琥珀酸曲格列汀说明书中文翻译.docx

1、琥珀酸曲格列汀说明书中文翻译2015年 3 月出版（第一版）Zafatek 片 100mgZafatek 片 50mg持续选择性 DPP-4抑制剂，治疗 2 型糖尿病。贮存：室温保存 使用有效期：见包装盒上，请在有效期内使用 注：处方签：按医师处方使用。曲格列汀琥珀酸片说明书（译文）Zafatek ? 片 100mg 或 50mg【禁忌】 （以下患者禁止使用）（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏睡、 1 型糖尿病患者 【需要迅速输胰岛素纠正 高血糖的患者不使用该药】 。（2）严重感染，手术前后，严重创伤患者【通过注射胰岛素控制血糖的患者不 适合该药】。（3）高度肾功能障碍患者或终末期肾功能衰竭透析患

2、者【此剂主要是由肾脏所 排泄，因此会造成延迟排泄而增加血药浓度】 。 （参见【药代动力学】 ）4）有药物过敏史患者组成 性状】Zafatek 片 100mgZafatek 片 50mg每片的有效成分曲格列汀琥珀酸盐 133mg（曲格列汀 100mg ）曲格列汀琥珀酸盐 66.5mg（曲格列汀 50mg ）剂型双面切割的薄膜包衣片薄膜包衣片片剂颜色淡红色淡黄红色识别码形状上面下面侧面长轴（ mm ）11.08.2短轴（ mm ）5.64.7厚度（ mm）约 3.8约 3.1质量（ mg ）约 187约 93添加剂： D-甘露醇，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酰富马 酸钠，羟丙甲纤

3、维素，聚乙二醇 6000，氧化钛，三氧化二铁（总配方均含有） 氧化铁（仅 50mg 的片剂含有）。【功效】 治疗 2 型糖尿病【用法用量】通常情况下，成人每周口服一次 100 毫克曲格列汀片。（ 1） 中度肾功能不全的患者， 并且在该药物代谢缓慢而增加血药浓度的 患者，应减小服药剂量。 （参见【药代动力学】 ）中度肾功能障碍患者服药剂量血肌酐（ mg/dl）肌酐清除率（Ccr，ml/min）服药量中度肾功能障碍患者男性：1.42.4女性：1.22.0305050mg，每周一次2） 以下患者用药指导1）每周服药一次，每周在同一天的时间内服用2）如果错过某次服药时间，就在你想起的时间服用，随后每周

4、就在该时间点服用即可。 ：对应肌酐清除率换算值（年龄 60 岁，体重 65 公斤）【注意事项】1慎用药（以下患者慎用此药）（ 1） 中度肾功能障碍患者（参照【药代动力学】 ）（2） 同时服用黄酰脲类或胰岛素抑制剂患者【其他 DPP-4 抑制剂，并 患有严重低血糖患者】 （参照重要注意事项，相互作用，严重副作 用）。（ 3） 垂体功能低下或肾上腺皮质功能减退患者（有低血糖风险） 。（ 4） 饮养不良、饥饿、不规则饮食，膳食摄入不足或无力状态【低血糖 风险】（ 5） 激烈的肌肉运动【有低血糖风险】（ 6） 过度饮酒者【有低血糖风险】2重要的注意事项（ 1） 由于此药与其它糖尿病药物同时使用时有可能

5、引起低血糖， 要详细说明这 些药物同时使用时所引起的低血糖的症状和解决方法。 与磺酰脲类或胰岛 素制剂一起使用时， 特别是有可能增加低血糖的风险。 该药与磺酰脲类或 胰岛素制剂一起使用时， 为了降低低血糖的风险， 可以考虑减少磺酰脲或 胰岛素制剂的剂量。 （请参见“慎用药”，“相互作用”，“严重副作用 ”）。（ 2） 该药一周服用一次， 停药后其药效仍然存在， 因此要密切关注低血糖副作 用的发生。（参见药效学和药理学）此外，当该药停止服用时， 应根据血糖状态服用你想服用其他糖尿病药 物，并要考虑给药时间和剂量。（ 3） 仅适用于诊断确定为糖尿病患者。 排除糖尿病糖耐量受损、 尿糖阳性等以 及与

