琥珀酸曲格列汀说明书中文翻译.docx

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琥珀酸曲格列汀说明书中文翻译

2015年3月出版（第一版）

Zafatek片100mg

Zafatek片50mg

持续选择性DPP-4抑制剂，治疗2型糖尿病。

贮存：

室温保存使用有效期：

见包装盒上，请在有效期内使用注：

处方签：

按医师处方使用。

曲格列汀琥珀酸片说明书（译文）

Zafatek?

片100mg或50mg

【禁忌】（以下患者禁止使用）

（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏睡、1型糖尿病患者【需要迅速输胰岛素纠正高血糖的患者不使用该药】。

（2）严重感染，手术前后，严重创伤患者【通过注射胰岛素控制血糖的患者不适合该药】。

（3）高度肾功能障碍患者或终末期肾功能衰竭透析患者【此剂主要是由肾脏所排泄，因此会造成延迟排泄而增加血药浓度】。

（参见【药代动力学】）

4）有药物过敏史患者

组成性状】

Zafatek片100mg

Zafatek片50mg

每片的有效成分

曲格列汀琥珀酸盐133mg

（曲格列汀100mg）

曲格列汀琥珀酸盐66.5mg

（曲格列汀50mg）

剂型

双面切割的薄膜包衣片

薄膜包衣片

片剂颜色

淡红色

淡黄红色

识别码

形状

上面

下面

侧面

长轴（mm）

11.0

8.2

短轴（mm）

5.6

4.7

厚度（mm）

约3.8

约3.1

质量（mg）

约187

约93

添加剂：

D-甘露醇，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酰富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，氧化钛，三氧化二铁（总配方均含有）氧化铁（仅50mg的片剂含有）。

