桔梗冬花片工艺验证方案.docx

1、桔梗冬花片工艺验证方案1适用范围本方案适用于固体制剂车间对桔梗冬花片工艺的验证。2职责生产车间：负责工艺验证方案的起草及验证的组织实施。QA现场监控员：协助验证方案的组织实施。质量检验部：负责完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验结论正确可靠。QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。质量保证部经理：负责工艺验证方案及报告的审核。质量总监：负责工艺验证方案及报告的批准。3概述：3.1验证目的固体制剂车间修建完毕后，因车间的厂房设施、HVAC系统、纯化水系统均为新系统，已经验证合格；主要的生产设备、样品取样及检验方法均已验证合格

2、；人员已培训合格并取得上岗证；故结合生产实践拟在试生产的同时进行工艺验证，以验证在该生产工艺所规定的条件下均能生产出质量可靠的桔梗冬花片。在新车间试生产的同时对桔梗冬花片的生产工艺进行三个批次的验证。3.2桔梗冬花片的生产工艺简介：3.2.1处方：原料名称每1000片投料量桔梗 300g款 冬 花 37g甘 草 20g远志（制） 63g3.2.2批投料量和原辅料、包装材料规格及供应厂商见桔梗冬花片工艺规程及供户档案。3.2.3设备一览表（见下表）：设 备 名 称规格型号生产能力生产厂家数量不锈钢滚刀式切药机DYJ-12型250600Kg/h河南周口制药机械厂1不锈钢往复式切药机WQY240型河

3、南周口制药机械厂1不锈钢洗药机BGX-500型0.252000t/h河南周口制药机械厂1双向逆流多功能提取浓缩机组DTNJ-6M36 t/次温州云山药机厂1过滤器CF-6成都佳保实业公司1自动瓶装生产线DPP-2501230万粒/h浙江舟山市双鱼包装机械厂1喷 码 机A-P型多米诺喷码技术有限公司1湿法制粒机GHL-250160/次哈尔滨纳诺制药成套1湿法整粒机SKZ-18020150/分哈尔滨纳诺制药成套1旋涡式振荡筛ZS-515型100300/h常州市武进范群制药机械厂1干法整粒机KZA-180100200/h常州市武进范群制药机械厂1高速压片机GZPK13821.6万片/h上海天祥制药机

4、械有限公司1流动层高效包衣机LDB-300型100250Kg/次哈尔滨纳诺制药成套1封箱机39600意大利3M公司1粉 碎 机TF350B50150/h哈尔滨纳诺制药成套1提 升 机GTD-5050/次哈尔滨纳诺制药成套1沸腾干燥制粒机FL-12080150/h哈尔滨纳诺制药成套1混 合 机V型混合机容积700L常州振华制药机械厂13.2.4 前处理生产工艺总流程图图例：30万级洁净区一般生产区净药材物料 工序 检验 入库或中转库 3.2.5 制剂生产工艺总流程图4验证内容：4.1单元项目：桔梗冬花片原生药材的炮制4.1.1执行文件桔梗冬花片工艺规程 生产过程现场监控管理程序桔梗冬花片中间产品

5、检验操作规程配料标准操作规程桔梗冬花片中间产品检验操作规程物料取样标准操作规程批生产记录炮制标准操作规程4.1.2 试验条件领取原生药材，核对其品名、产地、来源、数量无误后除去杂质，置洗药池内用流动的饮用水洗净，捞出，待药物润透后，用切药机切成2-4mm的厚片，需粉碎的药材用烘箱烘干。4.1.3 评估项目及标准桔梗：洁净干燥厚片，片厚2-4mm；甘草：洁净干燥厚片，片厚2-4mm；远志(制)：无杂质、洁净净药材；款 冬 花：无杂质、洁净净药材。4.1.4 验证数据记录见表一。4.2单元项目：桔梗冬花片提取、浓缩4.2.1执行文件桔梗冬花片工艺规程双相回流多功能提取浓缩机组使用、维护保养标准操作

6、规程配料标准操作规程 桔梗冬花片中间产品检验操作规程中药浸提标准操作规程收膏标准操作规程浓缩标准操作规程夹层蒸汽锅使用、维护保养标准操作规程浓缩器清洁标准操作规程取样标准操作规程夹层蒸汽锅清洗消标准操作规程批生产记录生产过程现场监控管理程序4.2.2试验条件4.2.2.1 严格按工艺规程规定配料、复核，由QA现场监控员对配料情况进行确认。4.2.2.2 将需提取的净药材投入提取罐中，加入4倍量的饮用水，浸泡30分钟后，煎煮并保持微沸煎煮2小时，150目过滤；药渣加入4倍量的饮用水，微沸煎煮2小时，150目过滤；药渣再加入4倍量的饮用水，微沸煎煮2小时，150目过滤；合并滤液，浓缩至相对密度为1