6、糖尿病有相似症状的疾病（如肾性糖尿，甲状腺功能异常等） 。（ 4） 只有在前期糖尿病的基本饮食疗法、 运动疗法效果不佳的情况下考虑使用 该药。（5） 使用该药的过程中，应仔细定期监测血糖，如果在服用 2-3 月后，效果不 佳可以考虑停药，以寻找更适合的疗法。（ 6） 对于给药的持续时间， 需要结合患者是否需要给药的情况。 此外，患者的 不良生活习惯、 合并感染等会对用药的效果产生影响， 因此需要注意食物 摄入量，血糖值、是否存在感染等，来决定是否继续给药及药物剂量选择。（ 7） 服药期间可能会引起低血糖， 因此高空作业， 开车的患者应谨慎服用 （参 加严重副作用）。（ 8） 与胰岛素制剂一起使

7、用的临床效果及安全性还没考虑。（ 9） 该制剂与 GLP-1 受体激动剂可以通过 GLP-1 受体介导的降血糖作用。这两种制剂联合使用的临床疗效和安全性还没有得到临床研究的证实。3相互作用 此药主要是以原形药物从肾脏排泄， 估计是通过正常肾小球滤过到尿液中排 除体外。（参照【药代动力学】 ）。 合用注意（与其他药物合用注意）药物名称临床症状，处理方法，机制等糖尿病药物有低血糖的糖尿病患者在同时服用左磺酰脲类：格列美脲，格列本脲，格列齐特，甲苯磺丁侧药物时有风险，应谨慎服用。与磺脲等酰脲类或胰岛素制剂组合使用时，特速效胰岛素促进剂：那格列奈，米格列奈钙水合物，瑞别是有可能增加低血糖的风险。为了格

8、列奈降低低血糖的风险，可以减少磺酰脲-葡萄糖苷酶抑制剂： 伏格列波糖， 阿卡波糖， 米格列醇类或胰岛素制剂的剂量。双胍类药物：盐酸二甲双胍，丁双胍盐酸盐，噻唑烷二酮，盐酸吡格列酮如果与 -葡萄糖苷酶抑制剂联用时观GLP-1 受体激动剂 注 2）：利拉鲁肽，艾塞那肽，利西拉来察到低血糖症状，应给与葡萄糖而不SGLT2 抑制剂： 伊格列净脯氨酸 ，达格列净，托格是蔗糖。列净，鲁格列净水合物 等胰岛素制剂 注 3）增强或减弱降血糖作用的合用药物当与左侧药物合用时，要注意其本品加强对糖尿病药物的降血糖作用的药物：具有胰岛素分泌促进作用的影响。-受体阻滞剂，水杨酸制剂，单胺氧化酶抑制剂，抗高血脂药物等减

9、轻糖尿病药物降血糖作用药物：肾上腺素，肾上腺皮质激素，甲状腺激素等注 2 ） 参照【重要注意事项 9】 注 3 ） 参照【重要注意事项 8】4副作用在国内批准的临床试验中， 901例中有 103 例（11.4%）出现临床实验检查异 常，包含副作用。最主要的是低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。（1）严重副作用由于会出现低血糖（0.1-5%），给药时应密切关注患者的状况。 在与 DDP-4、 磺酰脲类制剂同时使用时，出现严重低血糖，并报道与磺酰脲类同时使用时 出现意识消失，应考虑降低磺酰脲类药物的剂量。此外，服用此药出现低血 糖时通常会服用蔗糖，而在服用 a-葡萄糖苷酶抑制时若观察到低血糖症状， 可以

