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帕金森病治疗指南
最新中国帕金森病治疗指南（第三版）
帕金森病（Parkinson’sdisease）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。
我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会都带来了沉重的负担。
近些年来，无论是对帕金森病发病机制的认识以及对早期诊断生物学标志物的发现，还是对其治疗方法和手段的探索，都有了显著的进步。
国外尤其是欧美国家的帕金森病治疗指南给予了我们很好的启示和帮助。
中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组在2006年和2009年分别制定了第一、二版中国帕金森病治疗指南，对规范和优化我国帕金森病的治疗行为和提高治疗效果均起到了重要的作用。
近5年来，国内、外在该治疗领域又有了一些治疗理念的更新和治疗方法的进步。
为了更好地适应其发展以及更好地指导临床实践，我们现对中国帕金森病治疗指南第二版进行必要的修改和更新。
1.治疗原则
1.1综合治疗
每一例帕金森病患者都可以先后或同时表现出运动症状和非运动症状，但在整个病程中都会伴有这两类症状，有时会产生多种非运动症状。
不仅运动症状影响了患者的工作和日常生活能力，非运动症状也明显干扰了患者的生活质量。
因此，我们应该对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合的治疗。
治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等。
药物治疗为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段，手术治疗则是药物治疗的一种有效补充。
目前应用的治疗手段，无论是药物或手术治疗，只能改善患者的症状，并不能阻止病情的发展，更无法治愈。
因此，治疗不仅要立足当前，并且需要长期管理，以达到长期获益。
1.2用药原则
疾病的运动症状和非运动症状都会影响患者的工作和日常生活能力，因此，用药原则应该以达到有效改善症状、提高工作能力和生活质量为目标。
我们提倡早期诊断、早期治疗，不仅可以更好地改善症状，而且可能会达到延缓疾病进展的效果。
应坚持“剂量滴定”以避免产生药物的急性副作用，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率，事实证明我国帕金森病患者的异动症发生率明显低于国外的帕金森病患者。
治疗应遵循循证医学的证据，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择需要综合考虑患者的疾病特点（是以震颤为主，还是以强直少动为主）和疾病严重程度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、药物可能的副作用、患者的意愿、经济承受能力等因素，尽可能避免、推迟或减少药物的副作用和运动并发症。
进行抗帕金森病药物治疗时，特别是使用左旋多巴时不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征。
2.药物治疗
根据临床症状严重度的不同，可以将帕金森病的病程分为早期和中晚期，即将Hoehn-Yahr1~2.5级定义为早期，Hoehn-Yahr3~5级定义为中晚期。
以下我们分别对早期和中晚期帕金森病提出具体的治疗意见。
2.1早期帕金森病的治疗
疾病一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快。
因此，一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。
早期治疗可以分为非药物治疗（包括认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心以及社会和家人对患者的理解、关心与支持）和药物治疗。
一般疾病初期多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物（体现多靶点）的联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。
药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。
疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。
疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展。
目前，临床上可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂和多巴胺受体（DR）激动剂等。
MAO-B抑制剂中的司来吉兰+维生素E（DATATOP）和雷沙吉兰（ADAGIO）临床试验可能具有延缓疾病进展的作用；DR激动剂中的普拉克索CALM-PD研究和罗匹尼罗REAL-ET研究提示其可能具有疾病修饰的作用。
大剂量（1200mg/d）辅酶Q10的临床试验也提示其可能具有疾病修饰的作用。
2.1.1首选药物原则（图1）
1.早发型患者，在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：
非麦角类DR激动剂；
MAO-抑制剂；
金刚烷胺；
复方左旋多巴；
复方左旋多巴+儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）抑制剂。
首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。
若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案①、②或⑤；若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案③；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案④或⑤；也可在小剂量应用方案①、②或③时，同时小剂量联合应用方案④。
对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索（benzhexol）。
晚发型或有伴智能减退的患者，一般首选复方左旋多巴治疗。
