GMP基础要求.docx
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GMP基础要求
GMP基础要求
用于培训
1.1 人员
1.1.1.1 培训
对中间体和原料药产品生产的监控，需要一定合适数量的经过相应培训的员工参与。
所有与GMP产品生产和控制相关的人员都要进行定期GMP培训，部门管理人员有责任组织培训并记录。
转岗和新员工在没有得到充分的GMP培训之前不能独立执行GMP相关工作。
必须对与生产、仓储、销售或者工艺控制有关的所有级别的员工进行适当的GMP规定、指南和SOP文件培训。
通过合适的方法评估培训是否合格（如测试），如果不合格，必须采取适当的方法重新进行培训。
1.1.1.2 一般行为规定
2.1.1.2.1 GMP要求任何工作保证可追溯性，外部审计人员必须了解某个岗位的人员做了什么工作，以及为什么通过这样的方法来完成该工作。
基于这样的需要符合以下要求：
3.1） 不使用一次性记录，所有记录都要建立文件程序，并作为原始数据保存一定的时间；
4.2） 记录时不允许使用铅笔、橡皮、涂改液等，要用不能被涂改和不会褪色的工具，最好使用黑色或蓝色墨水笔填写文件；
5.3） 执行某项操作后操作者必须按照正确的顺序立即记录，每一个操作都应当在下一个操作开始前做好记录。
6.4） 英文格式日期用三个字母表示月份（如Jan、Feb、Mar），可以避免混淆；
7.5） 中文格式日期年份使用四位数字，月份和日期使用两位数字，如01月01日，可以避免被修改；
8.6） 中文格式时间小时和分均应使用两位数字，如01:
05或01点05分；
9.7） 修改或者删除某一处，仅需把它划掉，注意需要保持原记录能清晰可见，在修改处的旁边签名/日期。
如果不是明显的错误，为了便于多年后能让查阅的人容易理解，则需要用简短的语句标明修改的原因，特别是标明增加某个内容的原因。
10.8） 一个完整的文件不应遗漏需要填写的空格，如果该步骤是可选性的（因为不需要全部执行），则应当添加选择框来选择某个步骤是否进行，还应当在该处签上决定者的姓名及日期。
这样，填写记录的人员才能表明他们并不是遗漏了某个步骤，而是故意不选择该步骤的。
11.9） 如果存在很多无需填写的空白区，用“Z”划掉它，这样清楚表明了空白区的首行和尾行。
并签上划掉的人员的姓名及日期。
12.10）用于计算的小型计数器必须尽可能通过检查，例如，所有输入数字一定要能正常键入。
13.1.1.2.2 数字的修约
检验结果要以既定格式给出或者是按照既定标准以十进制格式表示（例如，如果标准为98.0-105.5%，那么结果不能写成98.15%，应当表示为98.2%）。
如果将几个结果以平均值的形式表示，那么得到平均值后再进行数字的修约（重复的数字修约会导致错误）。
数值修约后的余数，从数字上来说如果小于5就舍弃，大于5就进位，等于5时看前一位数，如果前一位数是偶数就舍弃，如果前一位是奇数就进位。
数值修约后才能与既定规格的数值进行对比（例如，规格≤0.1%，检测数值=0.12%，修约后的结果是0.1%，这个结果是符合要求的）。
1.1.1.3 健康
必须防止产品受到病原体污染，在取样和包装过程中，员工在设备中或者旁边操作以及接触到未受到保护的产品都可能给产品带来污染，必须对员工进行培训，使他们能够意识到自己可能会给产品带来危险，同时如有疾病的员工有责任向上级报告，特别是有外伤或者皮肤疾病。
至少在雇佣员工时就要对他们进行体检。
如果报告显示员工有可能会给产品带来危害的疾病，应当安排他们进行不会给产品带来危害的工种，或者让他们到医院检查治疗。
