阿魏酸钠注射液4工艺验证8.docx

1、阿魏酸钠注射液4工艺验证8阿魏酸钠注射液处方及制备工艺的合理性可行性研究一、处方研究1.1 处方（100.0%投料）：阿魏酸钠100.9g氯化钠30.0g亚硫酸钠5.0g盐酸适量注 射 用 水加至5000ml 制成1000支1.2处方研究阿魏酸钠注射液是处方及制备工艺均比较成熟的产品，该产品自生产以来一直采用“100流通蒸气加热灭菌30分钟”的灭菌工艺进行生产，稳定性较好，五年来应用该工艺生产的产品性状、pH值、细菌内毒素、无菌、有关物质和含量等各项指标均符合要求，故不改变本品的处方及组成。二、制备工艺研究2.1制备工艺的变更阿魏酸钠注射液自生产以来一直采用“100流通蒸气加热灭菌30分钟”的

2、灭菌工艺进行生产，稳定性较好，但F0值小于8，无菌保证水平较低，产品质量得不到有效保证。为了保证SAL10-6，提高本品的无菌保证水平，使产品质量得到有效保证，我们对本品的灭菌工艺进行了研究，结果表明：本品可采用“115热压灭菌31分钟”的灭菌工艺进行生产，现将研究情况总结如下：2.2 制备工艺研究2.2.1 灭菌工艺的筛选2.2.1.1样品的制备本试验所用阿魏酸钠原料（生产厂家：吉林省西点药业科技发展有限公司，批号：S-080830，含量：按无水物计含C10H9Na04为：99.2%），本试验所用无水亚硫酸钠辅料（生产厂家：湖南尔康制药有限公司，批号：20090203）。本试验所用盐酸辅料（

3、生产厂家：湖南尔康制药有限公司，批号：20090202）。本试验所用氯化钠辅料（生产厂家：自贡鸿鹤制药有限责任公司，批号：090201）。参照原申报处方及制备工艺，拟定试验处方及灭菌工艺。处方：阿魏酸钠100.9g氯化钠30.0g亚硫酸钠5.0g盐酸适量注 射 用 水加至5000ml 制成1000支制备工艺按处方计算称取原料，加入3/4体积新鲜注射用水，搅拌510分钟直至全部溶解，加入处方量的辅料（无水亚硫酸钠、氯化钠）和0.05%（w/v）针用活性炭及注射用水至全量，搅拌15分钟，调节pH 5.57.5，过滤脱炭，中间体检测，依次用直径为0.45m、0.22m的微孔滤膜过滤，灌装，充氮气，封

4、口，备用。2.2.1.2 灭菌工艺筛选将2.2.1.1项下样品均分为3份作如下处理：一份不灭菌，剩下的二份分别采用“115热压灭菌31分钟”和“121热压灭菌15分钟”灭菌工艺进行灭菌，灭菌仪器： ZDX-35BI型座式自动电热压力蒸汽灭菌器（上海申安医疗器械厂）。按本品质量标准YBH26342005分别考察3份样品的性状、pH、不溶性微粒、可见异物、无菌、细菌内毒素、有关物质和含量，试验结果见表1。表1 灭菌工艺筛选结果检查项目未灭菌样品115热压灭菌31分钟121热压灭菌15分钟性状微黄色澄明液体微黄色澄明液体微黄色澄明液体pH6.236.346.34不溶性微粒符合规定符合规定符合规定可见

5、异物符合规定符合规定符合规定细菌内毒素符合规定符合规定符合规定无菌符合规定符合规定符合规定有关物质（%）1.031.151.82含量（%）100.4100.099.3结论：据试验结果来看，本品灭菌前与115热压灭菌31分钟后相比较，本品性状、pH、不溶性微粒、可见异物、无菌、细菌内毒素、有关物质和含量的变化不大，各项检测指标均无显著差异；本品121热压灭菌15分钟后，有关物质上升较快，已接近限值（2.0%），含量也略有降低。故综合考虑，本品灭菌工艺选用“115热压灭菌31分钟”。2.2.2 灭菌工艺重现性试验我公司于2009年3月下旬采用“115热压灭菌31分钟”的灭菌工艺，连续制备了三批样品

