桔梗冬花片工艺验证方案.docx
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桔梗冬花片工艺验证方案
1适用范围
本方案适用于固体制剂车间对桔梗冬花片工艺的验证。
2职责
生 产 车 间：
负责工艺验证方案的起草及验证的组织实施。
QA现场监控员：
协助验证方案的组织实施。
质量检验部：
负责完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验结论正确可靠。
QA验证管理员：
负责验证工作的管理，协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。
质量保证部经理：
负责工艺验证方案及报告的审核。
质 量 总 监：
负责工艺验证方案及报告的批准。
3概述：
3.1验证目的
固体制剂车间修建完毕后，因车间的厂房设施、HVAC系统、纯化水系统均为新系统，已经验证合格；主要的生产设备、样品取样及检验方法均已验证合格；人员已培训合格并取得上岗证；故结合生产实践拟在试生产的同时进行工艺验证，以验证在该生产工艺所规定的条件下均能生产出质量可靠的桔梗冬花片。
在新车间试生产的同时对桔梗冬花片的生产工艺进行三个批次的验证。
3.2桔梗冬花片的生产工艺简介：
3.2.1处方：
原料名称 每1000片投料量
桔 梗 300g
款冬花 37g
甘 草 20g
远志（制） 63g
3.2.2批投料量和原辅料、包装材料规格及供应厂商见《桔梗冬花片工艺规程》及供户档案。
3.2.3设备一览表（见下表）：
设备名称
规格型号
生产能力
生产厂家
数量
不锈钢滚刀式切药机
DYJ-12型
250~600Kg/h
河南周口制药机械厂
1
不锈钢往复式切药机
WQY240型
河南周口制药机械厂
1
不锈钢洗药机
BGX-500型
0.25~2000t/h
河南周口制药机械厂
1
双向逆流多功能
提取浓缩机组
DTNJ-6M3
6t/次
温州云山药机厂
1
过滤器
CF-6
成都佳保实业公司
1
自动瓶装生产线
DPP-250Ⅱ
12～30万粒/h
浙江舟山市双鱼包装机械厂
1
喷码机
A-P型
多米诺喷码技术有限公司
1
湿法制粒机
GHL-250
160㎏/次
哈尔滨纳诺制药成套
1
湿法整粒机
SKZ-180
20~150㎏/分
哈尔滨纳诺制药成套
1
旋涡式振荡筛
ZS-515型
100~300㎏/h
常州市武进范群制药机械厂
1
干法整粒机
KZA-180
100～200㎏/h
常州市武进范群制药机械厂
1
高速压片机
GZPK138
21.6万片/h
上海天祥制药机械有限公司
1
流动层高效包衣机
LDB-300型
100~250Kg/次
哈尔滨纳诺制药成套
1
封箱机
39600
意大利3M公司
1
粉碎机
TF350B
50～150㎏/h
哈尔滨纳诺制药成套
1
提升机
GTD-50
50㎏/次
哈尔滨纳诺制药成套
1
沸腾干燥制粒机
FL-120
80～150㎏/h
哈尔滨纳诺制药成套
1
混合机
V型混合机
容积700L
常州振华制药机械厂
1
3.2.4前处理生产工艺总流程图
图例：
30万级洁净区 一般生产区 净药材
物料工序检验入库或中转库
3.2.5制剂生产工艺总流程图
4验证内容：
4.1单元项目：
桔梗冬花片原生药材的炮制
4.1.1执行文件
《桔梗冬花片工艺规程》
《生产过程现场监控管理程序》
《桔梗冬花片中间产品检验操作规程》
《配料标准操作规程》
《桔梗冬花片中间产品检验操作规程》
《物料取样标准操作规程》
批生产记录
《炮制标准操作规程》
4.1.2 试验条件
领取原生药材，核对其品名、产地、来源、数量无误后除去杂质，置洗药池内用流动的饮用水洗净，捞出，待药物润透后，用切药机切成2-4mm的厚片，需粉碎的药材用烘箱烘干。
4.1.3 评估项目及标准
桔 梗：
洁净干燥厚片，片厚2-4mm；
甘 草：
洁净干燥厚片，片厚2-4mm；
远志（制）：
无杂质、洁净净药材；
款冬花：
无杂质、洁净净药材。
4.1.4 验证数据记录见表一。
