L;化疗结束后72h血浆NT-proBNP浓度：

1163（936）ng/L;P<0.00038]；第二组，即B组（19例患者，共行22疗程化疗），患者自化疗结束至化疗后12-36h，血浆NT-proBNP浓度有所增加，但在化疗结束后72h，其血浆NT-proBNP又逐渐下降[基线血浆NT-proBNP浓度：

120（107）ng/L;化疗后72h血浆NT-proBNP浓度：

185（101）ng/L;P=0.002]；第三组，即C组（16例患者，共行19疗程化疗），患者血浆NT-proBNP浓度自基线至化疗后72h逐渐降低[基线血浆NT-proBNP浓度：

90（95）ng/L;化疗结束后72h血浆NT-proBNP浓度：

39（19）ng/L;P=0.04;Fig.1]。

不同血浆NT-proBNP浓度变化组之间的各项特征见表1。

尽管A组患者的平均年龄较B组及C组大（A组平均年龄：

54岁；B组平均年龄：

47岁；C组平均年龄：

44岁）,但三组患者在年龄、性别及所患肿瘤方面的差异无统计学意义。

52例患者在化疗期间（共行62疗程化疗）共进行了276次血浆NT-proBNP浓度检测。

其中10例患者2次化疗均按要求留取了血标本，6例患者在第一及第二疗程化疗、2例患者在第一及第三疗程化疗、2例在第二及第三疗程化疗的不同时间点留取血标本并检测其血浆NT-proBNP浓度。

同一个患者2次血浆NT-proBNP的浓度变化曲线之间无差异。

进行分析的数据中包括第一疗程化疗的26名患者、第二疗程化疗的21名患者及第三疗程化疗的15名患者不同时间点的血浆NT-proBNP浓度。

共有9名患者基线血浆NT-proBNP浓度高于正常上限，A、B、C组各三名。

42例患者左室舒张指数可查到（A组14例，B组15例，C组13例）。

比较不同时间点的超声心动图检测值，A组患者的E:

A比值明显下降，而另外两组的E:

A比值无明显改变。

如图所示。

不同分组间的E:

A比值变化差异有统计学意义，P<0.0001，见图2。

不同组别不同时间点E:

A比值及其标准差

基线

化疗后4月

化疗后12月

A组

1.42（0.33）

0.97（0.25）

0.78（0.11）

B组

1.29（0.34）

1.17（0.33）

1.17（0.31）

C组

1.25（0.26）

1.22（0.28）

1.24（0.25）

A组患者DT及等容充盈时间（IVRT）显著增加，另外两组患者DT及IVRT的改变无统计学意义（表2）。

所有52例患者均有左室收缩数值。

仅A组左室射血分数明显下降，化疗结束12月时，A组左室射血分数均数下降至50%以下[基线时左室射血分数：

62.8（3.4）%；化疗结束4个月时左室射血分数：

54.4（6.6）%；化疗结束12个月时左室射血分数：

45.6（11.5）%；P<0.0001;化疗结束12个月时左室射血分数<50%的人数为10人，占59%（95%置信区间为36%–82%）],4例患者呼吸困难阈值明显下降，但均无明显心衰迹象。

另外2组无1例患者左室射血分数<55%（图2）。

讨论

我们的研究结果显示：

大剂量化疗后血浆NT-proBNP的持续性高浓度与化疗后心功能不全的发展相关。

对于多种抗肿瘤治疗而言，尤其包含蒽环类药物的方案，心脏毒性是众所周知的并发症（27）。

除外蒽环类药物，诸如环磷酰胺、顺铂、二甲磺酸丁酯等烷化剂也具有心脏毒性，紫杉醇、足叶乙甙、长春花生物碱、氟尿嘧啶和其他药物也具有心脏毒性（28）。

蒽环类抗生素最严重的临床问题是应用后数周至数年后心衰的逐渐发展（29,30）。

在心功能失常临床症状还不典型时，当前尽管有诸如超声心动图及放射性核素显像等反应心脏功能的无创性诊断技术，但它们发现早期心脏损害的敏感性不佳；接受化疗的患者中部分患者并发充血性心衰的风险大，超声心动图及放射性核素显像等无创性诊断技术识别这类患者的敏感性不佳。