患有严重的、传染性疾病的员工痊愈后，必须得到健康证明后才能允许他们回到相关的工作岗位上，企业定期给员工安排体检，要预防疾病的发生。
1.1.1.4 卫生
职员要注意个人卫生，相关岗位人员按要求穿着干净的工作服。
根据工作场所的要求，必须给每位员工提供足够的工作服和防护装备。
在包装区，工作服不可以有上衣口袋。
在生产区不可佩戴饰物，并要求戴帽子和口罩防止毛发掉到产品里。
敞开环境处理一些容易受到微生物污染的产品时，操作人员必须按照规定洗手、穿着防护服、防护手套并按要求进行手部消毒。
当一个操作人员在同一时间内处理两种或以上的产品时，必须意识到产生交叉污染的潜在风险，如果是包装固体物料，那么操作人员从一个工序进入另一个工序时应当更换工作服。
主管应当注意员工的个人卫生，对在生产区域不遵守卫生规定的人员，应予以教育，严重的可考虑转岗或开除。
1.2 生产车间
1.1.2.1 基本原则
暂时不使用的管道可以移开或贴上封条，密切关注公用系统管道如氮气管道等。
如果由于压力问题可能引起回流的，则应安装止回阀来阻止回流。
对于永久性安装管道，则应在管道上标出管道内物料的名称及流向（如彩色编号或标题、箭头）。
通常，气体、液体原料或辅料的添加会使用过滤器，至少在产品的最后过滤中会使用，为了减少过滤器数目，允许将一个步骤中使用的过滤器转移到其之前的步骤中使用，这样过滤器就能应用于多个地方，至于什么时候以及如果对过滤器进行维修或替换应当写入文件程序并执行该维护工作。
禁止使用含有石棉的过滤器和使用石棉密封条，只有当没有其他适合的材料时，才能使用含有石棉的防静电密封条。
设备外部密封口处不能使用润滑剂或对产品有危害的试剂，当存在少量漏液时，选择合适的材料包括工艺中使用的溶剂或医药生产中允许使用的特定油类来处理。
1.1.2.2 生产措施
非专用的主要设备必须设有使用记录，它能够显示该设备生产了什么产品，并且设备有明确位号标记。
对于生产多品种的生产车间，应当在状态牌上标上车间所处的状态。
生产设备状态包括“生产状态”、“设备状态”、“清洁状态”三种。
生产状态牌上标明品名、批号、操作人、日期等；清洁要标注清洁的有效期，操作人签名并填写日期。
应当采取适当的措施防止产品的污染和交叉污染，特别要遵守污染预防、清洁限度计算、清洁和清洁验证的SOP。
在原料药的包装、产品的取样过程中，只允许直接相关的工作人员进入相应的工作区。
外来维护人员或者访问人员需要进入产品包装区进行维护或检查，应当经过生产区域负责人的同意，并必须在本公司的合适人员陪同下才能进入该区域，如有需要，要预先穿上合适的工作服再进入。
在开启容器前，必须先用合适的工具清洁容器的外表面，因为容器外表面在贮存和运输过程中有可能被污染。
木质托盘难以清洁且易滋生微生物，因此，在洁净区禁止使用木质托盘，在生产车间最好使用塑料托盘。
在仓库和运输过程中允许使用木质托盘。
使用的木质托盘应已经过熏蒸并有熏蒸证明。
要保留产品容器标签的打印、使用和销毁记录，严格防止标签遗失，并减少被误用的可能性，QA要监控标签的使用，如果需要对标签取样作为标签样板，领用人应在记录上签名。
使用包装容器和袋子（与产品直接接触）前必须先检查它们的洁净情况，如有必要，要对它们进行清洁，只有符合标准要求的容器才能投入使用。
车间负责人要制定厂房日常清洁的计划和要求（周期、可使用清洁剂），对于那些生产活动需要长时间持续进行的，也要规定周期进行清洁，另外还应当规定维护和清洁工艺设备如取样器具、测量产品的工具、进料斗等。
QC应根据计划主动取样，定期对纯化水进行微生物、电导率和TOC（总有机碳）的检测。
纯化水生产间和纯化水分配系统由生产部门进行维护和清洁。
1.1.2.3 防止害虫和其他动物