4.2 单元项目：
桔梗冬花片提取、浓缩
4.2.1执行文件
《桔梗冬花片工艺规程》
《双相回流多功能提取浓缩机组
使用、维护保养标准操作规程》
《配料标准操作规程》
《桔梗冬花片中间产品检验操作规程》
《中药浸提标准操作规程》
《收膏标准操作规程》
《浓缩标准操作规程》
《夹层蒸汽锅使用、维护保养标准操作规程》
《浓缩器清洁标准操作规程》
《取样标准操作规程》
《夹层蒸汽锅清洗消标准操作规程》
批生产记录
《生产过程现场监控管理程序》
4.2.2试验条件
4.2.2.1严格按工艺规程规定配料、复核，由QA现场监控员对配料情况进行确认。
4.2.2.2将需提取的净药材投入提取罐中，加入4倍量的饮用水，浸泡30分钟后，煎煮并保持微沸煎煮2小时，150目过滤；药渣加入4倍量的饮用水，微沸煎煮2小时，150目过滤；药渣再加入4倍量的饮用水，微沸煎煮2小时，150目过滤；合并滤液，浓缩至相对密度为1.3以上的药膏（50～55℃）。
4.2.3 评估项目及标准
4.2.3.1成品浸膏相对密度：
1.25～1.30（50℃～55℃）。
4.2.3.2浸膏收率：
50%~53%Kg
4.2.3.3外观性状：
深棕色。
4.2.3.4微生物限度检测符合规定。
4.2.4 验证数据记录见表二（包括检验报告）。
4.3 单元项目：
桔梗冬花片原生药材的粉碎、灭菌
4.3.1 执行文件
《桔梗冬花片工艺规程》
《双相回流多功能提取浓缩机组
使用、维护保养标准操作规程》
《粉碎标准操作规程》
《桔梗冬花片中间产品检验操作规程》
《粉碎机清洗消标准操作规程》
《取样标准操作规程》
《生产过程现场监控管理程序》
《中成药灭菌柜清洗消标准操作规程》
批生产记录
《灭菌标准操作规程》
4.3.2试验条件
4.3.2.1严格按工艺规程规定配料、复核，由QA现场监控员对配料情况进行确认。
4.3.2.2将桔梗粉碎成细粉，过80目筛后，用中成药灭菌柜在0.013MPa、115℃条件下灭菌45分钟。
4.3.3 评估项目及标准
粉碎过筛后药粉全部能通过80目。
灭菌后药材微生物限度检测应符合规定。
4.3.4 验证数据记录见表三（包括检验报告）。
4.4单元项目：
桔梗冬花片浸膏干粉的制备
4.4.1执行文件：
《桔梗冬花片工艺规程》
《生产过程现场监控管理程序》
《配料标准操作规程》
《桔梗冬花片中间产品检验操作规程》
《取样标准操作规程》
《粉碎、过筛标准操作规程》
《制浸膏干粉标准操作规程》
《烘料标准操作规程》
批生产记录
4.4.2试验条件：
4.4.2.1严格按批生产记录规定配料，由QA现场监控员对配料过程进行确认。
4.4.2.2将桔梗粉加入湿法制粒机料槽中，启动湿法制粒机运行3分钟，使物料混合均匀，然后将浸膏缓缓加入，边加边搅拌，使均匀分散并搅拌，按工艺参数制粒。
开启湿法制粒机出料口并启动，使软材经过湿法整粒机整粒，将整粒后的湿颗粒置于沸腾干燥机中，开启风机使其沸腾并升温至70～80℃干燥干燥1小时后出料。
4.4.2.2将干燥后的颗粒通过粉碎机粉碎，筛目为80目。
4.4.3 评估项目及标准
4.4.3.1干燥后的颗粒全部能通过80目筛、水分≤5%。
4.4.5 制粒验证记录见表四（包括检验报告）。
4.5单元项目：
桔梗冬花片颗粒制备
4.5.1 执行文件：
《桔梗冬花片工艺规程》
《生产过程现场监控管理程序》
《配料标准操作规程》
《桔梗冬花片中间产品检验操作规程》
《取样标准操作规程》
《粉碎、过筛标准操作规程》
《制粒标准操作规程》
《烘料标准操作规程》
批生产记录
4.5.2 试验条件
4.5.2.1严格按批生产记录规定配料，由QA现场监控员对配料过程进行确认。
4.5.2.2将桔梗粉浸膏干粉加入湿法制粒机料槽中，启动湿法制粒机运行3分钟，使物料混合均匀，然后将淀粉浆缓缓加入，边加边搅拌，使均匀分散并搅拌，按工艺参数制粒。
开启湿法制粒机出料口并启动，使软材经过湿法整粒机整粒，将整粒后的湿颗粒置于沸腾干燥机中，开启风机使其沸腾并升温至70～80℃干燥，至水份为3～6%后出料。
