与电子表格使用相关的合规性问题汇总基于FDA的警告信.docx

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与电子表格使用相关的合规性问题汇总基于FDA的警告信

与电子表格使用相关的合规性问题汇总——基于FDA的警告信

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与电子表格使用相关的合规性问题汇总——基于FDA的警告信

电子表格在制药企业中使用的合规性一直是FDA检查的重点之一，FDA警告信中涉及到大量关于电子表格不合规使用的问题。

从趋势上看，自2014年开始，警告信涉及电子表格不合规问题的频次有所降低，说明在欧美等成熟市场中，药企通过多年的努力，在数据完整性上做的越来越好。

但另外一方面，以2017年1月13日发给意大利一家制药企业的警告信为例，即使在2014年期间使用“非官方”及不受控电子表格的问题都被挖了出来，其回溯的时间较之前的警告信更长，说明FDA对电子表格的关注非但并未降低反而有所提高。

CFDA于2015年5月26日正式发布了GMP法规的新附录之一《计算机化系统》，首次明确提出对计算机化系统的合规要求。

2016年9月30日，由CFDA食品药品审核查验中心组织起草的《药品数据管理规范（征求意见稿）》挂网公开征求意见。

从上述两份文件不难看出，CFDA对于数据完整性及计算机化系统的合规要求正在全面与FDA接轨。

电子表格作为计算机化系统的重要部分及数据完整性的重要载体，毫无疑问今后也将成为CFDA的监管重点。

对于广大国内药企，无论是向外扩张的需求或是适应国内监管的要求，电子表格的合规性使用都已成为必须要认真面对的问题。

本文整理了警告信中一些代表性内容，主要有以下几个方面：

1）使用到“非正式”或不受控的电子表格；2）没有审计追踪3）未经验证；4）数据错误。

具体内容详见下表：

时间

公司or机构

原文

中文摘要

2017年1月13日

FACTAFarmaceutici

Youstoredoriginaldatainan“unofficial”anduncontrolledelectronicspreadsheetonasharedcomputernetworkdrive.

Inresponsetothisletter:

ComprehensivelyevaluatetestsamplesperformedbyotheranalystsfromJanuarytoSeptember,2014,whentheunofficialspreadsheetwasinuse.

Evaluatetheextentofuncontrolledspreadsheetsatyourfacility.

检查发现该公司存在使用共享网络盘中的“非正式”及不受控的电子表格存储原始数据的情况。

FDA要求：

1）综合评估使用过非官方电子表格期间内测试的样品；

2）评估不受控电子表格的使用及影响程度。

2016年8月25日

PanDrugsLimited

Forexample,thecomputerinyourqualityunitareadidnothavecontrolstorestrictaccessandpreventunauthorizedchangestodatafilesandfolders.AllemployeeshadaccesstoyourAnnualProductReview（APR）spreadsheet.ThedesktopcomputercontainingtheAPRwasnotlocked.

质量部门中的计算机没有进行控制以限制访问并防止XX的更改数据文件和文件夹。

例如所有员工都能访问该公司的年度产品回顾（APR）电子表格。

2016年8月3日

Ropack,Inc.

Failuretovalidatecomputersoftwareforitsintendeduseaccordingtoanestablishedprotocolwhencomputersorautomateddataprocessingsystemsareusedaspartofproductionorthequalitysystem,asrequiredby21CFR820.70（i）.Forexample,yourfirmwasutilizinganuncontrolledspreadsheettotrackequipmentrequalificationduedates.

计算机软件作为产品质量体系的一部分，未按照21CFR820.70（i）的要求依据既定方案进行验证。

例如该公司使用了一个未受控的电子表格跟踪设备的再确认日期。

2015年12月18日

VirbacCorporation

YourComplaintSOPstatesthatQAshallmaintainthecustomercomplaintreportfiles.Yourfirm’sQAunitmaintainsaseparateExcelspreadsheetforthosecomplaintsthatcomedirectlyintotheBridgetonQAunit.Youhavenocentralizedsystemfortrackingallyourcomplaints.TheuseofExcelrequiresmanymanagementcontrolstopreventdataalteration,andExceldoesnothaveanaudittrailtoidentifydatachanges.

该公司QA部门使用一个单独的Excel表格而非集中式的系统来维护那些直接发到BridgetonQA部门的投诉。

FDA认为使用Excel需要很多管理控制措施来防止数据修改，并且Excel自身没有审计追踪功能来识别数据变更。

2015年10月22日

SandozInternationalGmbH

TwouncontrolledExcelspreadsheetswereusedtorecorddiscrepanciesandcertainin-processdrugqualitydata.