10、服用葡萄糖。（2）严重副作用（类似药物） 1）应仔细监测因为可能会发生急性胰腺炎，出现持续性剧烈腹痛，呕吐等异常 需停药观察，并采取适当措施。2）因可能会出现肠梗阻，所以应密切监测；出现严重便秘、腹胀、持续腹痛应 停药观察，并采取适当措施。（ 3） 其他副作用若出现以下副作用时，根据症状进行适当的处理0.15%1）过敏皮疹、瘙痒2）循环系统房颤3）肝脏ALT （ GPT）升高， AST （GOT ）升高， -GTP 上升4）其他血液中淀粉酶升高，脂肪酶升高， CK（ CPK ）增高，尿血阳性，鼻咽炎5老人用药由于老人肾功能低下，服药时应密切关注副作用。 （参照用法用量注 意事项，慎用药，药代动

11、力学） 。6孕妇，产妇，哺乳期用药（1） 在可能怀孕或孕妇上，仅在治疗效果高于危险性的情况下使用。 【尚 未确定该药在怀孕期间的安全性。 在动物（大鼠） 上研究其对胎盘 的影响已报道】（ 2） 哺乳期的女性应避免服用，若一定要服用可以停止母乳喂养。 【据 报道，动物（大鼠）研究发现该药物可以分泌至乳汁中。 】7儿童用药 在低体重出生儿、新生儿、婴幼儿及儿童上用药的安全性尚未建立。8过量用药 由于过量用药的安全信息收集不完善， 以饮食和运动疗法或二甲双胍 单一疗法还不能控制血糖的 2 型糖尿病患者为对象， 每日服用该药 100mg 共 12 周的国外临床试验，每日观察发现副作用与安慰剂组相似。9

12、使用注意给药时应交代：该药的 PTP 包装上应指示患者从 PTP 上取出药物。 【已报到有患者误食 PTP 薄片，其有硬的尖角可刺穿食管粘膜，穿孔后 会出现严重并发症。】10其他注意事项 在国外的临床试验中，剂量 800mg 的曲格列汀会延长 QT 间期。【参 加药代动力学】（该制剂的批准用量，通常情况下为 100mg 曲格列汀，每周口服一次。 ） 【药代动力学】1 血药浓度（ 1） 单剂量给药健康成人（ 8 例）于早餐前 30min 口服曲格列汀 100mg，给药 168h 后的平均血药浓度为 2.1ng/ml，见下图：（2）重复给药健康成人（ 9例），曲格列汀 100mg剂量于早餐前 30

13、min 口服，每日一次， 3 天后早餐前 30min 再口服一粒，一日一次，连续 11 天。服药 1 天后 Cmax 和 AUC （0-inf）分别为 544.3（122.0）ng/ml 和 5572.3（793.2）ng/ml；服药 14 天后 Cmax和 AUC （0-inf ）的均值（标准偏差）分别为 602.6（ 149.5 ） ng/ml和 5292.9（ 613.8）ng/ml。（该药批准用法用量为100mg 口服，每饮食的影响 4）健康成人（ 12例）服用曲格列汀 100mg在餐前 30min服用时的 Cmax和 AUC （0-INF）与空腹服用相比较，分别增加 16.8和减少

14、2.5。2 蛋白结合率 5）14C 曲格列汀添加至血浆中的浓度为 0.1-10ug/ml，与人血浆蛋白结合率为 22.1-27.6%（体外）。3 代谢 6）（1） 曲格列汀主要是通过 CYP2D6 去甲基化代谢为活性代谢物 MI 。活性代谢 物 MI 在血浆中不足曲格列汀原形的 1% 。（2）曲格列汀对 CYP3A4/5 具有弱的抑制作用（直接抑制作用 IC50值：100umol/L 以上，代谢衍生物抑制作用 IC50 值： 12umol/L（咪达唑仑 1-羟基化活性）和 28mol/（ L睾酮 6-羟基化活性），不抑制 CYP1 A 2，CYP2 B6，CYP2C8，CYP2C9， CYP2