4.5.2.2将干燥后的颗粒通过粉碎机粉碎，筛网孔径为1.5mm。
4.5.3 评估项目及标准
4.5.3.1颗粒全部能通过为1.5mm筛。
4.5.3.2颗粒干燥后水分：
3～6%。
4.5.4 检验方法
水分测定按《快速水分测定仪标准操作规程》进行，判定其是否符合规定。
4.5.5 制粒验证记录见表五（包括检验报告）。
4.5 单元项目：
桔梗冬花片颗粒总混
4.6.1 执行文件
《桔梗冬花片工艺规程》
《生产过程现场监控管理程序》
《配料标准操作规程》
《桔梗冬花片中间产品检验操作规程》
《取样标准操作规程》
《混合标准操作规程》
批生产记录
4.6.2 试验条件
将整粒后的颗粒转入混合机中，按批生产指令加入硬脂酸镁、滑石粉混合10分钟、20分钟、30分钟后，由QA取样员用取样器在下例图示位置每次取9个样，每点约取1g，分别对27个样品进行外观、水分、薄层色潽检测。
进料口 进料口
A层
1 2 3123123
B层
A层B层C层
C层
出料口
4.6.3 评估项目及标准
4.6.3.1外观性状：
本品应为显棕色至棕褐色颗粒，颗粒均匀，色泽一致。
4.6.3.2水分：
3～6%。
4.6.3.3供试品色谱中，各样品在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点。
4.6.4 检验方法
4.6.4.1水分测定
将所取颗粒用快速水分测定仪测定颗粒中水分。
4.6.4.2薄层色潽检测
将所取27点样品分别按桔梗冬花片质量标准中鉴别项进行检测。
4.6.5 混合验证记录见表六（包括检验报告）。
4.7 单元项目：
桔梗冬花片压片
4.7.1 执行文件
《桔梗冬花片工艺规程》
《生产过程现场监控管理程序》
《取样标准操作规程》
《桔梗冬花片中间产品检验操作规程》
《压片标准操作规程》
《GZPK138高速压片机清洁标准操作规程》
批生产记录
《GZPK138高速压片机使用、维护保养标准操作规程》
4.7.2 试验条件
4.7.2.1环境温湿度：
18~26℃，相对湿度：
45~65%RH
4.7.2.2调试设备，调试片重，转速为50转/分，使压片机压力为3~8KN，由QA现场监控人员取样20片对外观、硬度、重量进行检验、记录。
以后每隔30分钟由QA现场监控人员取样对上述指标进行检验。
4.7.2.3在压片结束前10分钟，仅改变压力情况下，设定下列极限条件考查片子的外观、硬度、重量变化：
（在此极限条件下的产品单独包装，做好标识，作为残片处理，不得流入下工序）
4.7.2.3.1调节压力，使压片机压力为3KN左右。
由QA现场监控人员取样一次检测外观、硬度、片重差异，并取样10片进行检测。
4.7.2.3.2调节压力，使压片机压力为4KN左右。
由QA现场监控人员取样一次检测外观、硬度、片重差异，并取样10片进行检测。
4.7.2.3.3调节压力，使压片机压力为8KN左右。
由QA现场监控人员取样一次检测外观、硬度、片重差异，并取样10片进行检测。
4.7.3 评估项目及标准
4.7.3.1性状：
本品外观完整光洁，色泽均匀，断面应显棕色至棕褐色。
4.7.3.2片重差异：
±6.0%；
4.7.3.3硬度：
正常条件时30~40N；
4.7.4 检验方法
4.7.4.1片重差异测定
生产时每次抽查20片样品，每片片重与平均片重比较，均应在±6.0%以内；QA每次抽查20片样品，测试每片的重量，计算平均重量。
每片重量与平均重量相比较，应在±6.0%以内，超出片重差异限度的不得多于2片，并不得有1片超过限度1倍。
4.7.4.2硬度测定
按《硬度仪使用标准操作规程》对硬度进行测定。
4.7.5 压片验证记录见表七（包括检验报告）
4.8 单元项目：
包衣
4.8.1 执行文件
《桔梗冬花片工艺规程》
《生产过程现场监控管理程序》
《取样标准操作规程》
《桔梗冬花片中间产品检验操作规程》
《包衣标准操作规程》
《LDB-300型流动层包衣机清洗消标准操作规程》
批生产记录
《LDB-300型流动层包衣机使用、维护保养标准操作规程》
4.8.2 试验条件