【功效】治疗2型糖尿病

【用法用量】

通常情况下，成人每周口服一次100毫克曲格列汀片。

（1）中度肾功能不全的患者，并且在该药物代谢缓慢而增加血药浓度的患者，应减小服药剂量。

（参见【药代动力学】）

中度肾功能障碍患者服药剂量

血肌酐（mg/dl）

※

肌酐清除率

（Ccr，ml/min）

服药量

中度肾功能障碍

患者

男性：

1.4<~≤2.4

女性：

1.2<~≤2.0

30≤~<50

50mg，每周一次

2）以下患者用药指导

1）每周服药一次，每周在同一天的时间内服用

2）如果错过某次服药时间，就在你想起的时间服用，随后每周就

在该时间点服用即可。

※：

对应肌酐清除率换算值（年龄60岁，体重65公斤）

【注意事项】

1慎用药（以下患者慎用此药）

（1）中度肾功能障碍患者（参照【药代动力学】）

（2）同时服用黄酰脲类或胰岛素抑制剂患者【其他DPP-4抑制剂，并患有严重低血糖患者】（参照重要注意事项，相互作用，严重副作用）。

（3）垂体功能低下或肾上腺皮质功能减退患者（有低血糖风险）。

（4）饮养不良、饥饿、不规则饮食，膳食摄入不足或无力状态【低血糖风险】

（5）激烈的肌肉运动【有低血糖风险】

（6）过度饮酒者【有低血糖风险】

2重要的注意事项

（1）由于此药与其它糖尿病药物同时使用时有可能引起低血糖，要详细说明这些药物同时使用时所引起的低血糖的症状和解决方法。

与磺酰脲类或胰岛素制剂一起使用时，特别是有可能增加低血糖的风险。

该药与磺酰脲类或胰岛素制剂一起使用时，为了降低低血糖的风险，可以考虑减少磺酰脲或胰岛素制剂的剂量。

（请参见“慎用药”，“相互作用”，“严重副作用”）。

（2）该药一周服用一次，停药后其药效仍然存在，因此要密切关注低血糖副作用的发生。

（参见药效学和药理学）

此外，当该药停止服用时，应根据血糖状态服用你想服用其他糖尿病药物，并要考虑给药时间和剂量。

（3）仅适用于诊断确定为糖尿病患者。

排除糖尿病糖耐量受损、尿糖阳性等以及与糖尿病有相似症状的疾病（如肾性糖尿，甲状腺功能异常等）。

（4）只有在前期糖尿病的基本饮食疗法、运动疗法效果不佳的情况下考虑使用该药。

（5）使用该药的过程中，应仔细定期监测血糖，如果在服用2-3月后，效果不佳可以考虑停药，以寻找更适合的疗法。

（6）对于给药的持续时间，需要结合患者是否需要给药的情况。

此外，患者的不良生活习惯、合并感染等会对用药的效果产生影响，因此需要注意食物摄入量，血糖值、是否存在感染等，来决定是否继续给药及药物剂量选择。

（7）服药期间可能会引起低血糖，因此高空作业，开车的患者应谨慎服用（参加严重副作用）。

（8）与胰岛素制剂一起使用的临床效果及安全性还没考虑。

（9）该制剂与GLP-1受体激动剂可以通过GLP-1受体介导的降血糖作用。

这

两种制剂联合使用的临床疗效和安全性还没有得到临床研究的证实。

3相互作用此药主要是以原形药物从肾脏排泄，估计是通过正常肾小球滤过到尿液中排除体外。

（参照【药代动力学】）。

合用注意（与其他药物合用注意）

药物名称

临床症状，处理方法，机制等

糖尿病药物

有低血糖的糖尿病患者在同时服用左

磺酰脲类：

格列美脲，格列本脲，格列齐特，甲苯磺丁

侧药物时有风险，应谨慎服用。

与磺

脲等

酰脲类或胰岛素制剂组合使用时，特

速效胰岛素促进剂：

那格列奈，米格列奈钙水合物，瑞

别是有可能增加低血糖的风险。

为了

格列奈

降低低血糖的风险，可以减少磺酰脲

α-葡萄糖苷酶抑制剂：

伏格列波糖，阿卡波糖，米格列醇

类或胰岛素制剂的剂量。

双胍类药物：

盐酸二甲双胍，丁双胍盐酸盐，噻唑烷二

酮，盐酸吡格列酮

如果与α-葡萄糖苷酶抑制剂联用时观

GLP-1受体激动剂注2）：

利拉鲁肽，艾塞那肽，利西拉来

察到低血糖症状，应给与葡萄糖而不

SGLT2抑制剂：

伊格列净脯氨酸，达格列净，托格

是蔗糖。

列净，鲁格列净水合物等

胰岛素制剂注3）

增强或减弱降血糖作用的合用药物

当与左侧药物合用时，要注意其本品

○加强对糖尿病药物的降血糖作用的药物：

具有胰岛素分泌促进作用的影响。

β-受体阻滞剂，

水杨酸制剂，

单胺氧化酶抑制剂，

抗高血脂药物等

○减轻糖尿病药物降血糖作用药物：

肾上腺素，

肾上腺皮质激素，

甲状腺激素等

注2）参照【重要注意事项9】注3）参照【重要注意事项8】

4副作用

在国内批准的临床试验中，901例中有103例（11.4%）出现临床实验检查异常，包含副作用。

最主要的是低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。

（1）严重副作用

由于会出现低血糖（0.1-5%），给药时应密切关注患者的状况。

在与DDP-4、磺酰脲类制剂同时使用时，出现严重低血糖，并报道与磺酰脲类同时使用时出现意识消失，应考虑降低磺酰脲类药物的剂量。

此外，服用此药出现低血糖时通常会服用蔗糖，而在服用a-葡萄糖苷酶抑制时若观察到低血糖症状，可以服用葡萄糖。

（2）严重副作用（类似药物）1）应仔细监测因为可能会发生急性胰腺炎，出现持续性剧烈腹痛，呕吐等异常需停药观察，并采取适当措施。

2）因可能会出现肠梗阻，所以应密切监测；出现严重便秘、腹胀、持续腹痛应停药观察，并采取适当措施。

（3）其他副作用

若出现以下副作用时，根据症状进行适当的处理

0.1~5%

1）过敏

皮疹、瘙痒

2）循环系统

房颤

3）肝脏

ALT（GPT）升高，AST（GOT）升高，γ-GTP上升

4）其他

血液中淀粉酶升高，脂肪酶升高，CK

（CPK）增高，尿血阳性，鼻咽炎

5老人用药

由于老人肾功能低下，服药时应密切关注副作用。

（参照用法用量注意事项，慎用药，药代动力学）。

6孕妇，产妇，哺乳期用药

（1）在可能怀孕或孕妇上，仅在治疗效果高于危险性的情况下使用。

【尚未确定该药在怀孕期间的安全性。

在动物（大鼠）上研究其对胎盘的影响已报道】

（2）哺乳期的女性应避免服用，若一定要服用可以停止母乳喂养。

【据报道，动物（大鼠）研究发现该药物可以分泌至乳汁中。

】

7儿童用药在低体重出生儿、新生儿、婴幼儿及儿童上用药的安全性尚未建立。

8过量用药由于过量用药的安全信息收集不完善，以饮食和运动疗法或二甲双胍单一疗法还不能控制血糖的2型糖尿病患者为对象，每日服用该药100mg共12周的国外临床试验，每日观察发现副作用与安慰剂组相似。