2.1.2.3.1 害虫
使用与防爆要求相符合的粘胶带和灭蚊灯，必要时可在需要的地方使用化学试剂，但必须确保是经过审批的，均应用于没有GMP产品的区域（如储存区、更衣区、配电室、控制室等）。
1.1.2.3.2 啮齿动物
处理或存放GMP产品的生产区和仓库必须有防鼠措施，一般使用诱饵来监察啮齿动物的出没，记录阶段性控制的结果，将完成后的总报告提交给QA审核，QA要审核这些报告并决定必要的措施。
也可以使用机械的方法对抗啮齿动物的侵入，或者请专业公司（如杀虫和清洁服务公司）来处理，而使用的方法要符合食品工业的HACCP的要求。
允许在建筑外围使用毒鼠药等化学药品。
应制订文件明确记录捕捉动物的过程、数量和种类。
然而，在研究和分析实验室，没有必要使用防护措施。
如怀疑害虫出没，应使用仓库和生产区同样的防止方法。
1.1.2.4 确认和验证
GMP产品生产的设备、计算机系统和计算机化系统都必须经过验证和确认，对新的设备或新的部件，应该包含所有确认步骤：
如DQ（设计确认），确保目前正在使用的设备和材料能够符合技术要求；IQ（安装确认），检查设备的安装是否符合设计要求以及管道是否全部按规定连接。
OQ（运行确认），建立每个模块的正确运行模式；PQ（性能确认），证明整个系统性能与预定可接受标准与规定相一致。
对于旧设备的所有文件进行回顾和评估，如需要增加额外功能，至少要求对所有关键性步骤进行PQ。
1.3 工艺流程
1.3.1 创建主批记录
主批记录必须由QA签发其版本受控文件，任何变更的新版本都要由同一个人或有同样权利的另一人员来批准。
任何主批记录都要根据相应的SOP来创建。
如需要进行检测，则在QC计划中明确规定，并明确规定需要进行复检的项目。
1.3.2 确认和验证
原料药的所有GMP合成步骤至少应在实验室经过确认，此外，原料药中的GMP合成最后步骤对最终产品的质量有重要影响的，也必须经过工艺验证。
1.3.3 产品的变更和测试
任何变更在执行之前都要按照规定进行申请。
为了便于信息查询，需要保存变更申请和相关的文件。
QA增加的要求，例如需要通知顾客或相关机构，更新注册文件，等待顾客的确认，再验证等，都需要在变更之前完成。
QA要求确保相关的人员/团队能够获得相关的文件。
在DMF（药品主文件）的年度更新中，以前没有提及的变更、与文件信息不符合的变更都需要更正过来。
1.3.4 偏差/异常
记录和评估每个偏差/异常，立即将关键偏差通知QA（偏离验证或确认的标准参数范围，OOS结果等），并开始调查。
调查不能迟于偏差发生后的2个工作日。
调查、纠正和预防措施的客观情况、原因和结果必须记录在偏差报告上，偏差报告应附在批记录中，完成后由QA审批。
只在批记录中说明和记录非关键的偏差，生产部员工要审核这些偏差。
如果偏差重复出现，那必须采取措施防止其再度出现。
如果QA不认同生产部门的决定，也可以要求生产部门出具偏差报告。
1.3.5 OOS
如果一批产品因为某一个或者多个检测结果不符合标准而被否决，生产部门必须要与QA一起完成调查，QC在该批产品被否决之前，应当进行实验室调查来验证被否决的结果，如果确认了是OOS结果，就要调查产生的原因，OOS报告应附在批记录上并在年度产品质量回顾中进行评估。
异常的结果和OOS结果的处理必须遵循相应的SOP。
1.3.6 批记录审核
QA按照GMP要求和批记录审核SOP以及QC的检验结果来审核批记录，完成审核之前，不能放行该批产品。
对于非关键性步骤的审核，可由有资质的生产部门人员进行审核。
1.4 原料
1.4.1 关键原料和关键辅料
QA负责监督关键原辅料清单的维护，要确保物料只能从被批准的供应商处获得。
