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阿魏酸钠注射液4工艺验证8

阿魏酸钠注射液

处方及制备工艺的合理性﹑可行性研究

一、处方研究

1.1处方（100.0%投料）：

阿魏酸钠

100.9g

氯化钠

30.0g

亚硫酸钠

5.0g

盐酸

适量

注射用水

加至5000ml

制成1000支

1.2处方研究

阿魏酸钠注射液是处方及制备工艺均比较成熟的产品，该产品自生产以来一直采用“100℃流通蒸气加热灭菌30分钟”的灭菌工艺进行生产，稳定性较好，五年来应用该工艺生产的产品性状、pH值、细菌内毒素、无菌、有关物质和含量等各项指标均符合要求，故不改变本品的处方及组成。

二、制备工艺研究

2.1制备工艺的变更

阿魏酸钠注射液自生产以来一直采用“100℃流通蒸气加热灭菌30分钟”的灭菌工艺进行生产，稳定性较好，但F0值小于8，无菌保证水平较低，产品质量得不到有效保证。

为了保证SAL≤10-6，提高本品的无菌保证水平，使产品质量得到有效保证，我们对本品的灭菌工艺进行了研究，结果表明：

本品可采用“115℃热压灭菌31分钟”的灭菌工艺进行生产，现将研究情况总结如下：

2.2制备工艺研究

2.2.1灭菌工艺的筛选

2.2.1.1样品的制备

本试验所用阿魏酸钠原料（生产厂家：

吉林省西点药业科技发展有限公司，批号：

S-080830，含量：

按无水物计含C10H9Na04为：

99.2%），

本试验所用无水亚硫酸钠辅料（生产厂家：

湖南尔康制药有限公司，批号：

20090203）。

本试验所用盐酸辅料（生产厂家：

湖南尔康制药有限公司，批号：

20090202）。

本试验所用氯化钠辅料（生产厂家：

自贡鸿鹤制药有限责任公司，批号：

090201）。

参照原申报处方及制备工艺，拟定试验处方及灭菌工艺。

处方：

阿魏酸钠

100.9g

氯化钠

30.0g

亚硫酸钠

5.0g

盐酸

适量

注射用水

加至5000ml

制成1000支

制备工艺

按处方计算称取原料，加入3/4体积新鲜注射用水，搅拌5～10分钟直至全部溶解，加入处方量的辅料（无水亚硫酸钠、氯化钠）和0.05%（w/v）针用活性炭及注射用水至全量，搅拌15分钟，调节pH5.5~7.5，过滤脱炭，中间体检测，依次用直径为0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，充氮气，封口，备用。

2.2.1.2灭菌工艺筛选

将2.2.1.1项下样品均分为3份作如下处理：

一份不灭菌，剩下的二份分别采用“115℃热压灭菌31分钟”和“121℃热压灭菌15分钟”灭菌工艺进行灭菌，灭菌仪器：

[ZDX-35BI型座式自动电热压力蒸汽灭菌器（上海申安医疗器械厂）]。

按本品质量标准YBH26342005分别考察3份样品的性状、pH、不溶性微粒、可见异物、无菌、细菌内毒素、有关物质和含量，试验结果见表1。

表1灭菌工艺筛选结果

检查项目

未灭菌样品

115℃热压灭菌

31分钟

121℃热压灭菌

15分钟

性状

微黄色澄明液体

6.23

6.34

不溶性微粒

符合规定

可见异物

符合规定

细菌内毒素

符合规定

无菌

符合规定

有关物质（%）

1.03

1.15

1.82

含量（%）

100.4

100.0

99.3

结论：

据试验结果来看，本品灭菌前与115℃热压灭菌31分钟后相比较，本品性状、pH、不溶性微粒、可见异物、无菌、细菌内毒素、有关物质和含量的变化不大，各项检测指标均无显著差异；本品121℃热压灭菌15分钟后，有关物质上升较快，已接近限值（2.0%），含量也略有降低。