9使用注意

给药时应交代：

该药的PTP包装上应指示患者从PTP上取出药物。

【已报到有患者误食PTP薄片，其有硬的尖角可刺穿食管粘膜，穿孔后会出现严重并发症。

】

10其他注意事项在国外的临床试验中，剂量800mg的曲格列汀会延长QT间期。

【参加药代动力学】

（该制剂的批准用量，通常情况下为100mg曲格列汀，每周口服一次。

）【药代动力学】

1血药浓度

（1）单剂量给药

健康成人（8例）于早餐前30min口服曲格列汀100mg，给药168h后的平均血药浓度为2.1ng/ml，见下图：

（2）重复给药

健康成人（9例），曲格列汀100mg剂量于早餐前30min口服，每日一次，3天后早餐前30min再口服一粒，一日一次，连续11天。

服药1天后Cmax和AUC（0-inf）分别为544.3（122.0）ng/ml和5572.3（793.2）ng/ml；服药14天后Cmax

和AUC（0-inf）

的均值（标准偏

差）分别为602.6

（149.5）ng/ml

和5292.9（613.8）

ng/ml。

（该药批

准用法用量为

100mg口服，每

饮食的影响4）

健康成人（12例）服用曲格列汀100mg在餐前30min服用时的Cmax和AUC（0-INF）与空腹服用相比较，分别增加16.8％和减少2.5％。

2蛋白结合率5）

[14C]曲格列汀添加至血浆中的浓度为0.1-10ug/ml，与人血浆蛋白结合率为22.1-27.6%（体外）。

3代谢6）

（1）曲格列汀主要是通过CYP2D6去甲基化代谢为活性代谢物MI。

活性代谢物MI在血浆中不足曲格列汀原形的1%。

（2）曲格列汀对CYP3A4/5具有弱的抑制作用（直接抑制作用IC50值：

100umol/L以上，代谢衍生物抑制作用IC50值：

12umol/L（咪达唑仑1'-羟基化活性）和28μmol/（L睾酮6β-羟基化活性）），不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6，不诱导CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4（体外）。

4排泄4,7）

（1）健康成人（12例）曲格列汀100mg单剂量于空腹或早餐后30min口服，检测服用168h内曲格列汀的累积尿排泄率分别为76.6%和76.1%。

（2）曲格列汀是p-糖蛋白的底物，对P-糖蛋白介导地高辛转运具有轻微抑制作用（（IC50值：

500μmol/L以上）。

另外，曲格列汀是一种有机阳离子转运OCT2的底物，其对二甲双胍的吸收具有抑制作用（IC50值：

55.9μmol/L）（体外）。

5肾功能衰竭（国外资料）8）

肾功能障碍患者和健康成人单剂量服用曲格列汀50mg后，加权年龄、性别、人种及体重上，与健康成人相比，轻度肾功能障碍者（Ccr=50-80mg/min，6例）的AUC（0-tlqc）和Cmax分别为增加55.7%和36.3%，中度肾功能障碍患者（Ccr=30～50mL/min、6例）增加105.7%和12.9%，高度肾功能不全患者（Ccr<30ml/min，6例）增加201.4%和9.1%，末期肾功能不全患者（6例）增加268.1%和降低13.8%。

此外，曲格列汀在4h的血液透析中除去了9.2%。

（参照【禁忌】、用法用量注意事项、慎用药）

（该药批准用法用量为100mg口服，每周一次）。

6）肝功能衰竭（国外资料）9）

中度肝功能不全者（child-pugh分级*分值为7-9，8例）和健康成人（8例），单剂量服用曲格列汀50mg后，在相应的年龄、性别、人种、吸烟史及体重上，AUC（0-inf）和Cmax与健康成人相比，分别增加5.1%和减少4.3%。

※：

根据胆红素、白蛋白、PT或INR、肝性脑病、腹水的状态评分来分类。

（该药批准用法用量为100mg口服，每周一次）。

7药物间相互作用

（1）格列美脲10

健康成人（12例）每日服用曲格列汀200mg一次，重复给药11天，11天时同时服用格列美脲1mg，与服用前相比，格列美脲原形的AUC（0-inf）和Cmax的平均值与估计值比率〔两侧90％置信区间〕分别为103.5％［99.1,108.1］和121.5％［109.6,134.8］。