15、C19和 CYP2D6，不诱导 CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4（体外）。4 排泄 4,7）（1）健康成人（12例）曲格列汀 100mg 单剂量于空腹或早餐后 30min 口服， 检测服用 168h内曲格列汀的累积尿排泄率分别为 76.6%和 76.1%。（ 2） 曲格列汀是 p-糖蛋白的底物，对 P-糖蛋白介导地高辛转运具有轻微抑制 作用（IC 50 值：500mol/ L以上）。另外，曲格列汀是一种有机阳离子转运 OCT2 的底物，其对二甲双胍的吸收具有抑制作用（ IC 50值： 55.9 mol/ L）（体外）。 5 肾功能衰竭（国外资料） 8）肾功能障碍患者和健康成人单剂量服用

16、曲格列汀 50mg 后，加权年龄、性别、 人种及体重上， 与健康成人相比， 轻度肾功能障碍者 （ Ccr=50-80mg/min，6 例） 的 AUC （0-tlqc）和 Cmax 分别为增加 55.7%和 36.3%，中度肾功能障碍患者 （Ccr=3050mL/min、6例）增加 105.7%和 12.9%，高度肾功能不全患者（ Ccr 30ml/min，6例）增加 201.4%和9.1%，末期肾功能不全患者（6例）增加 268.1% 和降低 13.8%。此外，曲格列汀在 4h 的血液透析中除去了 9.2%。（参照【禁忌】、用法用量注意事项、慎用药）（该药批准用法用量为 100mg 口服，每

17、周一次）。6）肝功能衰竭（国外资料） 9）中度肝功能不全者（child-pugh 分级*分值为 7-9，8 例）和健康成人（8例）， 单剂量服用曲格列汀 50mg 后，在相应的年龄、性别、人种、吸烟史及体重上， AUC （0-inf）和 Cmax 与健康成人相比，分别增加 5.1%和减少 4.3%。 ：根据胆红素、白蛋白、 PT或 INR、肝性脑病、腹水的状态评分来分类。 （该药批准用法用量为 100mg 口服，每周一次）。7 药物间相互作用（ 1）格列美脲 10健康成人（ 12 例）每日服用曲格列汀 200mg一次， 重复给药 11天，11天 时同时服用格列美脲 1mg，与服用前相比，格列美

18、脲原形的 AUC（0-inf ）和 Cmax 的平均值与估计值比率 两侧 90置信区间 分别为 103.5 99.1,108.1和 121.5 109.6, 134.8。（该药批准用法用量为 100mg 口服，每周一次）。（ 2）二甲双胍（国外资料） 11）健康成人（ 48 例）服用曲格列汀 100mg，每日一次及二甲双胍 1000mg，一 日 2 次，连续 12 天（交叉研究），与同时服药前比较，曲格列汀和二甲双胍的 AUC （0-tau）和 Cmax 调整后的平均值与点估计值的比率 两侧 90置信区间 分别为：曲格列汀为 105.0102.3,107.8和 108.5100.6,117.0

19、，二甲双胍为 90.4 84.1,97.2和 73.366.6,80.6.（该药批准用法用量为 100mg 口服，每周一次）。（ 3）咖啡因，甲苯磺丁脲，右美沙芬，咪达唑仑（国外资料） 12）健康成人（ 18 例）服用曲格列汀 100mg，每日一次，重复给药 11天，11天 时同时服用咖啡因 200mg，甲苯磺丁脲 500mg，右美沙芬 30mg 和咪达唑仑 4mg 的单一组合，与服药前比较，咖啡因、甲苯磺丁脲、咪达唑仑及各代谢物调整后 的平均值的比的双侧 90置信区间在 80-125范围内。此外，右美沙芬 AUC （ 0-tlqc）和 Cmax 的已调整的平均值与点估计值的比值 双侧 90置