故综合考虑，本品灭菌工艺选用“115℃热压灭菌31分钟”。

2.2.2灭菌工艺重现性试验

我公司于2009年3月下旬采用“115℃热压灭菌31分钟”的灭菌工艺，连续制备了三批样品（每批2000支，批号分别为：

20090301、20090302、20090303），验证“115℃热压灭菌31分钟”灭菌工艺的重现性。

处方（2000支，100%投料）：

阿魏酸钠

201.8g

氯化钠

60.0g

亚硫酸钠

10.0g

盐酸

适量

注射用水

加至10000ml

制成2000支

制备工艺：

称取处方量（主药按100%投料，制备2000支）的阿魏酸钠201.8g、加入3/4体积新鲜注射用水，搅拌5～10分钟直至全部溶解，加入处方量的辅料（无水亚硫酸钠、氯化钠）和0.05%（w/v）针用活性炭及注射用水至全量，搅拌15分钟，调节pH5.5~7.5，并记录盐酸溶液的加入量，过滤，加注射用水至10000ml，依次用直径为0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，充氮气，封口，115℃热压灭菌31分钟，检漏、灯检，备用。

按本品质量标准YBH26342005检测上述三批样品，试验结果见表2。

表2工艺重现性试验样品检验结果

检查项目

20090301

20090302

20090303

性状

微黄色澄明液体

6.21

6.22

6.23

不溶性微粒

符合规定

可见异物

符合规定

细菌内毒素

符合规定

无菌

符合规定

有关物质（%）

0.95

1.09

0.99

含量（%）

99.6

99.7

试验结果说明：

三批样品的性状、pH、不溶性微粒、可见异物、无菌、细菌内毒素、有关物质和含量等各项指标均符合本品质量标准YBH26342005的规定，且批间检验结果也无显著差异，说明该制备工艺稳定，重现性好。

2.3生产工艺验证

验证按《阿魏酸钠注射液生产工艺规程》生产阿魏酸钠注射液，对在现有的生产条件下及生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量加以验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的产品，从而确认该工艺的合理性。

我公司于2009年4月按上述确定的制备工艺连续制备了三批稳定性研究样品（每批10000支，批号分别为20090401、20090402、20090403），用于生产工艺验证、灭菌工艺验证和样品稳定性试验研究。

2.3.1处方（10000支，100%投料）：

阿魏酸钠

1070.0g

氯化钠

318.0g

亚硫酸钠

53.0g

盐酸

适量

注射用水

加至53000ml

制成10000支

2.3.2制备工艺

配液

原料投料计算公式（按100.0%投料）：

阿魏酸钠实际用量（g）=

配液全量（53000ml）×0.1g/5ml×100.0%×0.8573

原料实际含量（99.2%）×（1-水分）

浓配

在浓配罐中加入配制量40%体积的注射用水，精确称取处方量的阿魏酸钠，在配液桶中用10000ml的注射用水将原料初步溶解，再加入处方量的辅料无水亚硫酸钠和氯化钠溶解后，加入到浓配罐中，开启搅拌器，搅拌5分钟后用1mol/L的盐酸调节pH值到6.0～7.0之间，并记录盐酸溶液的加入量，加入0.05%（W/V）的活性炭，搅拌20分钟后用孔径为1μm的钛棒过滤器进行粗滤脱炭后泵入稀配罐中。

稀配

补水

在浓配罐中加入10000ml注射用水，将残留在浓配罐和管道中的浓配液冲洗干净后泵入稀配罐，补加注射用水至53000ml。

中间体检测

补加注射用水完毕后，搅拌回流15分钟，取样100ml检测中间体：

性状：

本品应为无色或微黄色澄明液体；

pH值：

应为6.0～7.0；

含量：

本品含阿魏酸钠（C10H9NaO4·2H2O）应为95～105%。

检测合格后，依次用孔径为0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，备用。

配液时限规定

药液配制时间从投料开始到结束应≤4小时，配制完成的药液存放时间应≤12小时。

2.3.2.3灌封

氮气的处理

将通入灌装间的纯氮（N2≥99.99%）通过洗气瓶和过滤器（0.20μm滤膜）接入灌装机。

灌封

生产前，在灌封间药液出口处用清洁消毒过的桶接药液10L左右，将排放的药液倒回稀配罐搅拌5分钟后方能使用，经灌注器每支针头打出不少于1000ml药液返回配液罐，从机子针头处将药液约50ml灌入洁净比色管中，在澄明度检查灯下检查可见异物（应无可见异物）；抽取前20支检查药液装量（应为5.3ml～5.6ml）和外观（应不得有泡头，漏头，凹头、勾头、炭化等）。