6、（每批2000支，批号分别为：20090301、20090302、20090303），验证“115热压灭菌31分钟”灭菌工艺的重现性。处方（2000支，100%投料）：阿魏酸钠201.8g氯化钠60.0g亚硫酸钠10.0g盐酸适量注 射 用 水加至10000ml 制成2000支制备工艺：称取处方量（主药按100%投料，制备2000支）的阿魏酸钠201.8g、加入3/4体积新鲜注射用水，搅拌510分钟直至全部溶解，加入处方量的辅料（无水亚硫酸钠、氯化钠）和0.05%（w/v）针用活性炭及注射用水至全量，搅拌15分钟，调节pH 5.57.5，并记录盐酸溶液的加入量，过滤，加注射用水至10000ml

7、，依次用直径为0.45m、0.22m的微孔滤膜过滤，灌装，充氮气，封口，115热压灭菌31分钟，检漏、灯检，备用。按本品质量标准YBH26342005检测上述三批样品，试验结果见表2。表2 工艺重现性试验样品检验结果检查项目200903012009030220090303性状微黄色澄明液体微黄色澄明液体微黄色澄明液体pH6.216.226.23不溶性微粒符合规定符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定符合规定细菌内毒素符合规定符合规定符合规定无菌符合规定符合规定符合规定有关物质（%）0.951.090.99含量（%）99.699.699.7试验结果说明：三批样品的性状、pH、不溶性微粒、可见异

8、物、无菌、细菌内毒素、有关物质和含量等各项指标均符合本品质量标准YBH26342005的规定，且批间检验结果也无显著差异，说明该制备工艺稳定，重现性好。2.3生产工艺验证验证按阿魏酸钠注射液生产工艺规程生产阿魏酸钠注射液，对在现有的生产条件下及生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量加以验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的产品，从而确认该工艺的合理性。我公司于2009年4月按上述确定的制备工艺连续制备了三批稳定性研究样品（每批10000支，批号分别为20090401、20090402、20090403），用于生产工艺验证、灭菌工艺验证和样品稳定性试验研究。2.3.1

9、 处方（10000支，100%投料）：阿魏酸钠1070.0g氯化钠318.0g亚硫酸钠53.0g盐酸适量注 射 用 水加至53000ml 制成10000支2.3.2制备工艺配液原料投料计算公式（按100.0%投料）：阿魏酸钠实际用量（g） =配液全量（53000ml） 0.1g/5ml 100.0%0.8573原料实际含量（99.2%）（1-水分）浓配在浓配罐中加入配制量40%体积的注射用水，精确称取处方量的阿魏酸钠，在配液桶中用10000ml的注射用水将原料初步溶解，再加入处方量的辅料无水亚硫酸钠和氯化钠溶解后，加入到浓配罐中，开启搅拌器，搅拌5分钟后用1mol/L的盐酸调节pH值到6.07

10、.0之间，并记录盐酸溶液的加入量，加入0.05%（W/V）的活性炭，搅拌20分钟后用孔径为1m的钛棒过滤器进行粗滤脱炭后泵入稀配罐中。稀配补水在浓配罐中加入10000ml注射用水，将残留在浓配罐和管道中的浓配液冲洗干净后泵入稀配罐，补加注射用水至53000ml。中间体检测补加注射用水完毕后，搅拌回流15分钟，取样100ml检测中间体：性状：本品应为无色或微黄色澄明液体；pH值：应为6.07.0；含量：本品含阿魏酸钠（C10H9NaO42H2O）应为95105%。检测合格后，依次用孔径为0.45m、0.22m的微孔滤膜过滤，备用。 配液时限规定药液配制时间从投料开始到结束应4小时，配制完成的药液

