金莲花胶囊工艺验证.docx
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金莲花胶囊工艺验证
文件名称
金莲花胶囊工艺验证方案
文件编号
起草人
起草日期
年月日
审核人
审核日期
年月日
批准人
批准日期
年月日
颁发部门
执行日期
年月日
编订版号
印制数量
原件□
复印件□
分发部门
生技
质保
质控
设备
物储
销售
人力
财务
固体
前提
分发数量
验证方案会签单
有关部门已同意本验证方案
会签部门
签名
时间
质量保证部
年月日
质量控制部
年月日
设备部
年月日
生产技术部
年月日
前提车间
年月日
固体制剂车间
年月日
验证领导小组审批
审批意见：
批准人：
年月日
1引言
1.1验证小组成员及责任
1.2概述
1.3验证目的
1.4验证依据及采用文件
2验证项目、评价方法及标准
2.1人员
2.1.1培训
2.1.2健康检查
2.2生产环境
2.2.1操作间温度和相对湿度
2.2.4操作间压差
2.2.5操作间清洁、清场
2.3公用介质
2.3.1纯化水
2.3.2压缩空气
2.4中药材、辅料、包装材料
2.4.1质量
2.5设备
2.5.1设备清洁
2.5.2设备维护保养和运行状况
2.6中药材提取工艺确认
2.7提取液浓缩工艺确认
2.8浓缩液真空干燥工艺确认
2.9干膏粉碎工艺确认
2.10批混工艺确认确认
2.11胶囊充填工艺确认
2.12铝塑包装工艺确认
2.13工艺文件
3验证周期
4结果评价及建议
5验证方案的最终批准
6验证记录空白样张
7验证报告及验证报告审批表
1引言
1.1验证小组成员及责任
1.1.1验证小组成员
小组职务
姓名
所在部门
职务
组长
杨力
生产技术部
部长
组员
倪颖
质量保证部
部长
组员
梁雪莉
质量保证部
监控员
组员
张斌
质量控制部
化验员
组员
王莲萍
质量控制部
化验员
组员
徐国福
设备动力部
部长
组员
郭跃忠
前提车间
主任
组员
周洪军
固体制剂车间
主任
1.1.2验证小组责任
验证小组组长：
负责验证方案起草，验证方案实施及验证全过程的组织，并完成验证报告；负责验证协调工作，以保证本验证方案按预定的规定项目顺利实施。
验证小组组员：
分别负责方案实施中各工艺控制点的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证方案的实施工作。
1.1.3验证工作中各部门责任
验证委员会：
负责工艺验证方案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证证书的发放。
生产技术部：
参加验证方案、验证报告、验证结果的会审会签、提供工艺验证方法。
设备动力部：
负责保证验证过程中设备的运行和调试以符合验证方案要求；负责保证验证过程所需各种工器具。
质量保证部：
负责组织验证方案、验证报告、验证结果的会审会签；负责协助验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控；负责建立验证档案，及时将批准实施的验证资料收存归档。
质量控制部：
负责验证过程的取样、检验、测试及结果报告。
物质供应部：
为验证过程提供物质支持。
生产车间：
负责保证工艺验证期间各操作室环境卫生符合要求，并配合验证的各项工作；负责设备的维护保养及清洁符合验证方案要求。
1.2概述
1.2.1本公司已通过GMP认证，药品生产所需厂房设施、空气净化系统、工艺用水处理系统、压缩空气系统、主要生产设备经验证均符合设计要求、生产工艺的要求以及GMP要求。
1.2.2本品为胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末，气微香，味苦。
1.2.3制造处方
金莲花1000kg
制成100万粒
1.2.4制法:
趋紧莲花1000kg，加水12倍量，煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.30~1.35（50℃）的清膏；于60℃以下真空干燥，粉碎成细粉，家入糊精适量，混匀，装入胶囊，制成100万粒，即得。
1.2.5金莲花胶囊生产工艺流程图及区域划分