使用两个不受控的Excel电子表格记录偏差和某些药品中控质量数据。

2014年7月21日

Med-Mizer,Inc.

Also,yourfirmtrackscomplaint dataonaspreadsheetthatcontainsfreeformtextfieldsthatarenotstandardized,resultinginaninabilitytoadequatelytrendthedata.Forexample,whenusingcomplaintdatafromJanuary1,2011toFebruary19,2014totrendfor“DescriptionofFailure”for“6090,”fourteencomplaintsareshown.However,the spreadsheet containsseveraldifferentdescriptionsofthesamepartfailurethatwhentotaledresultedinatotalcountoffortycomplaintsrelatedtotheinlinecoupler,part#6090.”

该公司跟踪投诉数据的电子表格，其中包含自由形式的文本字段，这不规范，导致了数据分析中出现问题。

例如，一个管理投诉数据的电子表格，因对同一问题“描述失败”包含几种不同的描述，导致使用表格内部公式计算“描述为失败”问题总数时，将原本的14统计为了40。

2013年9月27日

AartiDrugLimited

Additionally,attheAartiDrugLimitedfacility（FEI3009688205）,theinvestigatornoticedthattheuseoftheExcel®spreadsheetsinanalyticalcalculationsareneithercontrollednor protectedfrommodificationsordeletion.TheinvestigatornoticedthatthecalculationforresidualsolventforXXXusesanExcelspreadsheetthathasnotbeenqualified.WeareconcernedaboutthedatageneratedbyyourQClaboratoryfromnon-qualifiedanduncontrolledExcelspreadsheets.

该公司未对用于分析计算的Excel电子表格进行控制和保护，电子表格可被修改和删除。

表格未经验证（例如XXX品种的溶剂残留计算表格non-qualified）。

FDA对该公司QC实验室使用未经验证及不受控制的电子表格产生的数据表示担心。

2012年6月13日

CompañíaInternacionaldeComercio

Specificviolationsobservedduringtheinspectioninclude,butarenotlimited,tothefollowing:

Yourfirmhasnotestablished appropriatecontrolsdesignedtoassurethatlaboratoryrecordsincludealldatasecuredinthecourseofeachtest,includinggraphs,charts,andspectrafromlaboratoryinstrumentation,properlyidentifiedtoshowthespecificcomponent,drugproductcontainer,closure,in-processmaterial,ordrugproduct,andlottested[21CFR211.194（a）（4）].Specifically,theinspectionrevealedthatyourfirmhasnotestablishedwrittenprocedurestocontrolandaccountforelectronicallygeneratedworksheets usedbyanalyststorecordanalyticaltestresults.AnalystsinyourQClaboratoryprintanuncontrollednumberofworksheetsfromcomputersthroughouttheQClaboratorywithoutsupervision.

检查中发现该企业没有建立适当的控制措施以保证实验室记录被合适地标识或归属至所属对象，这不符合21CFR211.194（a）（4）的要求。

具体地，该公司没有制定书面程序来控制和说明分析人员用以记录测试结果的电子表格。

分析人员在QC实验室的电脑上未受监督地打印了数量不受控制的电子表格。

2011年5月16日

AubreyInc.

Failuretovalidatesoftwareusedaspartofproductionorthequalitysystemforitsintendeduseaccordingtoanestablishedprotocol,asrequiredby21CFR820.70（I）.Forexample,yourfirmdidnotvalidateuseofan ExcelspreadsheetusedtocalculatetheMoistureVaporTransmissionRate（MVTR）pertestprocedureXXXRevisionB.

计算机软件（例如用于计算MVTR的Excel电子表格），作为产品质量体系的一部分，未按照21CFR820.70（i）的要求依据既定方案进行验证。

2010年10月12日

AdvancedTestingLaboratory,Inc.

Weobserved8of9 worksheets whereoneormoretabswithformulacellswerenotlocked.Theseworksheetswereusedforanalyzingrawdatafromdrugcomponentandproductsamples,includingXXX.Yourfirm’sSOP100-G-0110,“CreationandUseofTemplates,”statedthatcells,inwhichdataisentered,mustbelockedwithintheirelectronic template.

Inyourresponse,yourfirmstatesthatyouwillenforcetheexistingprocedurebyreviewingthecurrentinventoryofelectronicdatafilesanddisposingofnon-compliantspreadsheets.Inaddition,youwillretrainanalystsonthecurrentprocedure.Yourresponse,however,isinadequatebecauseyoudonotassesswhethertherawdataresults,generatedusingunlockedtemplates,arevalid.

