免疫和炎症相关信号通路.docx

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免疫和炎症相关信号通路

免疫和炎症相关信号通路

化和溶酶体降解，于是NF-κB被释放出来。

活化的NF-κB进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-κB或单独或与其他转录因子如AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的表达。

在另一条NF-kB途径中，NF-κB2p100/RelB复合体以未激活的状态停留在胞浆中。

一些受体的激活，如LTβR，CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而后又激活IKKα复合体，后者对NF-κB2p100的羧基端氨基酸进行磷酸化。

磷酸化的NF-κB2p100被泛素化并被蛋白酶体降解为NF-κB2p52。

最后形成具有完整转录活性的NF-κB2p52/RelB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。

在图中只列举了一部分已知的NF-kB的激活剂和靶基因。

一、Toll-likeReceptors（TLRs）Pathway

Toll样受体（TLR，Toll-likereceptor）识别独特的病原体相关的分子特征，在固有性免疫应答中起关键的作用。

它们参与组成抗击入侵病原体的第一道防线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显著作用。

至今已发现TLR家族的11个成员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表面，TLR3,7,8,9位于内质网和溶酶体上。

TLR通路的信号传导从受体的胞内TIR结构域（Toll/IL-1receptordomain）和与之结合同样含有TIR结构域的接头蛋白MyD88开始。

当受到配体的刺激后，MyD88使激酶IRAK（IL-1receptorassociatedkinase）结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域的相互反应。

IRAK-1被磷酸化而激活，然后与TRAF6结合，最后导致JNK和NF-kB的激活。

Tollip和IRAK-M与IRAK相互作用，对TLR通路进行负调节。

这些通路的其他调控模式包括由RIP1介导的依赖TRIF诱导TRAF6信号传导和由ST2L,TRIAD3A,andSOCS1介导的TIRAP下游信号传导的负调控。

My88-非依赖的通路被TRIF和TRAF3所激活，同时诱导IKKε/TBK1的招募，IRF3的磷酸化和干扰素β的表达。

含有TIR结构域的接头分子如TIRAP，TRIF和TRAM为特定的TLR形成特异的信号传导提供帮助。

TRAF3通过自身的降解在MyD88依赖的和TRIF依赖的信号调控中发挥重要的作用，它激活了MyD88依赖的通路，并抑制了TRIF依赖的通路（反之亦然）。

二、BCellReceptorSignaling

B细胞抗原受体（BCR）由细胞膜免疫球蛋白分子（mIg）和所结合的Igα/Igβ（CD79a/CD79b）异质二聚体组成。

mIg分子结合抗原后发生受体的聚集，而Igα/Igβ将信号向细胞内传导。

受体的聚集很快激活Src激酶家族中的Lyn，Blk和Fyn，Syk和Btk酪氨酸激酶。

这就引发了“信号小体”的形成，它由BCR，之前提到的酪氨酸激酶，配体蛋白分子如CD19和BLNK，以及信号酶如PLCγ2,PI3K,andVav等多种成分组成。

由信号小体发出的信号继而激活复杂的信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白，激酶，磷酸酶，GTP酶和转录因子。

这将导致细胞在代谢，基因表达和细胞骨架组织等方面发生变化。

BCR信号传导通路的复杂性可以导致产生许多不同的结果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成产生抗体的细胞或记忆B细胞。

细胞反应的实际结果取决于多方面的因素，如细胞的成熟状态，抗原性，BCR信号存在的时间和强度，还有其他受体信号如CD40、IL-21受体和BAFF-R等。

已知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受体，对BCR信号传递中的一些分子元件有特异的调节作用。

在上图中用黄颜色标记的就是其中的一部分，例如CD45，CD19，CD22，PIR-B，和FcγRIIB1（CD32）。

BCR信号传导的时长和强度受BCR内化和负反馈回路的限制，包括那些参与Lyn/CD22/SHP-1通路分子，Cbp/Csk通路分子,SHIP，Cbl，Dok-1，Dok-3，FcγRIIB1，PIR-B和BCR的内在化。

在体内，B细胞经常被抗原提呈细胞激活，抗原提呈细胞能够捕获抗原并把它呈递在细胞表面。

B细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导的细胞骨架重组。

请参考Akt/PKB信号通路图、NF-kB信号通路图和actin的动态调节图了解关于这些通路更详细的信息。

三、TCellReceptorSignaling

T细胞受体（TCR）激活后向几条决定细胞命运的通路传递信号，这些通路调节细胞因子产生，细胞存活，增殖和分化。

TCR激活的早期事件是淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶（Lck,lymphocyteprotein-tyrosinekinase）对TCR/CD3复合体胞内部分的ITAM结构域的磷酸化，ITAM为免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine-baseactivationmotif）,CD45受体酪氨酸磷酸酯酶调节Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化状态和活性。

ζ-链结合蛋白激酶（Zap-70,ζ-chainassociatedproteinkinase）被召集到TCR/CD3上并被活化，然后它促进下游接头蛋白和支架蛋白的结合和磷酸化。

SLP-76被Zap-70磷酸化后进一步促进其他分子的结合，如Vav，接头蛋白NCK和GADS,还有诱导型T细胞激酶（ITK,inducibleTcellkinase）。

ITK磷酸化磷脂酶Cγ1（PLCγ1,phospholipaseCγ1）,后者水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2,phosphatidylinositol4,5-bisphosphate）生成第二信使二酰甘油（DAG，diacylglycerol）和三磷酸肌醇（IP3，inositoltrisphosphate）。

DAG激活PKCθ和MAPK/Erk通路，两者都促进NF-kB激活。

IP3释放内质网中的Ca2+，促进胞外的Ca2+通过钙离子激活的Ca2+通道进入细胞。

结合上Ca2+的钙调蛋白激活钙调蛋白磷酸酶，后者通过转录因子NFAT促进IL-2的转录。

在这些通路中的某些点上存在反馈回路，允许信号通路在不同的细胞和环境下产生不同的结果。

从其他细胞表面受体（如CD28和LFA-1）上接受的信号整合到TCR信号通路中进一步对细胞的反应做出调节。