7、.3以上的药膏（5055）。4.2.3 评估项目及标准4.2.3.1 成品浸膏相对密度： 1.251.30 (5055)。4.2.3.2 浸膏收率：50% 53%Kg4.2.3.3 外观性状：深棕色。4.2.3.4 微生物限度检测符合规定。4.2.4 验证数据记录见表二（包括检验报告）。4.3单元项目：桔梗冬花片原生药材的粉碎、灭菌4.3.1 执行文件桔梗冬花片工艺规程双相回流多功能提取浓缩机组使用、维护保养标准操作规程粉碎标准操作规程桔梗冬花片中间产品检验操作规程粉碎机清洗消标准操作规程取样标准操作规程生产过程现场监控管理程序中成药灭菌柜清洗消标准操作规程批生产记录灭菌标准操作规程4.3.2

8、 试验条件4.3.2.1 严格按工艺规程规定配料、复核，由QA现场监控员对配料情况进行确认。4.3.2.2 将桔梗粉碎成细粉，过80目筛后，用中成药灭菌柜在0.013MPa、115条件下灭菌45分钟。4.3.3 评估项目及标准粉碎过筛后药粉全部能通过80目。灭菌后药材微生物限度检测应符合规定。4.3.4 验证数据记录见表三（包括检验报告）。4.4 单元项目：桔梗冬花片浸膏干粉的制备4.4.1 执行文件：桔梗冬花片工艺规程生产过程现场监控管理程序配料标准操作规程桔梗冬花片中间产品检验操作规程取样标准操作规程粉碎、过筛标准操作规程制浸膏干粉标准操作规程烘料标准操作规程批生产记录4.4.2 试验条件

9、：4.4.2.1 严格按批生产记录规定配料，由QA现场监控员对配料过程进行确认。4.4.2.2 将桔梗粉加入湿法制粒机料槽中，启动湿法制粒机运行3分钟，使物料混合均匀，然后将浸膏缓缓加入，边加边搅拌，使均匀分散并搅拌，按工艺参数制粒。开启湿法制粒机出料口并启动，使软材经过湿法整粒机整粒，将整粒后的湿颗粒置于沸腾干燥机中，开启风机使其沸腾并升温至7080干燥干燥1小时后出料。4. 4.2.2 将干燥后的颗粒通过粉碎机粉碎，筛目为80目。4. 4.3评估项目及标准4. 4.3.1干燥后的颗粒全部能通过80目筛、水分5%。4. 4.5制粒验证记录见表四（包括检验报告）。4.5 单元项目：桔梗冬花片颗

10、粒制备4.5.1 执行文件：桔梗冬花片工艺规程生产过程现场监控管理程序配料标准操作规程桔梗冬花片中间产品检验操作规程取样标准操作规程粉碎、过筛标准操作规程制粒标准操作规程烘料标准操作规程批生产记录4.5.2 试验条件4.5.2.1 严格按批生产记录规定配料，由QA现场监控员对配料过程进行确认。4.5.2.2 将桔梗粉浸膏干粉加入湿法制粒机料槽中，启动湿法制粒机运行3分钟，使物料混合均匀，然后将淀粉浆缓缓加入，边加边搅拌，使均匀分散并搅拌，按工艺参数制粒。开启湿法制粒机出料口并启动，使软材经过湿法整粒机整粒，将整粒后的湿颗粒置于沸腾干燥机中，开启风机使其沸腾并升温至7080干燥，至水份为36%后

11、出料。4.5.2.2 将干燥后的颗粒通过粉碎机粉碎，筛网孔径为1.5mm。4.5.3 评估项目及标准4.5.3.1 颗粒全部能通过为1.5mm筛。4.5.3.2 颗粒干燥后水分： 36%。4.5.4 检验方法水分测定按快速水分测定仪标准操作规程进行，判定其是否符合规定。4.5.5 制粒验证记录见表五（包括检验报告）。4.5单元项目：桔梗冬花片颗粒总混4.6.1 执行文件桔梗冬花片工艺规程生产过程现场监控管理程序配料标准操作规程桔梗冬花片中间产品检验操作规程取样标准操作规程混合标准操作规程批生产记录4.6.2 试验条件将整粒后的颗粒转入混合机中，按批生产指令加入硬脂酸镁、滑石粉混合10分钟、20