该公司用于分析原料药及制剂样品原始数据的大多数（9个中的8个）电子表格中，均存在一个或多个带公式单元格未被锁定的情况，而这与法规要求及该公司的SOP均不符。

在该公司对483的答复中，承诺将加强对现有程序的执行、梳理现有表格并处理不合规表格、同时将对分析人员进行重新培训。

但FDA认为其答复是不够的，因为没有对使用未锁定表格处理的原始数据结果进行有效性评估。

2010年6月10日

Medefil,Incorporated

Yourfirmhasnoproceduresforcontrollinglaboratoryworksheetsincludingchangestoworksheets,issuanceoflaboratoryworksheets,andreconciliationoflaboratoryworksheets.Theworksheet“InternalCommunication–BatchReleaseInformation”bythewarehouse,whichisusedtoidentifyreleasedproduct,wascreatedafterXXXdocumentedreleaseoffinishedproductforHeparinI.V.FlushSyringesandNormalSalineI.V.FlushSyringespriortoobtainingmediafillresults.Thissheetisusedtocommunicatebatchreleaseinformationtowarehouseoperations.UseofthissheetisnotdocumentedinanyMedefil procedure noriscontroloverthissheetdocumented.

该公司没有实验室电子表格的控制（发行、变更、一致性控制等）程序。

例如仓库用于识别放行产品的某工作表，它的使用既没有在任何的程序中记录，也没有在工作表本身的记录文件中收到控制。

2010年4月20日

CapricornPharma,Inc.

Yourfirmhasfailedtoexercise appropriatecontrolsovercomputerorrelatedsystemstoassurethatchangesinmasterproductionandcontrolrecords,orotherrecords,areinstitutedonlybyauthorizedpersonnel[21C.F.R§211.68（b）].

Yourfirm’slaboratoryanalystshavetheabilitytoaccessandmodifythe formulasinthe Excelspreadsheets usedtocalculateassayresultsforGuaifenesinandXXXdrugproducts.Duetothisunrestrictedaccess,thereis noassurancethattheformulasintheExcelpreadsheetsareaccurateandvalid.

该公司未能对计算机或相关系统实施适当的控制，以确保主生产和控制记录或其他记录的变更仅由授权人员实施。

例如该公司的实验室分析人员能访问和修改用于计算检测结果的Excel电子表格中的公式。

由于这种不受限制的访问，Excel电子表格的准确性和有效性得不到保障。

2009年10月5日

PhoenixBio-TechCorporation

Failureto validatecomputersoftware foritsintendeduseaccordingtoanestablishedprotocolwhencomputersorautomateddataprocessingsystemsareusedaspartofproductionorthequalitysystem,asrequiredby21CFR820.70（i）.

WehavereviewedyourresponsesandhaveconcludedthattheyareinadequatebecauseacopyofyourrevisedproceduresandtheExcelspreadsheetvalidationprotocols/proceduresandreportswerenotprovided.Itisunclearhowyouplantodocumentqualitysystemrecordsthatwerepreviouslydocumentedinthe（b）（4）system.

计算机软件（含Excel等自动数据处理系统），作为产品质量体系的一部分，未按照21CFR820.70（i）的要求依据既定方案进行验证。

因该公司未提供修订程序和Excel电子表格验证方案/程序和报告的相关资料。

FDA评估认为其对483答复不够充分。

2009年4月27日

HillDermaceuticals,Inc.

Yourlaboratoryrecordsdidnotincludearecordofallcalculationsperformedinconnectionwithlaboratorytestsasrequiredby21CFR§211.194（a）（5）.Forexample,laboratorynotebook#7,page49,documentstheassayresults,butnotthecalculationsperformedinTestnumberDSFSD-13andTestnumberTG521fortheanalysisofXXX,lot#HI7908.Thenotebookdoesnotdocumentreferencetothe spreadsheetcalculation usedtogeneratetheresults.Inaddition,theassayresultsgeneratedbythespreadsheetwerenotverifiedforaccuracy.YourresponsedatedFebruary16,2009,statesthatyouhaveestablishedprocedurestoensurethatcalculationsof methodvalidation studiesarerecorded.The RecordsManagementSOP,Section5.7.4.7,statesthattheproceduresshalldefinewhatandhowdataistoberecordedinrespectivelogbooks.However,thisSOPomitsinstructionstoincludeinthenotebookthereferencetothespreadsheetcalculationusedtogeneratetheresults,aswellastherawdataandcalculations.Inaddition,youcontinuedtoreleaseproductsbasedo