1.3验证目的
1.3.1工艺验证是在设备验证与系统验证合格的基础上进行的生产全过程生产验证，以证明按工艺生产出的产品符合质量标准。
1.3.2通过对金莲花胶囊的生产工艺进行连续三批同步验证，确认该工艺的有效性、可操作性及可重现性。
1.3.3通过预先设计的条件作合适的测试，确认按规定工艺生产的最终产品可以达到安全、有效并符合质量标准。
1.3.4验证过程应严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证委员会批准。
1.4验证依据及采用文件
1.4.1验证依据
1.4.1.1药品生产质量管理规范（1998修订）
1.4.1.2药品生产质量管理规范（1998修订）附录
1.4.1.3金莲花胶囊生产工艺规程
1.4.1.4空气净化系统验证方案及报告
1.4.1.5纯化水系统验证方案及报告
1.4.1.6压缩空气系统验证方案及报告
1.4.1.7各设备验证方案及报告
1.4.2采用文件
1.4.2.1金莲花质量标准及其检验操作规程
1.4.2.13空心胶囊质量标准及其检验操作规程
1.4.2.14金莲花胶囊中间产品质量标准及其检验操作规程
1.4.2.15金莲花胶囊成品质量标准及其检验操作规程
1.4.2.16药用PVC质量标准及其检验操作规程
1.4.2.17药用包装铝箔质量标准及其检验操作规程
1.4.2.18称量配制、净选、提取、浓缩、真空干燥、粉碎、批混、胶囊充填、铝塑包装岗位标准操作规程。
1.4.2.20各岗位设备使用标准操作规程、清洁规程及维护保养规程。
2验证项目、试验条件、评价方法及标准
2.1人员
列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合规范要求及岗位操作要求。
2.1.1培训
2.1.1.1评价方法：
查阅培训档案，确认是否对有关人员进行了相关培训，包括：
GMP及药品管理法培训；安全消防法规及其它法律法规的培训；微生物知识及工艺、个人卫生规程培训；所在岗位相关设备的操作、清洗、维护保养规程；专业技能培训及其它文件培训；岗位操作培训；生产过程质量控制培训。
2.1.1.2合格标准：
上岗操作人员应已接受相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。
培训及考核均应在有效期内。
2.1.2健康检查
2.1.2.1评价方法：
查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，符合规范要求。
2.1.2.2合格标准：
参加生产操作的人员均应进行规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康证应在有效期内。
人员情况见附件2
2.2生产环境
2.2.1操作间温度和相对湿度
2.2.1.1验证目的：
确认操作间温、湿度控制符合产品工艺要求。
2.2.1.2评价方法：
在每批产品生产开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度。
2.2.1.3标准：
温度和相对湿度应在规范要求的限度之内。
温度18-26℃，相对湿度45-65%。
2.2.3操作间清洁、清场
2.2.3.1验证目的：
确认操作间的清洁、清场能够有效防止污染与交叉污染。
2.2.3.2评价方法：
在每批产品生产操作前，按照“清场管理规程”检查相应更衣室、气闸、操作间等清洁、清场情况。
2.2.3.3合格标准：
所有相关房间内应清洁、干燥，不得有前一批产品的残留物、文件及与生产无关的物品。
前处理提取车间生产环境检查情况见附件3
固体制剂车间生产环境情况见附件4
其余相关确认内容详见空气净化调节系统验证报告
2.3公用介质
2.3.1纯化水
2.3.1.1验证目的：
确认纯化水符合质量标准要求。
2.3.1.2评价方法：
审查各使用点的纯化水质量：
理化检验与微生物限度检验。
2.3.1.3标准：
开始验证前质检验结果均应符合纯化水质量标准要求；纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。
其余相关确认内容详见纯化水系统验证报告