（该药批准用法用量为100mg口服，每周一次）。

（2）二甲双胍（国外资料）11）

健康成人（48例）服用曲格列汀100mg，每日一次及二甲双胍1000mg，一日2次，连续12天（交叉研究），与同时服药前比较，曲格列汀和二甲双胍的AUC（0-tau）和Cmax调整后的平均值与点估计值的比率［两侧90％置信区间］分别为：

曲格列汀为105.0％［102.3,107.8］和108.5％［100.6,117.0］，二甲双胍为90.4％［84.1,97.2］和73.3％［66.6,80.6］.

（该药批准用法用量为100mg口服，每周一次）。

（3）咖啡因，甲苯磺丁脲，右美沙芬，咪达唑仑（国外资料）12）

健康成人（18例）服用曲格列汀100mg，每日一次，重复给药11天，11天时同时服用咖啡因200mg，甲苯磺丁脲500mg，右美沙芬30mg和咪达唑仑4mg的单一组合，与服药前比较，咖啡因、甲苯磺丁脲、咪达唑仑及各代谢物调整后的平均值的比的双侧90％置信区间在80-125％范围内。

此外，右美沙芬AUC（0-tlqc）和Cmax的已调整的平均值与点估计值的比值［双侧90％置信区间］分别为117.9％［98.8,140.7］和111.3％［95.5,129.8］，但右美沙芬代谢物的AUC（0-tlqc），AUC（0-inf）和Cmax调整后的平均值在两侧90％置信区间的80-125％的范围内。

8对心电图的影响（国外资料）13）

健康成人口服曲格列汀200mg（66例）或800mg（65例），一日一次，QTcF间期自基线的变化量与安慰剂组的差异的最大值（双侧90%置信区间的上限），

200mg组在服用6小时后为3.5（5.85）毫秒，800mg组在服用2小时后为11.0（13.77）毫秒（800mg组在服用1.5～8小时后超过置信区间上限10毫秒）。

（该药批准用法用量为100mg口服，每周一次）。

【临床结果】

1.双盲对照研究（剂量设定试验）14）

选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的2型糖尿病患者为对象，曲格列汀100mg（每周1次，餐前服用），连续服用12周，并采取安慰剂对照的双盲平行试验，该试验结果如下。

在治疗结束时与治疗前比较，曲格列汀100mg组HbA1c（NGSP值）变化的平均值（标准差）为-0.54（0.068）％，而安慰剂组为0.35（0.068）％，与安慰剂组比较，曲格列汀100mg组显著降低了HbA1c（服药前HbA1c（NGSP值）为协变量，通过协方差模型行组间比较：

p<0.0001）。

评价项目的平均值（标准偏差）见下表。

曲格列汀100mg组给药前HbA1c（NGSP值）平均值（标准偏差）为8.41（0.97）%，安慰剂组为8.15（0.95）%。

给药组

HbA1c（NGSP值）（%）

空腹血糖值（mg/dL）

饭后2h血糖值（mg/dL）

自给药前

的变化量

与安慰剂之

间的差异

自给药前

的变化量

与安慰剂之

间的差异

自给药前

的变化量

与安慰剂之

间的差异

安慰剂组

（n=55）

0.35

（0.63）

-0.90

[-1.12,-0.69]

9.8（20.7）

-21.4

[-29.5,-13.2]

16.0（48.6）

-48.5

[-64.9,-32.0]

曲格列汀

100mg组

（n=55）

-0.55

（0.50）

-11.5（22.6）

-32.4（36.6）

平均值，（）标准偏差，[]双侧95%置信区间

2.双盲对照试验（验证试验）15）

选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的2型糖尿病患者为对象，曲格列汀100mg（每周1次，餐前服用），并采取阿格列汀25mg组（一日一次，餐前服用）为对照的双盲平行试验，连续服用24周，该试验结果如下表。

给药前曲格列汀100mg组和阿格列汀25mg组的HbA1C（NGSP值）改变的平均值无统计学差异（允许上限：

40%）。

给药前曲格列汀100mg组HbA1C（NGSP值）的平均值（标

准偏差）为7.73（0.85）%，而阿格列汀25mg组为7.87（0.86）%

给药组

HbA1c（NGSP值）（%）※

空腹血糖值（mg/dL）※※

饭后2h血糖值（mg/dL）※※

自给药前

的变化量

与阿格列汀之间的差异

自给药前的变化量

与阿格列汀之间的差异

自给药前的变化量

与阿格列汀之间的差异

阿格列汀25mg组（n=92）

-0.45

（0.06）

0.11

[-0.05,0.28]

-14.9（27.