20、信区间 分 别为 117.998.8,140.7和 111.395.5,129.8，但右美沙芬代谢物的 AUC（0-tlqc）， AUC （0-inf）和 Cmax 调整后的平均值在两侧 90置信区间的 80-125的范围 内。8 对心电图的影响（国外资料） 13）健康成人口服曲格列汀 200mg（66 例）或 800mg（65例），一日一次， QTcF 间期自基线的变化量与安慰剂组的差异的最大值（双侧 90%置信区间的上限），200mg组在服用 6 小时后为 3.5（5.85）毫秒， 800mg组在服用 2 小时后为 11.0 （13.77）毫秒（ 800mg组在服用 1.58 小时后超过置

21、信区间上限 10毫秒）。 （该药批准用法用量为 100mg 口服，每周一次）。【临床结果】1.双盲对照研究（剂量设定试验） 14）选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的 2 型糖尿病患者为对象， 曲格列汀 100mg（每周 1 次，餐前服用），连续服用 12周，并采取安慰剂对照的双盲平行 试验，该试验结果如下。在治疗结束时与治疗前比较， 曲格列汀 100mg 组 HbA1c （ NGSP 值）变化的平均值（标准差）为 -0.54（0.068），而安慰剂组为 0.35 （0.068），与安慰剂组比较，曲格列汀 100mg 组显著降低了 HbA1c（服药前 HbA1c（NGSP 值）为协变量，通过协

22、方差模型行组间比较： p0.0001）。评价 项目的平均值（标准偏差）见下表。曲格列汀 100mg 组给药前 HbA1c （NGSP 值）平均值（标准偏差）为 8.41（0.97） %，安慰剂组为 8.15（0.95）%。给药组HbA1c(NGSP 值 )(%)空腹血糖值 （mg/dL）饭后 2h 血糖值 （mg/dL）自给药前的变化量与安慰剂之间的差异自给药前的变化量与安慰剂之间的差异自给药前的变化量与安慰剂之间的差异安慰剂组（n=55 ）0.35( 0.63)-0.90-1.12,-0.699.8(20.7)-21.4-29.5,-13.216.0(48.6)-48.5-64.9,-32.

23、0曲格列汀100mg 组（n=55 ）-0.55( 0.50)-11.5(22.6)-32.4(36.6)平均值，（）标准偏差， 双侧 95%置信区间2.双盲对照试验（验证试验） 15）选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的 2 型糖尿病患者为对象，曲格列汀 100mg（每周 1次，餐前服用），并采取阿格列汀 25mg 组（一日一次，餐前服用） 为对照的双盲平行试验，连续服用 24 周，该试验结果如下表。给药前曲格列汀 100mg组和阿格列汀 25mg组的 HbA1C（NGSP值）改变的平均值无统计学差异 （允许上限： 40%）。给药前曲格列汀 100mg 组 HbA1C（NGSP值）的平均值（

24、标准偏差）为 7.73（0.85）%，而阿格列汀 25mg 组为 7.87（0.86）%给药组HbA1c(NGSP 值)(%) 空腹血糖值 （mg/dL） 饭后 2h 血糖值 (mg/dL) 自给药前的变化量与阿格列 汀之间的 差异自给药 前的变 化量与阿格列 汀之间的 差异自给药 前的变 化量与阿格列 汀之间的 差异阿格列汀 25mg 组 （n=92）-0.45(0.06)0.11-0.05,0.28 -14.9(27.0)8.6-29.2(42.2)12.1-0.9,25.1 曲格列汀 100mg组 （n=101）-0.33(0.06)-6.4(21.2 )1.7,15.5-17.2(47

25、.7)：给药前 HbA1C（NGSP值）改变的平均值；（）标准偏差， 双侧 95%置信区间：平均值，（）标准偏差， 双侧 95%置信区间3.长期给药试验 16） 饮食疗法，运动疗法，或饮食疗法和运动疗法加口服降糖药均不能控制血 糖的 2 型糖尿病患者为对象，曲格列汀 100mg（早餐前服用，一周一次） ，连续 服用 52 周，该试验结果见下表。HbA1C（NGSP 值）（ %）给药前自给药前的变化量单独服用（ n=248 ）7.87（0.87）-0.57（ 0.88）与磺脲类药物同时服用（ n =158）8.09（0.84）-0.37（ 0.90）与速效胰岛素分泌的药物同时服用（n=67）7.