11、存放时间应12小时。2.3.2.3 灌封氮气的处理将通入灌装间的纯氮（N299.99%）通过洗气瓶和过滤器（0.20m滤膜）接入灌装机。灌封生产前，在灌封间药液出口处用清洁消毒过的桶接药液10L左右，将排放的药液倒回稀配罐搅拌5分钟后方能使用，经灌注器每支针头打出不少于1000ml药液返回配液罐，从机子针头处将药液约50ml灌入洁净比色管中，在澄明度检查灯下检查可见异物（应无可见异物）；抽取前20支检查药液装量（应为5.3ml5.6ml）和外观（应不得有泡头，漏头，凹头、勾头、炭化等）。灌封时限规定药品灌封开始到结束应8小时，药液从配制到灌封结束应12小时。2.3.2.4 灭菌、检漏检查检漏液

12、是否配制完成且符合要求（本品检漏液应使用红色食用色素）。灭菌 灌封好的药品应在4小时内及时进行灭菌。设定检漏真空度为-0.05 MPa，检漏时间5分钟，喷淋时间25分钟，灭菌：115热压灭菌31分钟（指有效灭菌时间）。2.3.2.5灯检灯检操作方法应按可见异物检查法（中国药典2005版二部附录 H）进行，根据本品性状特点，调节澄明度检测仪光照度为20003000Lx的位置。先检查并剔除封口有泡头、弯头、偏头、带尖、碳化、溶液变色、浑浊沉淀、装量不足等不符合要求的产品。然后检查可见异物，分别在黑色和白色背景下，手持安瓿瓶颈部使药液轻轻翻转，用目检视（直、横、倒三步法旋转检视）。检出的白块、白点、

13、玻璃、纤维、色点、色块，在生产记录上作好相应记录。2.3.3 产品质量控制pH值：半成品pH值控制在6.07.0范围，为法定标准（5.57.5）的中限；灭菌工艺：采用“115热压灭菌31分钟”，F0值大于8，无菌保证水平高；这一切确保了该产品的安全可靠。2.3.4、工艺验证内容1.人员是否符合要求。2.生产环境是否符合GMP标准。3.公用介质、原辅料、包装材料是否符合规定。4.各工序变量、控制检验标准是否确保产品质量。2.3.5 工艺验证采用文件1、阿魏酸钠注射液生产工艺规程2、理洗瓶岗位操作规程3、配液岗位操作规程4、灌封岗位操作规程5、灭菌、检漏岗位操作规程6、灯检岗位操作规程2.3.6

14、验证方法按照生产工艺在生产线上连续生产3批产品，并且检验中间体及成品质量。2.3.7 验证内容20090401 批各工序验证配液工序配液使用设备浓配罐编号：JPG-300规格：300L稀配罐编号：JPG-600规格：600L搅拌机速度50r/min搅拌时间：35min药液温度：50产品名称阿魏酸钠注射液规格：5ml:0.1g批号：20090401配制量：53000ml原辅料名称投料量所用衡器、量具阿魏酸钠1070.0gTC-20K型电子称精度1g氯化钠318.0g无水亚硫酸钠53.0g盐酸50ml回收液/过滤器完整性0.45m（滤芯）生产前：0.24MPa生产后：0.24MPa0.45m（滤膜

15、）生产前：0.24MPa 生产后：0.25MPa0.22m（滤膜）生产前：0.34MPa 生产后：0.35MPa取样时间10分钟15分钟20分钟25分钟检测项目及结果pH6.256.286.266.25回流口含量（%）101.9101.6101.7101.6取样点含量（%）101.7101.6101.6101.6灌封间取样处含量（%）101.7101.6101.5101.6RSD（%）0.1100.100可见异物符合规定符合规定符合规定符合规定（为平均值，为随机样，n为样品数）合格标准：各取样点含量偏差不得超过0.4%。洗瓶工序生产产品名称阿魏酸钠注射液规格：5ml:0.1g批号：200904