0）

8.6

-29.2（42.

2）

12.1

[-0.9,25.1]

曲格列汀100mg组（n=101）

-0.33

（0.06）

-6.4（21.2）

[1.7,15.5]

-17.2（47.

7）

※：

给药前HbA1C（NGSP值）改变的平均值；（）标准偏差，[]双侧95%置信

区间

※※：

平均值，（）标准偏差，[]双侧95%置信区间

3.长期给药试验16）饮食疗法，运动疗法，或饮食疗法和运动疗法加口服降糖药均不能控制血糖的2型糖尿病患者为对象，曲格列汀100mg（早餐前服用，一周一次），连续服用52周，该试验结果见下表。

HbA1C（NGSP值）（%）

给药前

自给药前的变化量

单独服用（n=248）

7.87（0.87）

-0.57（0.88）

与磺脲类药物同时服用（n=158）

8.09（0.84）

-0.37（0.90）

与速效胰岛素分泌的药物同时服用

（n=67）

7.87（0.78）

-0.25（0.78）

与α-葡萄糖苷酶抑制剂同时服用（n=65）

8.07（0.98）

-0.67（0.74）

与双胍类药物同时服用（n=70）

7.82（0.94）

-0.31（0.82）

与噻唑烷二酮同时服用（n=72）

7.91（0.96）

-0.74（0.65）

平均值，（）标准偏差

4.DPP-4抑制剂（每日一次）的变更试验17）

排除食疗和运动疗法，现在服用DPP-4抑制剂（每日一次）的2型糖尿病患者（14例）为对象，变更为服用曲格列汀100mg（餐前服用，每周一次），连续12周，结果见下表。

变更前

与变更前的变化

餐后2h血糖值（mg/dL）

202.1（38.3）

-8.7（25.4）※

空腹血糖值（mg/dL）

140.5（23.3）

-1.6（13.9）

HbA1c（NGSP值）（%）

7.06（0.49）

0.04（0.36）

※变更曲格列汀7天平均值，（）标准偏差【药理学】

1.作用机制

该药通过刺激肠道进入血液，促进分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）并抑制二肽基肽酶IV（DPP-4）的活性，使GLP-1在血中浓度升高，使血糖水平依赖性胰岛素分泌增加。

2药理作用

（1）对DPP-4的抑制作用

1）选择性抑制人血浆中DPP-4的活性（IC50值：

4.2nmol/L）（体外研究）；此外，曲格列汀和阿格列汀在相同条件下对DPP-4抑制活性的IC50值（nmol/L）分别为1.3和5.3。

2）选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的2型糖尿病患者为对象，曲格列汀100mg（每周1次，餐前服用），连续服用12周，并采取安慰剂对照的双盲平行试验，在最后一次给药7天后曲格列汀100mg组对DPP-4活性抑制率为77.4%14）。

（2）有活性的GLP-1浓度增加作用14）

选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的2型糖尿病患者为对象，曲格列汀100mg（每周1次，餐前服用），并采取安慰剂对照的双盲平行试验，连续服用12周后，餐后糖耐量试验显示活性GLP-1的浓度显著增加，与安慰剂组相比。

（3）糖耐量改善作用18）

以禁食过夜肥胖2型糖尿病模型（Wister肥鼠）和非肥胖的2型糖尿病模型（N-STZ-1.5大鼠）为研究对象，单次口服曲格列汀，葡萄糖口服给药后1小时观察到葡萄糖耐受性具有改善作用。

【活性成分的物化知识】

化学结构式：

一般名：

曲格列汀琥珀酸盐

化学名：

2（-{6-[-（3R）-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1（2H）-嘧啶基}甲基）-4-氟苄腈单丁二酸

分子式：

C18H20FN5O2.C4H6O4

分子量：

475.47

熔点：

187.1℃

性别:

曲格列汀琥珀酸盐是一种白色结晶或结晶性粉末。

可溶于水或二甲基亚砜，略溶于甲醇、乙醇（99.5），微溶于四氢呋喃或二乙胺，极微溶于乙腈或2-丙醇。

［批准条件］正确实施制定药品风险管理计划，［包装］

PTP包装

100毫克片：

20片（2板×10）

50毫克片：

20片（2板×10）

【参考文献】略