4.8.2.1将检验合格的素片按批生产指令分两次投入包衣锅，按工艺规程要求设定工艺参数。
4.8.2.2按批生产指令核对辅料名称、规格、产地，按包衣配方称量并复核。
4.8.2.3配浆、制虫白蜡粉。
4.8.2.4包衣次序：
冷单糖浆层2层→隔离层4层→混浆层5层→粉衣层10层→糖衣层10层→色糖衣层10层→打光。
包衣时每层加入物料及量、温度、时间：
项目名称
层 数量
数 （g、ml、℃、min）
冷单糖浆层
隔 离 层
混 浆 层
单糖浆
滑石粉
温 度
干燥
时间
胶糖浆
滑石粉
温 度
干燥
时间
混浆
量
温 度
干燥
时间
第一层
3000
6000
30~35
20
1350
2000
35~40
20
2400
35~40
20
第二层
3000
6000
30~35
20
1300
2000
35~40
20
2250
35~40
20
第三层
20
1240
2000
35~40
20
2100
35~40
20
第四层
20
1200
2000
35~40
20
1950
35~40
20
第五层
20
1800
35~40
20
项目名称
层 数量
数 （g或ml、℃、min）
粉 衣 层
糖 衣 层
色 糖 衣 层
打 光
单糖浆
滑石粉
温度
干燥
时间
单糖浆
温度
干燥
时间
色糖浆
温度
干燥
时间
虫白
蜡粉
温度
干燥
时间
第一层
2500
3600
35~40
20
2000
40~35
20min
1350
35~20
20
100
20
第二层
2000
3000
35~40
20
1850
40~35
20min
1200
35~20
20
50
20
第三层
2000
2700
35~40
20
1600
40~35
20min
1050
35~20
20
50
20
第四层
2000
2400
35~40
20
1450
40~35
20min
900
35~20
20
第五层
2000
2100
35~40
20
1300
40~35
20min
900
35~20
20
第六层
2000
1800
35~40
20
1150
40~35
20min
900
35~20
20
第七层
2000
1500
35~40
20
1000
40~35
20min
600
35~20
20
第八层
2000
1500
35~40
20
850
40~35
20min
600
35~20
20
第九层
2000
900
35~40
20
700
40~35
20min
300
35~20
20
第十层
2000
600
35~40
20min
500
40~35
20min
300
35~20
20
4.8.2.5包衣结束后，将打光后的包衣片从包衣锅内移至凉片架上，推入除湿间，启开除湿机，密闭除湿14小时。
待片温降下后收片。
4.8.2.6包衣机运行参数如下：
项目
冷单糖浆层
隔离层
混浆层
粉衣层
糖衣层
色糖衣层
打光
包衣锅转速
4转/分
5转/分
6转/分
6转/分
6转/分
6转/分
10转/分
片芯温度
30~35℃
35~40℃
35~40℃
35~40℃
40~45℃
35~20℃
20℃
4.8.3 评估项目及标准
外观性状：
包衣片表面光滑平整，色泽均匀，无斑点。
4.8.4 验证记录见表八。
4.9 单元项目：
装瓶
4.9.1 执行文件
《桔梗冬花片工艺规程》
《生产过程现场监控管理程序》
《取样标准操作规程》
《桔梗冬花片中间产品检验操作规程》
《片剂分装标准操作规程》
《BP-120Ⅱ全自动瓶包装联动机清洁标准操作规程》
批生产记录
《BP-120Ⅱ全自动瓶包装联动机使用、维护保养标准操作规程》
4.9.2 试验条件
4.9.2.1将检验合格的糖衣片按工艺规程要求进行装瓶。
4.9.2.2核对品名、规格、批号、数量是否与批包装指令相符；核对内包材材质、规格是否与批包装指令相符，核对无误后，用BP-120Ⅱ全自动瓶包装联动机进行内分装。
每瓶100片。
4.9.3 评估项目及标准
每瓶装100片，外观清洁，无损坏
4.9.4 验证记录见表九。