26、87（0.78）-0.25（ 0.78）与 -葡萄糖苷酶抑制剂同时服用（ n =65 ）8.07（0.98）-0.67（ 0.74）与双胍类药物同时服用（ n =70）7.82（0.94）-0.31（ 0.82）与噻唑烷二酮同时服用（ n =72 ）7.91（0.96）-0.74（ 0.65）平均值，（）标准偏差4.DPP-4 抑制剂（每日一次）的变更试验 17）排除食疗和运动疗法，现在服用 DPP-4抑制剂（每日一次）的 2 型糖尿病 患者（ 14例）为对象，变更为服用曲格列汀 100mg（餐前服用，每周一次） ，连 续 12 周，结果见下表。变更前与变更前的变化餐后 2h 血糖值（ mg/

27、dL ）202.1（ 38.3）-8.7（25.4）空腹血糖值（ mg/dL ）140.5（ 23.3）-1.6（13.9）HbA1c （ NGSP 值）（ %）7.06（0.49）0.04（0.36）变更曲格列汀 7 天 平均值，（）标准偏差 【药理学】1. 作用机制该药通过刺激肠道进入血液， 促进分泌胰高血糖素样肽 -1（ GLP-1）并抑制二 肽基肽酶 IV（ DPP-4）的活性，使 GLP-1 在血中浓度升高，使血糖水平依赖性 胰岛素分泌增加。2 药理作用（ 1）对 DPP-4 的抑制作用1）选择性抑制人血浆中 DPP-4 的活性（ IC50 值： 4.2nmol/L）（体外研究）；

28、此外，曲格列汀和阿格列汀在相同条件下对 DPP-4 抑制活性的 IC50 值（ nmol/L） 分别为 1.3和 5.3。2）选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的 2 型糖尿病患者为对象，曲格列 汀 100mg（每周 1 次，餐前服用），连续服用 12 周，并采取安慰剂对照的双盲平 行试验，在最后一次给药 7 天后曲格列汀 100mg 组对 DPP-4 活性抑制率为 77.4%14）。（ 2） 有活性的 GLP-1 浓度增加作用 14）选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的 2 型糖尿病患者为对象， 曲格列汀 100mg（每周 1 次，餐前服用），并采取安慰剂对照的双盲平行试验，连续服用 12

29、周后，餐后糖耐量试验显示活性 GLP-1的浓度显著增加，与安慰剂组相比。 （ 3）糖耐量改善作用 18）以禁食过夜肥胖 2 型糖尿病模型 （Wister 肥鼠）和非肥胖的 2 型糖尿病模型 （ N- STZ-1.5 大鼠）为研究对象，单次口服曲格列汀，葡萄糖口服给药后 1 小时 观察到葡萄糖耐受性具有改善作用。【活性成分的物化知识】化学结构式：一般名：曲格列汀琥珀酸盐化学名： 2（-6- -（3R）-3- 氨基-1-哌啶基 -3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1（2H） -嘧啶 基甲基 ）-4-氟苄腈单丁二酸分子式： C18H20FN5O2.C4H6O4分子量： 475.47熔点： 187.1性别 : 曲格列汀琥珀酸盐是一种白色结晶或结晶性粉末。 可溶于水或二甲基亚砜， 略溶于甲醇、 乙醇（99.5），微溶于四氢呋喃或二乙胺， 极微溶于乙腈或 2-丙醇。批准条件 正确实施制定药品风险管理计划， 包装PTP包装100毫克片： 20 片（2板10）50毫克片： 20 片（2板10）【参考文献】略