随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。
尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，因其具有较多的副作用。
2.1.2治疗药物
抗胆碱能药：
目前国内主要应用苯海索，剂量为1~2mg，3次/d。
主要适用于伴有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用。
对<60岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降，所以要定期复查认知功能，一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用；对≥60岁的患者最好不应用抗胆碱能药。
狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
金刚烷胺：
剂量为50~100mg，2~3次/d，末次应在下午4时前服用。
对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助（C级证据）。
肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。
复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：
初始用量为62.5~125.0mg，2~次/d，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持，餐前1h或餐后1.5h服药。
以往多主张尽可能推迟应用，因为早期应用会诱发异动症；现有证据提示早期应用小剂量（≤400mg/d）并不增加异动症的发生。
复方左旋多巴常释剂具有起效快的特点，而控释剂具有维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，在使用时，尤其是2种不同剂型转换时需加以注意。
活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。
DR激动剂：
目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。
因为，这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。
激动剂均应从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。
DR激动剂的副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发生率较高。
DR激动剂有2种类型，麦角类包括溴隐亭（bromocriptine）、培高利特（pergolide）、a-二氢麦角隐亭（dihydroergocryptine）、卡麦角林（cabergoline）和麦角乙脲（lisuride）；非麦角类包括普拉克索（pramipexole）、罗匹尼罗（ropinirole）、吡贝地尔（piribedil）、罗替戈汀（rotigotine）和阿朴吗啡（apomorphine）。
麦角类DR激动剂可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，因此，目前已不主张使用，其中培高利特在国内已停用。
目前国内上市多年的非麦角类DR激动剂有：
吡贝地尔缓释剂：
初始剂量为50mg，每日1次，易产生副反应患者可改为25mg，每日2次，第2周增至50mg，每日2次，有效剂量为150mg/d，分3次口服，最大剂量不超过250mg/d；
普拉克索：
有2种剂型：
常释剂和缓释剂。
常释剂的用法：
初始剂量为0.125mg，每日3次（个别易产生副反应患者则为1~2次），每周增加0.125mg，每日3次，一般有效剂量为0.50~0.75mg，每日3次，最大剂量不超过4.5mg/d。
缓释剂的用法：
每日的剂量与常释剂相同，但为每日1次服用。
即将上市的非麦角类DR激动剂有：
罗匹尼罗：
初始剂量为0.25mg，每日3次，每周增加0.75mg至每日3mg，一般有效剂量为每日3~9mg，分3次服用，最大日剂量为24mg；
罗替戈汀：
初始剂量2mg，每日1次，每周增加2mg，一般有效剂量早期患者为每日6~8mg，中晚期患者为8~16mg。
国内上市多年的麦角类DR激动剂有：
溴隐亭：
0.625mg，每日1次，每隔5天增加0.625mg，有效剂量3.75~15.00mg/d，分3次口服；
a-二氢麦角隐亭：
2.5mg，每日2次，每隔5天增加2.5mg，有效剂量30~50mg/d，分3次口服。
上述5种药物之间的剂量转换为：
吡贝地尔：
普拉克索：
罗匹尼罗：
溴隐亭：
α-二氢麦角隐亭=100：
1：
5：
10：
60），因个体差异仅作为参考。
MAO-B抑制剂：
主要有司来吉兰（selegiline）和雷沙吉兰（rasagiline），其中司来吉兰有常释剂和口腔黏膜崩解剂。
司来吉兰（常释剂）的用法为2.5~5.0mg，每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠，或与维生素E2000U合用（DATATOP方案）；口腔黏膜崩解剂的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰常释剂，用量为1.25~2.50mg/d。
雷沙吉兰的用量为1mg，每日1次，早晨服用。
胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用。
COMT抑制剂：
在疾病早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂如恩他卡朋双多巴片（为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂，按左旋多巴剂量不同分成4种剂型）治疗，不仅可以改善患者症状，而且有可能预防或延迟运动并发症的发生。
但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示恩他卡朋双多巴早期应用并不能推迟运动并发症且增加异动症发生的几率，目前尚存争议，有待进一步来验证。
在疾病中晚期，应用复方左旋多巴疗效减退时可以添加恩托卡朋（entacapone）或托卡朋（tolcapone）治疗而达到进一步改善症状的作用。