4.10 单元项目：
外包装
4.10.1 执行文件
《桔梗冬花片工艺规程》
《桔梗冬花片中间产品检验操作规程》
《取样标准操作规程》
《内包装标准操作规程》
《生产过程现场监控管理程序》
《BP-120Ⅱ全自动瓶包装联动机清洁标准操作规程》
批生产记录
《BP-120Ⅱ全自动瓶包装联动机使用、维护保养标准操作规程》
4.10.2 试验条件
4.10.2.1按工艺规程要求进行外包装。
4.10.2.2用喷码机喷印产品批号、有效期、生产日期，将喷印好的标签上贴签机，分装的片子封口、贴签，20瓶桔梗冬花片装入一个纸盒内，盖好盒盖，贴上封口签。
12个纸盒为一箱，放入装箱单，封箱。
如有不足一箱的零头，与同一品种、规格的相邻批号的产品合箱，并在装箱单和纸箱上盖上合箱字样和两个批的产品批号、生产日期、有效期。
4.10.3 评估项目及标准
由质量部QC进行成品抽样检验，并提供成品检验报告书。
4.10.4 验证记录见表十。
表一、炮制验证记录
品名：
批号：
操作要点
操作记录
操作人
复核人
将药材置洗药池内，用流动的饮用水洗净，捞出
生产日期：
年月日
用切药机切成2-4mm的厚片
生产日期：
年月日
用烘箱于70±5℃干燥
干燥温度：
℃～℃
干燥时间：
分钟
生产日期:
年月日
检测
标准
净选完全，洗涤后药材表面无泥沙等杂物
切片后为2-4mm的厚片
干燥后水分为≤5%
净选、洗涤效果
切片后片厚
干燥后水分
干燥0.5h
干燥1h
干燥1.5h
干燥2h
干燥h
%
%
%
%
%
结 论
QA：
表二、提取、浓缩验证记录
品名：
批号：
批量：
万片生产日期：
年月日～日
操作要点
操作记录
操作人
复核人
按产品处方计算投料量：
名称
数量（kg）
去 向
桔 梗
378.0
粉 碎
桔 梗
378.0
提取浓缩
款冬花
93.2
提取浓缩
远志（制）
158.8
提取浓缩
甘 草
50.4
提取浓缩
按产品处方计算投料量：
名称
数量（kg）
去 向
桔 梗
桔 梗
款冬花
远志（制）
甘 草
将需提取的净药材置提取罐中，加入4倍量的饮用水，浸泡30分钟后，加热煮沸并保持微沸状态2小时，放出药液，150目过筛
需提取的净药总量：
kg
饮用水量：
kg
浸泡起止时间：
日时分～日时分
煮沸起止时间：
日时分～日时分
第二次煎煮时药渣加入4倍量的饮用水，煮沸并保持微沸状态2小时，放出药液，150目过筛
饮用水量：
kg
起止时间：
日时分～
日时分
第三次煎煮时药渣加入4倍量的饮用水，煮沸并保持微沸状态2小时，放出药液，150目过筛
饮用水量：
kg
起止时间：
日时分～
日时分
合并三次滤液，将滤液浓缩至相对密度为1.30以上的药膏（50～55℃）
药膏重量：
kg
药膏相对密度：
～（50～55℃）
检
测
按出膏先后次序，抽3份样，检测相对密度和微生物限度。
样品号：
样品号：
样品号：
标准
相对密度
细菌数
霉菌数
大肠杆菌
活螨
1..30以上（50～55℃）
样品号
相对密度
细菌数
霉菌数
大肠杆菌
活螨
结论
QA
表三、粉碎、灭菌验证记录
品名：
批号：
批量：
万片生产日期：
年月日～日
操作要点
操作记录
操作人
复核人
将规定量的桔梗粉碎成细粉，过80目筛
待粉碎桔梗重量：
kg
筛网规格：
目
过筛后桔梗粉重量：
kg
生产日期：
日时分～日时分
用中成药灭菌柜在0.13MPa、115℃条件下灭菌45分钟
灭菌次数
药粉重量
灭菌压力
灭菌温度
灭菌时间
第一次
第二次
粒度
检测
按出料先后次序抽取粉碎过筛后的桔梗细粉，任取3份样，检查药粉细度。
标准
能全部通过80目筛，并含有能通过100目筛的不少于95%的粉末
样品号
检测结果
微生物限度
检测
按灭菌次数抽取灭菌后药粉，每灭菌1次取1份样，作微生物限度检查。
标准
大肠杆菌不得检出，活螨不得检出，
霉菌≤80个/g，细菌≤5000个/g
样品号
细菌总数
霉菌总数
大肠杆菌
活螨
结论
QA
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