16、01数量：10000支超声波洗瓶机型号：ACQ-生产能力：12000支/h洗瓶水温度：65洗瓶压力：0.3 MPa过滤器完整性测试0.45m：0.24MPa 0.22m：0.34MPa名 称取样频率澄明度（符合注射剂澄明度标准）微生物（10CFU/100ml）洗瓶水（过滤后）1符合规定符合规定2符合规定符合规定3符合规定符合规定灭菌隧道烘箱型号：GMSU-400C生产能力：28000支/h网带速度：240 mm/min温度预热： 200 ，高温：345 ， 冷却：180 。高温段灭菌时间行程 预热：2000 mm， 高温：1500 mm ，冷却：3500 mm。6 min内包材名称取样频率取样

17、量安瓿洁净度内毒素（符合药典标准）菌检安瓿（灭菌后）150支符合规定符合规定符合规定250支符合规定符合规定符合规定350支符合规定符合规定符合规定取样方法：（1）洗瓶水取样：a、取样瓶准备：100ml带塞三角烧瓶，经清洁液浸泡洗净，最后用注射用水冲洗3次后，12130min灭菌备用。b、取样方法：先将取样点阀门打开，放水12min，靠近放水口打开取样瓶塞取样，取样量为瓶子体积的2/3，然后立即盖塞送检。（2）安瓿取样：a、取样准备：镊子清洗后并用蜡纸包扎，经121、30min湿热灭菌后备用。带盖容器经131、30min脉动真空柜灭菌后备用。b、在安瓿暂存间隧道烘箱出瓶口处用灭菌镊子取50支干

18、安瓿，置于无菌容器内盖紧，送检。备注：各项指标应符合企业内控标准灌封工序：使用设备名称：ALG6/5-10拉丝灌封机编号：ZJ-007-2005生产能力：7000支/h产品名称批 号生产日期规格批号代表量阿魏酸钠注射液200904012009年4月24日5ml:0.1g10000支可见异物装 量封口情况取样部位取样量合格数不合格数取样量合格数不合格数1号机100支100支0100支100支0符合规定1号机100支100支0100支100支0符合规定1号机100支100支0100支100支0符合规定1号机100支100支0100支100支0符合规定1号机100支100支0100支100支0符合规

19、定理论灌装数（支）9981实际灌装数（支）9568灌封收率（%）95.86%监测频率：30分钟/次。合格标准：装量5ml，可见异物和封口应符合企业内控标准，灌封收率95%。 灭菌检漏产品名称批号规格生产日期批量阿魏酸钠注射液200904015ml:0.1g2009年4月24日10000支设备名称：AQ-2.4安瓿灭菌检漏器编号：生产能力：60000支/柜设定参数灭菌设定时间灭菌设定温度柜内设定压力31min11570KPa检漏设定时间真空设定值清洗设定时间2min-75KPa3min实际参数升温时间18：00 18：12灭菌时间段灭菌温度F0值柜内压力（KPa）T1T2F01F0211min1

20、15.5116.33.73.971.021min115.5116.56.67.670.031min115.8116.69.610.871.0有效灭菌时间18：12 18：43探头部位平均温度平均温度差1号探头置于蒸汽进口处115.60.82号探头置于冷凝水排放口116.21灭菌后产品质量：菌检合格合格标准：灭菌后成品抽样检验应为无菌。灯检工序设备名称灯检仪设定参数：光照度： 2000-3000LX产品名称生产日期批号规格总数（支）合格数（支）阿魏酸钠注射液2009年4月25日200904015ml:0.1g95689225抽样量可见异物检查合格数不合格数合格率（%）检查人复核人日期200200

21、0100龙莉孙云珍2009年4月25日2002000100龙莉孙云珍2009年4月25日合格率（%）96.42备注：澄明度合格率95%20090402批各工序验证配液工序配液使用设备浓配罐编号：JPG-300规格：300L稀配罐编号：JPG-600规格：600L搅拌机速度50r/min搅拌时间：35min药液温度：50产品名称阿魏酸钠注射液规格：5ml:0.1g批号：20090402配制量：53000ml原辅料名称投料量所用衡器、量具阿魏酸钠1070.0gTC-20K型电子称精度1g氯化钠318.0g无水亚硫酸钠53.0g盐酸50ml回收液/过滤器完整性0.45m（滤芯）生产前：0.24MPa