恩托卡朋用量为每次100~200mg，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同服，单用无效。
托卡朋每次用量为100mg，每日3次，第一剂与复方左旋多巴同服，此后间隔6h服用，可以单用，每日最大剂量为600mg。
其药物副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。
托卡朋可能会导致肝功能损害，需严密监测肝功能，尤其在用药之后的前3个月。
2.2中晚期帕金森病的治疗
中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或运动并发症的因素参与其中。
对中晚期帕金森病患者的治疗，一方面要继续力求改善患者的运动症状；另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。
2.2.1运动并发症的治疗
运动并发症（症状波动和异动症）是帕金森病中晚期常见的症状，调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术（DBS）亦有疗效。
症状波动的治疗（图2）：
症状波动主要包括剂末恶化（endofdosedeterioration）、开-关现象（on—ffphenomenon）。
对剂末恶化的处理方法为：
2.异动症的治疗（图3）：
异动症（AIMs）又称为运动障碍（dyskinesia），包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍（dystonia）。
对剂峰异动症的处理方法为：
减少每次复方左旋多巴的剂量；
若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DR激动剂，或加用COMT抑制剂；
加用金刚烷胺（C级证据）；
加用非典型抗精神病药如氯氮平；
若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应。
对双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动症）的处理方法为：
若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症；
加用长半衰期的DR激动剂或延长左旋多巴血桨清除半衰期的COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。
微栗持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯可以同时改善异动症和症状波动，目前正在试验口服制剂是否能达到同样效果。
其他治疗异动症的药物如作用于基底节非DA能的腺苷A2A受体拮抗剂等治疗效果的相关临床试验正在开展。
对晨起肌张力障碍的处理方法为：
睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂；对“开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。
手术治疗方式主要为DBS，可获裨益。
不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提），或适当增加每日总剂量（原有剂量不大的情况下），每次服药剂量不变，而增加服药次数；
由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴的作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加20%~30%（美国指南认为不能缩短“关”期，为C级证据，而英国NICE指南推荐可在晚期患者中应用，但不作为首选，为B级证据）；
加用长半衰期的DR激动剂，其中普拉克索、罗匹尼罗为B级证据，卡麦角林、阿朴吗啡为C级证据，溴隐亭不能缩短“关”期，为C级证据，若已用DR激动剂而疗效减退可尝试换用另一种DR激动剂；
加用对纹状体产生持续性DA能刺激的COMT抑制剂，其中恩托卡朋为A级证据，托卡朋为B级证据；
加用MAO-B抑制剂，其中雷沙吉兰为A级证据，司来吉兰为C级证据；
避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，宜在餐前1h或餐后1.5h服药，调整蛋白饮食可能有效；
手术治疗主要为丘脑底核（STN）行DBS可获裨益，为C级证据。
对开-关现象的处理较为困难，可以选用口服DR激动剂，或可采用微栗持续输注左旋多巴甲酯或乙酯或DR激动剂（如麦角乙脲等）。
2.2.2姿势平衡障碍的治疗
姿势平衡障碍是帕金森病患者摔跤的最常见原因，易在变换体位如转身、起身和弯腰时发生，目前缺乏有效的治疗措施，调整药物剂量或添加药物偶尔奏效。
主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等可能有益。
必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。
2.2.3非运动症状的治疗
帕金森病的非运动症状涉及许多类型，主要包括感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍，需给予积极、相应的治疗。
精神障碍的治疗：
最常见的精神障碍包括抑郁和（或）焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等。
首先需要甄别患者的精神障碍是由抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致。
若为前者则需根据易诱发患者精神障碍的几率而依次逐减或停用如下抗帕金森病药物：
抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂DR激动剂；若采取以上措施患者的症状仍然存在，在不明显加重帕金森病的运动症状的前提下，可将复方左旋多巴逐步减量。
如果药物调整效果不理想，则提示患者的精神障碍可能为疾病本身导致，就要考虑对症用药。
针对幻觉和妄想的治疗，推荐选用氯氮平（clozapine）或喹硫平（quetiapine），前者的作用稍强于后者，但是氯氮平会有1%~2%的几率导致粒细胞缺乏症，故需监测血细胞计数。
对于抑郁和（或）焦虑的治疗，可应用选择性SSRI，也可应用DR激动剂，尤其是普拉克索既可以改善运动症状，同时也可改善抑郁症状。
劳拉西泮（lorazepam）和地西泮缓解易激惹状态十分有效。