2.3.2压缩空气
2.3.2.1验证目的：
确认与产品直接接触的压缩空气的质量符合相应洁净区空气的标准要求。
2.3.2.2评价方法：
检测压缩空气的质量（包括微生物数和尘粒数）。
2.3.2.3标准：
应符合洁净压缩空气的标准要求。
其余相关确认内容详见空气压缩系统验证报告
公用介质检查见附件5
2.4中药材、辅料、包装材料
2.4.1质量
2.4.1.1验证目的：
确认验证生产所用中药材、辅料、包装材料符合其质量标准的要求。
2.4.1.2评价方法：
检查金莲花胶囊所用的中药材、辅料、包装材料是否有既定的质量标准；是否能严格按照其质量标准及检验标准操作规程进行质量控制。
2.4.1.3标准：
所有中药材、辅料、包装材料均应有符合法定要求的质量标准；验证所用的中药材、辅料、包装材料符合质量标准要求。
物料质量检查情况见附件6
2.5设备
2.5.1设备清洁
2.5.1.1验证目的：
确认设备清洁效果能够有效防止污染与交叉污染。
2.5.1.2评价方法：
每批产品生产操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。
2.5.1.3标准：
所有设备、容器、用具等应清洁、干燥，无前批产品的残留物。
设备清洁情况检查见附件7
2.5.2设备维护保养和运行状况
2.5.2.1验证目的：
确认设备维护保养状况符合规程规定的要求，运行状况良好。
2.5.2.2评价方法：
每批产品生产开始前，检查所使用的各种设备维护保养情况及维护保养记录，确认设备完好、正常。
2.5.2.3标准：
设备维护保养状况符合规程规定的要求，运行状况良好。
设备维护保养和运行情况检查见附件8
2.6水提工序验证
2.6.1验证目的：
确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。
2.6.2试验条件
2.6.2.1中药材水提取：
共提取2次
2.6.2.2加入饮用水量：
第一次加药材的12倍量，第一次加药材的10倍量。
2.6.2.3加热时蒸汽压力：
约0.4Mpa；沸腾后回流时蒸汽压力：
约0.2Mpa
2.6.2.4煎煮温度：
98--100℃
2.6.2.5煎煮时间：
1小时（以回流开始计）
2.7浓缩工序验证
2.7.1验证目的：
确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。
2.7.2试验条件
2.7.2.1浓缩时蒸汽压力：
约0.2Mpa。
2.6.2.2浓缩温度：
70~80℃
2.6.2.3浓缩时真空度：
-0.04~-0.07Mpa
2.6.2.4浓缩时间：
每两罐金莲花提取液合并后提取6~8小时。
2.6.2.5浓缩液相对密度：
1.30~1.35（50℃）
2.7真空干燥工序验证
2.7.1验证目的：
确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。
2.7.2试验条件
2.7.2.1真空浓缩罐装量：
140kg~150kg。
2.7.2.2干燥时蒸汽压力：
约0.2Mpa
2.7.2.3干燥时真空度：
-0.06~-0.08Mpa
2.7.2.4干燥时间：
21~24小时
2.7.2.5干膏含水量：
3%~6%
2.8粉碎工序验证
2.8.1验证目的：
确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。
2.8.2试验条件
2.8.2.1粉碎筛网目数：
100目
2.8.2.2粉碎效率：
200kg/小时
2.9检验项目及合格标准
2.9.1检查项目：
粒度分布、性状、水分、含量。
2.9.2合格标准：
目测力度分布均匀并过80目筛网，筛网内剩余药粉不得达到测试量的10%，干膏粉的性状、水分、含量等符合中间产品质量标准。
2.9.3根据检验结果判断工艺参数的可行性。
并计算浓缩膏、干膏收率。
水提、浓缩、真空干燥、粉碎工序验证检查数据记录见附件9
2.10批混工序验证
2.10.1验证目的：
确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。