灌封时限规定

药品灌封开始到结束应≤8小时，药液从配制到灌封结束应≤12小时。

2.3.2.4灭菌、检漏

检查检漏液是否配制完成且符合要求（本品检漏液应使用红色食用色素）。

灭菌

灌封好的药品应在4小时内及时进行灭菌。

设定检漏真空度为-0.05MPa，检漏时间5分钟，喷淋时间2～5分钟，灭菌：

115℃热压灭菌31分钟（指有效灭菌时间）。

2.3.2.5灯检

灯检操作方法应按可见异物检查法（中国药典2005版二部附录ⅨH）进行，根据本品性状特点，调节澄明度检测仪光照度为2000～3000Lx的位置。

先检查并剔除封口有泡头、弯头、偏头、带尖、碳化、溶液变色、浑浊沉淀、装量不足等不符合要求的产品。

然后检查可见异物，分别在黑色和白色背景下，手持安瓿瓶颈部使药液轻轻翻转，用目检视（直、横、倒三步法旋转检视）。

检出的白块、白点、玻璃、纤维、色点、色块，在生产记录上作好相应记录。

2.3.3产品质量控制

pH值：

半成品pH值控制在6.0～7.0范围，为法定标准（5.5～7.5）的中限；

灭菌工艺：

采用“115℃热压灭菌31分钟”，F0值大于8，无菌保证水平高；这一切确保了该产品的安全可靠。

2.3.4、工艺验证内容

1.人员是否符合要求。

2.生产环境是否符合GMP标准。

3.公用介质、原辅料、包装材料是否符合规定。

4.各工序变量、控制检验标准是否确保产品质量。

2.3.5工艺验证采用文件

1、阿魏酸钠注射液生产工艺规程

2、理洗瓶岗位操作规程

3、配液岗位操作规程

4、灌封岗位操作规程

5、灭菌、检漏岗位操作规程

6、灯检岗位操作规程

2.3.6验证方法

按照生产工艺在生产线上连续生产3批产品，并且检验中间体及成品质量。

2.3.7验证内容

20090401批各工序验证

配液工序

配液使用设备

浓配罐

编号：

JPG-300

规格：

300L

稀配罐

编号：

JPG-600

规格：

600L

搅拌机速度

50r/min

搅拌时间：

35min

药液温度：

50℃

产品名称

阿魏酸钠

注射液

规格：

5ml:

0.1g

批号：

20090401

配制量：

53000ml

原辅料名称

投料量

所用衡器、量具

阿魏酸钠

1070.0g

TC-20K型电子称

精度1g

氯化钠

318.0g

无水亚硫酸钠

53.0g

盐酸

50ml

回收液

过滤器完整性

0.45μm（滤芯）

生产前：

0.24MPa生产后：

0.24MPa

0.45μm（滤膜）

生产前：

0.24MPa生产后：

0.25MPa

0.22μm（滤膜）

生产前：

0.34MPa生产后：

0.35MPa

取样时间

10分钟

15分钟

20分钟

25分钟

检

测

项

目

及

结

果

6.25

6.28

6.26

6.25

回流口含量（%）

101.9

101.6

101.7

101.6

取样点含量（%）

101.7

101.6

灌封间取样处含量（%）

101.7

101.6

101.5

101.6

RSD（%）

0.11

0.10

可见异物

符合规定

（

为平均值，

为随机样，n为样品数）

合格标准：

各取样点含量偏差不得超过0.4%。

洗瓶工序

生产产品名称

阿魏酸钠

注射液

规格：

5ml:

0.1g

批号：

20090401

数量：

10000支

超声波洗瓶机

型号：

ACQ-Ⅱ

生产能力：

12000支/h

洗瓶水温度：

65℃

洗瓶压力：

0.3MPa

过滤器完整性测试

0.45μm：

0.24MPa0.22μm：

0.34MPa

名称

取样频率

澄明度

（符合注射剂澄明度标准）

微生物（≤10CFU/100ml）

洗瓶水（过滤后）

符合规定

灭菌隧道烘箱

型号：

GMSU-400C

生产能力：

28000支/h

网带速度：

240mm/min

温度

预热：

200℃，高温：

345℃，

冷却：

180℃。

高温段灭菌时间

行程

预热：

2000mm，高温：

1500mm，

冷却：

3500mm。

6min

内包

材名称

取样频率

取样量

安瓿

洁净度

内毒素

（符合药典标准）

菌检

安瓿（灭菌后）

50支

符合规定

50支

符合规定

50支

符合规定

取样方法：

（1）洗瓶水取样：

a、取样瓶准备：

100ml带塞三角烧瓶，经清洁液浸泡洗净，最后用注射用水冲洗3次后，121℃30min灭菌备用。

b、取样方法：

先将取样点阀门打开，放水1～2min，靠近放水口打开取样瓶塞取样，取样量为瓶子体积的2/3，然后立即盖塞送检。

（2）安瓿取样：

a、取样准备：

镊子清洗后并用蜡纸包扎，经121℃、30min湿热灭菌后备用。

带盖容器经131℃、30min脉动真空柜灭菌后备用。

b、在安瓿暂存间隧道烘箱出瓶口处用灭菌镊子取50支干安瓿，置于无菌容器内盖紧，送检。

备注：

各项指标应符合企业内控标准

灌封工序：

使用设备名称：

ALG6/5-10拉丝灌封机

编号：

ZJ-007-2005

生产能力：

7000支/h

产品名称

批号

生产日期

规格

批号代表量

阿魏酸钠注射液

20090401

2009年4月24日

5ml:

0.1g

10000支

可见异物

装量

封口情况

取样部位

取样量

合格数

不合格数

取样量

合格数

不合格数

1号机

100支

符合规定

1号机

100支

符合规定

1号机

100支

符合规定

1号机

100支

符合规定

1号机

100支

符合规定

理论灌装数（支）

9981

实际灌装数（支）

9568

灌封收率（%）

95.86%

监测频率：

30分钟/次。

合格标准：

装量≥5ml，

可见异物和封口应符合企业内控标准，

灌封收率≥95%。

灭菌检漏

产品名称

批号

规格

生产日期

批量

阿魏酸钠

注射液

20090401

5ml:

0.1g

2009年4月24日

10000支

设备名称：

AQ-2.4Ⅱ安瓿灭菌检漏器

编号：

生产能力：

60000支/柜

设定参数

灭菌设定时间

灭菌设定温度

柜内设定压力

31min

115℃

70KPa

检漏设定时间

真空设定值

清洗设定时间

2min

-75KPa

3min

实际参数

升温时间

18：

00～18：

灭菌时间段

灭菌温度

F0值

柜内压力（KPa）

F01

F02

11min

115.5

116.3

3.7

3.9

71.0

21min

115.5

116.5

6.6

7.6

70.0

31min

115.8

116.6

9.6

10.8

71.0

有效灭菌时间

18：

12～18：

探头部位

平均温度

平均温度差

1号探头置于

蒸汽进口处

115.6℃

0.8℃

2号探头置于

冷凝水排放口

116.2℃

1℃

灭菌后产品质量：

菌检合格

合格标准：

灭菌后成品抽样检验应为无菌。

灯检工序

设备名称

灯检仪

设定参数：

光照度：

2000-3000LX

产品名称

生产日期

批号

规格

总数（支）

合格数（支）

阿魏酸钠

注射液

2009年4月25日

20090401

5ml:

0.1g

9568

9225

抽样量

可见异物检查

合格数

不合格数

合格率（%）

检查人

复核人

日期

200

100

龙莉

孙云珍

2009年4月25日

200

100

龙莉

孙云珍

2009年4月25日

合格率（%）

96.42

备注：

澄明度合格率≥95%

20090402批各工序验证

配液工序

配液使用设备

浓配罐

编号：

JPG-300

规格：

300L

稀配罐

编号：

JPG-600

规格：

600L

搅拌机速度

50r/min

搅拌时间：

35min

药液温度：

50℃

产品名称

阿魏酸钠

注射液

规格：

5ml:

0.1g

批号：

20090402

配制量：

53000ml

原辅料名称

投料量

所用衡器、量具

阿魏酸钠

1070.0g

TC-20K型电子称精度1g

氯化钠

318.0g

无水亚硫酸钠

53.0g

盐酸

50ml

回收液

过滤器完整性

0.45μm（滤芯）

生产前：

0.24MPa生产后：

0.24MPa

0.45μm（滤膜）

生产前：

0.24MPa生产后：

0.25MPa

0.22μm（滤膜）

生产前：

0.34MPa生产后：

0.35MPa

取样时间

10分钟

15分钟

20分钟

25分钟

检测项目及结果

6.30

6.28

6.27

6.30

回流口处含量（%）

101.8

101.7

取样点处含量（%）

101.6

101.7

101.6

灌封间取样处含量（%）

101.6

101.7

101.6

101.8

RSD（%）

0.11

0.06

0.10

可见异物

符合规定

（

为平均值，

为随机样，n为样品数）

合格标准：

各取样点含量偏差不得超过0.4%

洗瓶工序

生产产品名称

阿魏酸钠

注射液

规格：

5ml:

0.1g

批号：

20090402

数量：

10000支

超声波洗瓶机

型号：

ACQ-Ⅱ

生产能力：

12000支/h

洗瓶水温度：

65℃

洗瓶压力：

0.3MPa

过滤器完整性测试

0.45μm：

0.24MPa0.22μm：

0.34MPa

名称

取样频率

澄明度

（符合注射剂澄明度标准）

微生物（≤10CFU/100ml）

洗瓶水（过滤后）

符合规定

灭菌隧道烘箱

型号：

GMSU-400C

生产能力：

28000支/h

网带速度：

240mm/min

温度

预热：

200℃，高温：

345℃，

冷却：

180℃。

高温段灭菌时间

行程

预热：

2000mm，高温：

1500mm，

冷却：

3500mm。

6min

内包

材名称

取样

频率

取样量

安瓿

洁净度

内毒素

（符合药典标准）

菌检

安瓿

（灭菌后）

50支

符合规定

50支

符合规定

50支

符合规定

取样方法：

（1）洗瓶水取样：

a、取样瓶准备：

100ml带塞三角烧瓶，经清洁液浸泡洗净，最后用注射用水冲洗3次后，

121℃30min灭菌备用。

b、取样方法：

先将取样点阀门打开，放水1～2min，靠近放水口打开取样瓶塞取样，取样量

为瓶子体积的2/3，然后立即盖塞送检。

（2）安瓿取样：

a、取样准备：

镊子清洗后并用蜡纸包扎，经121℃、30min湿热灭菌后备用。

带盖容器经131℃、30min脉动真空柜灭菌后备用。

b、在安瓿暂存间隧道烘箱出瓶口处用灭菌镊子取50支干安瓿，置于无菌容器内盖紧，送检。

备注：

各项指标应符合企业内控标准

灌封工序

使用设备名称：

ALG6/5-10拉丝灌封机

编号：

ZJ-007-2005

生产能力：

7000支/h

产品名称

批号

生产日期

规格

批号代表量

阿魏酸钠注射液

20090402

2009年4月25日

5ml:

0.1g

10000支

可见异物

装量

封口情况

取样部位

取样量

合格数

不合格数

取样量

合格数

不合格数

1号机

100支

符合规定

1号机

100支

符合规定

1号机

100支

符合规定

1号机

100支

符合规定

1号机

100支

符合规定

理论灌装数（支）

9981

实际灌装数（支）

9621

灌封收率（%）

96.39%

监测频率：

30分钟/次，

合格标准：

装量≥5ml，

可见异物和封口应符合企业内控标准，

灌封收率≥95%。

灭菌检漏

产品名称

批号

规格

生产日期

批量

阿魏酸钠

注射液

20090402

5ml:

0.1g

2009年4月25日

10000支

设备名称：

AQ-2.4Ⅱ安瓿灭菌检漏器

编号：

生产能力：

60000支/柜

设定参数

灭菌设定时间

灭菌设定温度

柜内设定压力

31min

115℃

70kPa

检漏设定时间

真空设定值

清洗设定时间

2min

-75kPa

3min

实际参数

升温时间

19：

03～19：

灭菌时间段

灭菌温度

F0值

柜内压力（KPa）

F01

F02

11min

115.5

116.3

3.4

3.5

71.0

21min

115.7

116.5

6.3

7.3

76.0

31min

115.5

116.5

9.3

10.7

73.0

有效灭菌时间

19:

15～19:

探头部位

平均温度

平均温度差

1号探头置于

蒸汽进口处

115.5℃

1℃

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