如果使用者声称一种原料或辅料为关键物料，他/她需要通知QA，得到批准后才能把其列入到相应的分类中。
根据供应商审计的SOP，对于关键原料和辅料，如果变更供应商或标准则需要得到所有客户同意和QA批准。
1.4.2 溶剂
在GMP工艺流程中，只使用购买的新鲜溶剂，不能购买回收溶剂使用。
GMP工艺流程中，允许同一工序的溶剂回收使用，但要证明在工艺流程中该溶剂是符合质量要求的。
如果要使用其他工序回收的溶剂，则必须提交变更申请，并获得批准。
获得批准的前提是要掌握该回收溶剂（知道潜在的杂质）的杂质情况，规定正确的标准（必须对新溶剂有更多的了解），并选用合适的分析方法来检测杂质，在实验室对回收溶剂进行稳定性试验室必要的，但必须进行验证。
1.4.3 其他物料
工艺流程中加入的原料不应含有任何石棉纤维，因为即使使用无菌过滤器也不能将最小的纤维过滤掉。
对供应商的资质确认要创建文件，应当保存填写的调查表和审计报告，并保留完成的审计表。
1.4.4 物料
QA要确保未经审批的物料不得被领用，仓库不能发放该物料。
此外，生产部门负责人必须确保已放行的中间体要存放在生产区域或他们自己的仓库中，或直接发放到另一个生产单元中，而中间体在进入下一流程之前必须进行核查，确保只有已放行的中间体才能进入下一工艺流程中。
1.5 稳定性试验
API必须要进行稳定性试验。
为了获取关于产品潜在降解的相关信息和获得合适的（稳定性指标）检验方法，可以运用强制降解试验来加速其分解。
如果试验是在常温下进行，为了快些得到结果，允许在开始阶段提高试验的温度，试验条件和周期应符合ICH要求并遵守相关的SOP。
实验条件与周期需要与参与稳定性试验的顾客共同研究决定。
必须定期确认后续研究中的数据，只要生产API，则至少每年做一批稳定性试验。
在发生主要生产工艺变更、某个重新加工程序的增加和包装变更等情况之后，则需要进行其他的研究。
进行稳定性试验的人员应该对其结果出具报告，这份报告将纳入年度产品质量回顾中，产品负责人应该分析年度产品质量回顾中的稳定性试验的结果。
应当检测暂时储存的GMP中间体的稳定性。
工艺技术部门、生产部门、QC以及QA部门共同决定稳定性研究的范围、持续时间和检测条件。
1.6 特殊放行、召回
GMP产品的特殊放行必须经过QA批准，并且只有QA能够在标签系统中设置特殊放行状态，批准人必须严格履行其职责。
在已经出厂的产品中发现不合格品时由QA执行，任何人员都有责任立即将该发现报告给其主管、QC实验室和QA。
根据相应的SOP规定，召回该物料。
1.7 文件
批产品的标签问题应当遵守标签和生产记录控制的相关SOP，并要按照规定保存标签样本。
QA负责监督和协调标签的使用和记录，而生产部门要确保标签不丢失。
对已经销售的GMP产品留样，应当留有足够2次全检所需要的样品量，并应该对原始数据、分析结果和批记录等进行归档，存档时间要符合文件管理规定中的要求。
应为每年生产的API出具一个年度回顾报告，报告的内容应包括或涉及以下内容：
∙生产的批数、被否决的批数、返工和重新加工的批数等；
∙接受的客户投诉和处理的结果/纠正预防措施；
∙产品召回；
∙所选择产品的稳定性分析参数和分析结果的统计学分析；
∙工艺流程、生产车间和标准等的变更；
∙问题、偏差、纠正措施的效果；
∙稳定性试验的评价。
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生产企业要定期按照GMP要求进行自检并记录，自检时还要考虑客户和地方机构对生产企业的审查情况。
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