2.10.2多向运动混合机生产能力：
500Kg/次
2.10.3药粉装量：
实际投料量
2.10.4批混试验条件：
将批量药粉投入批混桶中，工艺要求混合20分钟，则验证时间设为15分钟、20分钟25分钟，分别在15分钟、20分钟、25分钟个取样一次，每次取批混罐中不同部位的5个点，即每次取5份样品。
2.10.5检查项目：
性状、水分、目测均匀度、鉴别、含量。
2.10.6合格标准：
批混后药粉各项指标均符合金莲花胶囊中间产品质量标准，相对于相对于国标含量的表示量百分含量应大于100%小于120%。
2.10.7根据标准判断工艺参数的可行性，并进行批混工序的收率计算
。
批混工序验证检查数据记录见附件10
2.11胶囊充填工序验证
2.11.1验证目的：
确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。
2.11.2全自动硬胶囊充填机生产能力：
800粒/分
2.11.3运行情况：
600粒/分
2.11.4真空度：
-0.04~-0.06Mpa
2.11.5试验条件：
当产量达到600粒/分钟并且运行稳定时开始取样，每15分钟取样一次，每次取样10粒胶囊，：
15分钟、30分钟、45分钟直至300分钟。
2.11.6检查项目：
平均装量、装量差异、崩解时限、含量。
2.11.7合格标准：
充填后胶囊外观目测整洁、锁和严密、无破损，理论装量为0.35g/粒，装量差异控制在0.35±5%范围内，每个样的含量相对于国标含量的表示量百分含量应大于100%小于120%。
2.11.8根据标准判断工艺参数的可行性，并计算胶囊充填物料收率。
胶囊充填工序验证检查数据记录见附件11
2.12铝塑包装工序验证
2.12.1验证目的：
确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。
2.12.1平板式自动泡罩包装机生产能力：
6万粒~7.2万粒/h
2.12.2热合压力：
0.4~0.6Mpa
2.12.3热封温度：
145~175℃
2.12.4上下加热温度：
110~120℃
2.12.5试验条件：
在以上参数范围内，产能控制在6.5万粒左右，稳定后开始取样，每15分钟取样一次，即15分钟、30分钟、45分钟，直至300分钟，每次取样取出6板作渗漏试验。
2.12.6检查项目：
外观、渗漏试验。
2.12.7标准：
目测外观整洁、切边整齐、泡罩外形规整无异型泡，通过渗漏试验。
2.12.8根据标准判断工艺参数的可行性，并计算铝塑包装物料收率。
铝塑包装工序验证检查数据记录见附件12
2.13外包装工序验证
2.13.1验证目的：
确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。
2.13.2实验条件：
车间质量监控员每30分钟抽检一次，小盒、说明书等全程监控。
2.13.3检查项目：
包装质量、小盒、说明书等的物料平衡、成品收率。
2.13.4合格标准：
外观干净整洁，包装数量准确、无缺药、少装说明书等现象，成品收率大于95%。
外包装工序验证检查记录见附件13
3验证周期：
工艺发生改动时进行再验证。
4结果评价及建议
5验证方案最终批准
6验证记录样张（附件1-附件13）
7验证报告及验证报告审批书（附件14）
附件1
验证方案修改申请及批准书
验证方案名称
验证方案编号
修改内容
修改原因及依据
修改后方案
起草人：
年月日
验证委员会审批
验证委员会：
年月日
附件2
人员情况评价表
项目
生产人员
质控部人员
质保部人员
人数
30
4
2
健康检查结果
培
训
情
况
GMP培训
药品管理法
安全消防法规及其它法律法规培训
微生物知识及工艺、个人卫生规程
设备操作、清洗、维护保养规程
进出洁净区更衣
程序培训
岗位操作培训
生产过程质量控制
专业技能培训
其它相关文件培训
结果评价
检查人
复核人
检查日期
年月日
附件3
前提车间生产环境检查记录
产品名称
生产批号
操作间
时间
温度（℃）
相对湿度（%）
清场检查
净选间
生产前
生产中
生产后
检查日期
年月日
操作间
时间
温度（℃）
相对湿度（%）
清场检查
真空干燥室
生产前
生产中
生产后
检查日期