12、分钟、30分钟后，由QA取样员用取样器在下例图示位置每次取9个样，每点约取1g，分别对27个样品进行外观、水分、薄层色潽检测。 进料口进料口A层12 3 1 2 3 1 2 3 B层 A层 B层 C层 C层出料口4.6.3 评估项目及标准4.6.3.1 外观性状：本品应为显棕色至棕褐色颗粒，颗粒均匀，色泽一致。4.6.3.2 水分：36%。4.6.3.3 供试品色谱中，各样品在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点。4.6.4 检验方法4.6.4.1 水分测定将所取颗粒用快速水分测定仪测定颗粒中水分。4.6.4.2 薄层色潽检测将所取27点样品分别按桔梗冬花片质量标准中鉴别项进行检测。

13、4.6.5 混合验证记录见表六（包括检验报告）。4.7 单元项目：桔梗冬花片压片4.7.1 执行文件桔梗冬花片工艺规程生产过程现场监控管理程序取样标准操作规程桔梗冬花片中间产品检验操作规程压片标准操作规程GZPK138高速压片机清洁标准操作规程批生产记录GZPK138高速压片机使用、维护保养标准操作规程4.7.2 试验条件4.7.2.1 环境温湿度：1826，相对湿度：4565%RH4.7.2.2 调试设备，调试片重，转速为50转/分，使压片机压力为38KN，由QA现场监控人员取样20片对外观、硬度、重量进行检验、记录。以后每隔30分钟由QA现场监控人员取样对上述指标进行检验。4.7.2.3

14、在压片结束前10分钟，仅改变压力情况下，设定下列极限条件考查片子的外观、硬度、重量变化：（在此极限条件下的产品单独包装，做好标识，作为残片处理，不得流入下工序）4.7.2.3.1调节压力，使压片机压力为3KN左右。由QA现场监控人员取样一次检测外观、硬度、片重差异，并取样10片进行检测。4.7.2.3.2调节压力，使压片机压力为4KN左右。由QA现场监控人员取样一次检测外观、硬度、片重差异，并取样10片进行检测。4.7.2.3.3调节压力，使压片机压力为8KN左右。由QA现场监控人员取样一次检测外观、硬度、片重差异，并取样10片进行检测。4.7.3 评估项目及标准4.7.3.1 性状：本品外观

15、完整光洁，色泽均匀，断面应显棕色至棕褐色。4.7.3.2 片重差异：6.0%；4.7.3.3 硬度：正常条件时3040N；4.7.4 检验方法4.7.4.1 片重差异测定生产时每次抽查20片样品，每片片重与平均片重比较，均应在6.0%以内；QA每次抽查20片样品，测试每片的重量，计算平均重量。每片重量与平均重量相比较，应在6.0%以内，超出片重差异限度的不得多于2片，并不得有1片超过限度1倍。4.7.4.2 硬度测定按硬度仪使用标准操作规程对硬度进行测定。4.7.5 压片验证记录见表七（包括检验报告）4.8单元项目：包衣4.8.1 执行文件桔梗冬花片工艺规程生产过程现场监控管理程序取样标准操作

16、规程桔梗冬花片中间产品检验操作规程包衣标准操作规程LDB-300型流动层包衣机清洗消标准操作规程批生产记录LDB-300型流动层包衣机使用、维护保养标准操作规程4.8.2 试验条件4.8.2.1 将检验合格的素片按批生产指令分两次投入包衣锅，按工艺规程要求设定工艺参数。4.8.2.2 按批生产指令核对辅料名称、规格、产地，按包衣配方称量并复核。4.8.2.3 配浆、制虫白蜡粉。4.8.2.4 包衣次序：冷单糖浆层2层隔离层4层混浆层5层粉衣层10层糖衣层10层色糖衣层10层打光。包衣时每层加入物料及量、温度、时间：项目名称层数量数（g、ml、min）冷单糖浆层隔 离层混浆层单糖浆滑石粉温度干燥

17、时间胶糖浆滑石粉温度干燥时间混浆量温度干燥时间第一层30006000303520135020003540202400354020第二层30006000303520130020003540202250354020第三层20124020003540202100354020第四层20120020003540201950354020第五层201800354020项目名称层数量数（g或ml、min）粉衣层糖衣层色糖衣层打 光单糖浆滑石粉温度干燥时间单糖浆温度干燥时间色糖浆温度干燥时间虫白蜡粉温度干燥时间第一层250036003540202000403520min135035202010020 第二层20

18、0030003540201850403520min12003520205020 第三层200027003540201600403520min10503520205020 第四层200024003540201450403520min900352020第五层200021003540201300403520min900352020第六层200018003540201150403520min900352020第七层200015003540201000403520min600352020第八层20001500354020850403520min600352020第九层200090035402070040