22、生产后：0.24MPa0.45m（滤膜）生产前：0.24MPa 生产后：0.25MPa0.22m（滤膜）生产前：0.34MPa 生产后：0.35MPa取样时间10分钟15分钟20分钟25分钟检测项目及结果pH6.306.286.276.30回流口处含量（%）101.8101.8101.7101.7取样点处含量（%）101.6101.7101.6101.6灌封间取样处含量（%）101.6101.7101.6101.8RSD（%）0.110.060.060.10可见异物符合规定符合规定符合规定符合规定（为平均值，为随机样，n为样品数）合格标准：各取样点含量偏差不得超过0.4%洗瓶工序生产产品名称阿

23、魏酸钠注射液规格：5ml:0.1g批号：20090402数量：10000支超声波洗瓶机型号：ACQ-生产能力：12000支/h洗瓶水温度：65洗瓶压力：0.3 MPa过滤器完整性测试0.45m：0.24MPa 0.22m：0.34MPa名 称取样频率澄明度（符合注射剂澄明度标准）微生物（10CFU/100ml）洗瓶水（过滤后）1符合规定符合规定2符合规定符合规定3符合规定符合规定灭菌隧道烘箱型号：GMSU-400C生产能力：28000支/h网带速度：240 mm/min温度预热： 200 ，高温：345 ， 冷却：180 。高温段灭菌时间行程 预热：2000 mm ，高温：1500 mm， 冷

24、却：3500 mm。6 min内包材名称取样频率取样量安瓿洁净度内毒素（符合药典标准）菌检安瓿（灭菌后）150支符合规定符合规定符合规定250支符合规定符合规定符合规定350支符合规定符合规定符合规定取样方法：（1）洗瓶水取样：a、取样瓶准备：100ml带塞三角烧瓶，经清洁液浸泡洗净，最后用注射用水冲洗3次后，12130min灭菌备用。 b、取样方法：先将取样点阀门打开，放水12min，靠近放水口打开取样瓶塞取样，取样量为瓶子体积的2/3，然后立即盖塞送检。（2）安瓿取样：a、取样准备：镊子清洗后并用蜡纸包扎，经121、30min湿热灭菌后备用。带盖容器经131、30min脉动真空柜灭菌后备用

25、。b、在安瓿暂存间隧道烘箱出瓶口处用灭菌镊子取50支干安瓿，置于无菌容器内盖紧，送检。备注：各项指标应符合企业内控标准灌封工序使用设备名称：ALG6/5-10拉丝灌封机编号：ZJ-007-2005生产能力：7000支/h产品名称批 号生产日期规格批号代表量阿魏酸钠注射液200904022009年4月25日5ml:0.1g10000支可见异物装 量封口情况取样部位取样量合格数不合格数取样量合格数不合格数1号机100支100支0100支100支0符合规定1号机100支100支0100支100支0符合规定1号机100支100支0100支100支0符合规定1号机100支100支0100支100支0符合

26、规定1号机100支100支0100支100支0符合规定理论灌装数（支）9981实际灌装数（支）9621灌封收率（%）96.39%监测频率：30分钟/次，合格标准：装量5ml，可见异物和封口应符合企业内控标准，灌封收率95%。 灭菌检漏产品名称批号规格生产日期批量阿魏酸钠注射液200904025ml:0.1g2009年4月25日10000支设备名称：AQ-2.4安瓿灭菌检漏器编号：生产能力：60000支/柜设定参数灭菌设定时间灭菌设定温度柜内设定压力31min11570kPa检漏设定时间真空设定值清洗设定时间2min-75kPa3min实际参数升温时间19：0319：15灭菌时间段灭菌温度F0值柜内压力（KPa）T1T2F01F0211min115.5116.33.43.571.021min115.7116.56.37.376.031min115.5116.59.310.773.0有效灭菌时间19:15 19:46探头部位平均温度平均温度差1号探头置于蒸汽进口处115.51