年月日
操作间
时间
温度（℃）
相对湿度（%）
清场检查
粉碎室
生产前
生产中
生产后
检查日期
年月日
结果评价
检查人
复核人
评价日期
年月日
附件4
固体制剂车间生产环境检查记录
产品名称
产品批号
操作间
时间
温度（℃）
相对湿度（%）
清场检查
称量间
生产前
生产中
生产后
检查日期
年月日
操作间
时间
温度（℃）
相对湿度（%）
清场检查
批混室
生产前
生产中
生产后
检查日期
年月日
操作间
时间
温度（℃）
相对湿度（%）
清场检查
胶囊充填室
生产前
生产中
生产后
检查日期
年月日
操作间
时间
温度（℃）
相对湿度（%）
清场检查
铝塑包装间
检查日期
年月日
结果评价
检查人
复核人
评价日期
年月日
附件5
公用介质检查情况记录
产品名称
产品批号
公用介质
纯化水
理化检验
微生物限度检查
公用介质
压缩空气
微生物限度检查
尘埃粒子
检查日期
年月日
产品名称
产品批号
公用介质
纯化水
理化检验
微生物限度检查
公用介质
压缩空气
微生物限度检查
尘埃粒子
检查日期
年月日
产品名称
产品批号
公用介质
纯化水
理化检验
微生物限度检查
公用介质
压缩空气
微生物限度检查
尘埃粒子
检查日期
年月日
结果评价
检查人
复核人
评价日期
年月日
附纯化水检验报告单、压缩空气检验报告单
附件6
物料质量检查记录
产品名称
产品批号
物料名称
物料编号
检查内容
标准
检查结果
金莲花中药材
按质量标准检验操作规程进行检验应符合相应的质量标准
有合格证及检验合格的报告单
有□无□
空心胶囊
有□无□
药用PVC
有□无□
药用包装铝箔
有□无□
外包材
有□无□
检查日期
年月日
产品名称
产品批号
物料名称
物料编号
检查内容
标准
检查结果
金莲花中药材
按质量标准检验操作规程
有合格证及检验合格的
有□无□
进行检验应符合相应的质量标准
报告单
空心胶囊
有□无□
药用PVC
有□无□
药用包装铝箔
有□无□
外包材
有□无□
检查日期
年月日
产品名称
产品批号
物料名称
物料编号
检查内容
标准
检查结果
金莲花中药材
按质量标准检验操作规程进行检验应符合相应的质量标准
有合格证及检验合格的报告单
有□无□
空心胶囊
有□无□
药用PVC
有□无□
药用包装铝箔
有□无□
外包材
有□无□
检查日期
年月日
结果评价
检查人
复核人
评价日期
年月日
附：
物料检验报告单
附件7
设备、生产用具清洁检查记录
产品名称
产品批号
设备名称
检查内容
检查结果
多功能提取罐
已清洁
标识明确
有清洁记录
符合要求□否□
双效浓缩罐
符合要求□否□
真空干燥箱
符合要求□否□
高效粉碎机
符合要求□否□
多向运动混合机
符合要求□否□
全自动硬胶囊充填机
符合要求□否□
胶囊抛光机
符合要求□否□
铝塑包装机
符合要求□否□
生产用工器具
符合要求□否□
生产用容器具
符合要求□否□
喷码机
符合要求□否□
捆扎机
符合要求□否□
结果评价
检查人
复核人
检查日期
年月日
附件8
设备维护保养和运行状况检查记录
产品名称
产品批号
设备名称
检查内容
检查结果
多功能提取罐
运行状况良好，维护保养符合要求并有记录。
符合要求□否□
双效浓缩罐
符合要求□否□
真空干燥箱
符合要求□否□
高效粉碎机
符合要求□否□
多向运动混合机
符合要求□否□
全自动硬胶囊充填机
符合要求□否□
胶囊抛光机
符合要求□否□
铝塑包装机
符合要求□否□
喷码机
符合要求□否□
捆扎机
符合要求□否□
结果评价
检查人
复核人
检查日期
年月日
附件9
前提工序验证检查数据记录
产品名称
金莲花胶囊
批号
中药材投料量（kg）
品名
金莲花
数量
2000
提取工序
浓缩工序
第一次
蒸汽压力
Mpa
加水量
倍量饮用水
浓缩温度
℃
蒸汽压力
Mpa
真空度
Mpa
煎煮温度
℃
浓缩时间
小时
回流时间
小时
收得浓缩膏量
kg
第二次
浓缩膏相对密度
加水量
倍量饮用水
测量时的温度
℃
蒸汽压力
Mpa
浓缩膏收率
%
温度
℃
回流时间
小时
真空干燥工序
蒸汽压力
Mpa
干燥温度
℃
真空度
Mpa
干燥时间
小时
干膏含水量
%
收的干膏量
kg
真空干燥收率
%
结果评价
升级会员 