针对认知障碍和痴呆的治疗，可应用胆碱酯酶抑制剂，如利伐斯明（rivastigmine）、多奈哌齐（donepezil）等，以及美金刚（mementine），其中利伐斯明的证据较为充分。
自主神经功能障碍的治疗：
最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。
对于便秘，摄人足够的液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖（10~20g/d）或其他温和的导泻药物能改善便秘症状，如乳果糖（lactulose）、龙荟丸、大黄片、番泻叶等；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等。
需要停用抗胆碱能药并增加运动。
对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗，可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁（oxybutynin）、溴丙胺太林（propantheline）、托特罗定（tolterodine）和莨菪碱（hyoscyamine）等。
而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂（但需慎用，因会加重帕金森病的运动症状），若出现尿潴留，应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行位置性低血压患者应增加盐和水的摄人量。
睡眠时抬高头位，不要平躺；可穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选a-肾上腺素能激动剂米多君（midodrine）治疗，且疗效最佳；也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。
睡眠障碍的治疗：
睡眠障碍主要包括失眠、快速眼动期睡眠行为异常（RBD）、白天过度嗜睡（EDS）。
失眠最常见的问题是睡眠维持困难（又称睡眠破碎）。
频繁觉醒可能使得震颤在浅睡眠期再次出现，或者由于白天服用的多巴胺能药物浓度在夜间已耗尽，患者夜间运动不能而导致翻身困难，或者夜尿增多。
如果与夜间的帕金森病症状相关，加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂则会有效。
如果正在服用司来吉兰或金刚烷胺，尤其在傍晚服用者，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早晨、中午服用，金刚烷胺需在下午4点前服用；若无明显改善，则需减量甚至停药，或选用短效的镇静安眠药。
对RBD患者可睡前给予氯硝西泮，一般0.5mg就能奏效。
EDS可能与帕金森病的严重程度和认知功能减退有关，也可与抗帕金森病药物DR激动剂或左旋多巴应用有关。
如果患者在每次服药后出现嗜睡，则提示药物过量，将用药减量会有助于改善EDS；也可予左旋多巴控释剂代替常释剂，可能会有助于避免或减轻服药后嗜睡。
感觉障碍的治疗：
最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木、不宁腿综合征（RLS）。
嗅觉减退在帕金森病患者中相当常见，且多发生在运动症状出现之前多年，但是目前尚无明确措施能够改善嗅觉障碍。
疼痛或麻木在帕金森病尤其在晚期帕金森病患者中比较常见，可以由其疾病引起，也可以是伴随骨关节病变所致，如果抗帕金森病药物治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失，“关期”复现，则提示由帕金森病所致，可以调整治疗以延长“开期”。
反之，则由其他疾病或其他原因引起，可以选择相应的治疗措施。
对伴有RLS的帕金森病患者，在人睡前2h内选用DR激动剂如普拉克索治疗十分有效，或给予复方左旋多巴也可奏效。
3.手术治疗
早期药物治疗显效明显，而长期治疗的疗效明显减退，或出现严重的运动波动及异动症者可考虑手术治疗，详见中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识。
需要强调的是手术可以明显改善运动症状，但不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可相应减少剂量。
手术需严格掌握其适应证，非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征患者是手术的禁忌证。
手术对肢体震颤和（或）肌强直有较好的疗效，但对躯体性中轴症状如姿势平衡障碍则无明显疗效。
手术方法主要包括神经核毁损术和DBS，DBS因其相对无创、安全和可调控性而作为主要选择。
手术靶点包括苍白球内侧部（GPi）、丘脑腹中间核（VIM）和丘脑底核（STN），其中在STN行DBS对改善震颤、强直、运动迟缓和异动症的疗效最为显著。
术前对左旋多巴敏感可作为STNDBS治疗估计预后的指标（B级证据），年龄和病程可作为STNDBS估计预后的指标，病程短的年轻患者可能较病程长且年龄大的患者术后改善更为明显（C级证据），然而尚无足够证据就GPi和VIMDBS的预后因素做出任何建议（U级证据）。
4.康复与运动疗法
康复与运动疗法对帕金森病症状的改善乃至对延缓病程的进展可能都有一定的帮助。
帕金森病患者多存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言和（或）吞咽障碍等，可以根据不同的行动障碍进行相应的康复或运动训练。
如健身操、太极拳、慢跑等运动；进行语言障碍训练、步态训练、姿势平衡训练等。
若能每日坚持，则有助于提高患者的生活自理能力，改善运动功能，并能延长药物的有效期。
5.心理疏导
帕金森病患者多存在抑郁等心理障碍，抑郁可以发生在帕金森病运动症状出现前和出现之后，是影响患者生活质量的主要危险因素之一，同时也会影响抗帕金森病药物治疗的有效性。
因此，对帕金森病的治疗不仅需要关注改善患者的运动症状，而且要重视改善患者的抑郁等心理障碍，予以有效的心理疏导和抗抑郁药物治疗并重，从而达到更满意的治疗效果。
6.照料护理
对帕金森病患者除了专业性的药物治疗以外，科学的护理对维持患者的生活质量也是十分重要的。
科学的护理往往对于有效控制病情、改善症状起到一定的辅助治疗作用；同时也能够有效地防止误吸或跌倒等可能意外事件的发生。
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