因此，找到一种诸如血浆检验的经济、方便、敏感性高的方法来预测化疗诱导的心脏毒性就很有必要了。

在有症状及无症状的左室功能不全患者中，钠尿肽系列已被证实是一种有用的标记物。

在急性心肌梗死患者或进展期充血性心力衰竭患者，在无症状或仅轻微症状的左室功能不全患者中，其血浆钠尿肽均呈高浓度（31，32）。

已发表的文献中，仅少数文献研究了钠尿肽在化疗患者中的价值。

一些文献总结道：

血浆钠尿肽浓度升高与左室功能不全有关联（16-21）。

ANP和/或BNP作为检测亚临床心功能不全的指标在文献中已有报道（22-25），但NT-proBNP与心功能不全的关系究竟如何，目前还没有文献报道。

本研究以接受大剂量化疗的患者为研究对象，本研究第一次证实：

因肿瘤处于进展期而需要接受大剂量化疗的患者，其化疗后血浆NT-proBNP浓度的变化模式可作为化疗后心功能不全的早期预测指标。

我们发现化疗后血浆NT-proBNP浓度呈现出3种不同的变化趋势。

在6个监测时间点上，有的患者血浆NT-proBNP浓度较基线浓度无改变；有的患者血浆NT-proBNP浓度暂时性升高，至化疗结束后72h又恢复至正常水平。

研究这两类病人的超声心动图随访资料，其心脏指数的改变均无统计学意义。

另外一组患者的血浆NT-proBNP浓度持续性高于正常，化疗结束后72h其血浆NT-proBNP浓度仍高于正常，这类患者在12个月的超声心动图随访时间中被证实发生了心功能损害，心脏收缩及舒张功能的损害与血浆持续性NT-proBNP高浓度密切相关。

12个月后，DT及左室等容收缩时间（IVRT）延长，E:

A比值由开始的>1变为<1。

左室射血分数均数亦下降，12个月后，左室射血分数均数由基线水平时的62.8%降至45.6%，其中10患者（59%）左室射血分数<50%。

左室射血分数的降低是心脏功能受损最明确的指标。

在本组剩余的7例患者中，尽管他们的左室射血分数还处于正常的范围内，其中5例患者的左室射血分数较前下降超过了10%（13%–21%），左室射血分数的下降极有可能是一个危险因素。

有文献报道：

化疗方案中包含蒽环类抗生素的患者，其钠尿肽浓度与心功能不全关系密切，我们的研究进一步证实了这一观点（16-21）。

在心功能受损临床症状或超声心动图相应表现还未出现时，本研究第一次提出用化疗结束后患者血浆NT-proBNP浓度的短时间内增加作为预测患者心功能受损的早期指标。

化疗结束后72h患者血浆NT-proBNP浓度仍高于正常，这预示着患者心肌储备功能的下降或对心脏毒性药物的耐受性下降。

事实上，大剂量化疗所引起的心肌损害可能是通过神经体液途径来实现的，血浆中NT-proBNP的持续性增高就是一个证据。

本研究存在着如下的局限性。

第一，原始结果来自回顾性分析并筛掉了一些病例。

另外，测量血浆NT-proBNP浓度时并不知道其与在随后1年随访时间中所进行的超声心动图测量结果的关系如何，基线NT-proBNP浓度正常的患者中无1例患者有心功能不全迹象。

9名患者基线NT-proBNP稍高于正常上限，这9例患者每组各3例。

我们重点关注的是血浆NT-proBNP浓度在不同时间点的变化而非NT-proBNP浓度的绝对值。

最后，我们因为实验室缺乏必要的设备而没有测量其他钠尿肽的浓度。

我们已经论证肌钙蛋白I是化疗所致心脏毒性的早期、有效的预测指标（30，33，34）。

NT-proBNP及肌钙蛋白I在识别化疗后并发心脏毒性风险高的患者方面作用如何，是作用相同还是相互辅助，这需要前瞻性研究来进一步证实。

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