19、3520min300352020第十层2000600354020min500403520min3003520204.8.2.5 包衣结束后，将打光后的包衣片从包衣锅内移至凉片架上，推入除湿间，启开除湿机，密闭除湿14小时。待片温降下后收片。4.8.2.6 包衣机运行参数如下：项目冷单糖浆层隔离层混浆层粉衣层糖衣层色糖衣层打光包衣锅转速4转/分5转/分6转/分6转/分6转/分6转/分10转/分片芯温度303535403540354040453520204.8.3 评估项目及标准外观性状：包衣片表面光滑平整，色泽均匀，无斑点。4.8.4 验证记录见表八。4.9单元项目：装瓶4.9.1 执行文件桔梗

20、冬花片工艺规程生产过程现场监控管理程序取样标准操作规程桔梗冬花片中间产品检验操作规程片剂分装标准操作规程BP-120全自动瓶包装联动机清洁标准操作规程批生产记录BP-120全自动瓶包装联动机使用、维护保养标准操作规程4.9.2 试验条件4.9.2.1 将检验合格的糖衣片按工艺规程要求进行装瓶。4.9.2.2 核对品名、规格、批号、数量是否与批包装指令相符；核对内包材材质、规格是否与批包装指令相符，核对无误后，用BP-120全自动瓶包装联动机进行内分装。每瓶100片。4.9.3 评估项目及标准每瓶装100片，外观清洁，无损坏4.9.4 验证记录见表九。4.10 单元项目：外包装4.10.1执行文

21、件桔梗冬花片工艺规程桔梗冬花片中间产品检验操作规程取样标准操作规程内包装标准操作规程生产过程现场监控管理程序BP-120全自动瓶包装联动机清洁标准操作规程批生产记录BP-120全自动瓶包装联动机使用、维护保养标准操作规程4.10.2试验条件4.10.2.1按工艺规程要求进行外包装。4.10.2.2 用喷码机喷印产品批号、有效期、生产日期，将喷印好的标签上贴签机，分装的片子封口、贴签，20瓶桔梗冬花片装入一个纸盒内，盖好盒盖，贴上封口签。12个纸盒为一箱，放入装箱单，封箱。如有不足一箱的零头，与同一品种、规格的相邻批号的产品合箱，并在装箱单和纸箱上盖上合箱字样和两个批的产品批号、生产日期、有效期

22、。4.10.3评估项目及标准由质量部QC进行成品抽样检验，并提供成品检验报告书。4.10.4验证记录见表十。表一、炮制验证记录品名： 批号： 操 作 要 点操 作 记 录操作人复核人将药材置洗药池内，用流动的饮用水洗净，捞出生产日期： 年 月 日用切药机切成2-4mm的厚片生产日期： 年 月 日用烘箱于705干燥干燥温度： 干燥时间： 分钟生产日期: 年 月 日检 测标 准净选完全，洗涤后药材表面无泥沙等杂物切片后为2-4mm的厚片干燥后水分为5%净选、洗涤效果切片后片厚干燥后水分干燥0.5h干燥1h干燥1.5h干燥2h干燥 h%结论QA：表二、提取、浓缩验证记录品名： 批 号： 批量： 万片

23、 生产日期： 年 月 日 日操 作 要 点操 作 记 录操作人复核人按产品处方计算投料量：名 称数量（kg）去向桔梗378.0粉碎桔梗378.0提取浓缩款冬花93.2提取浓缩远志(制)158.8提取浓缩甘草50.4提取浓缩按产品处方计算投料量：名 称数量（kg）去向桔梗桔梗款冬花远志(制)甘草将需提取的净药材置提取罐中，加入4倍量的饮用水，浸泡30分钟后，加热煮沸并保持微沸状态2小时，放出药液，150目过筛需提取的净药总量： kg饮 用 水 量： kg浸泡起止时间： 日 时 分 日 时 分煮沸起止时间： 日 时 分 日 时 分第二次煎煮时药渣加入4倍量的饮用水，煮沸并保持微沸状态2小时，放出药

24、液，150目过筛饮用水量： kg起止时间： 日 时 分日 时 分第三次煎煮时药渣加入4倍量的饮用水，煮沸并保持微沸状态2小时，放出药液，150目过筛饮用水量： kg起止时间： 日 时 分日 时 分合并三次滤液，将滤液浓缩至相对密度为1.30以上的药膏（5055）药 膏 重 量： kg药膏相对密度： （5055）检测按出膏先后次序，抽3份样，检测相对密度和微生物限度。样品号： 样品号： 样品号： 标 准相对密度细 菌 数霉 菌 数大肠杆菌活 螨1.30以上（5055）样品号相对密度细 菌 数霉 菌 数大肠杆菌活 螨结 论QA表三、粉碎、灭菌验证记录品名： 批 号： 批量： 万片 生产日期： 年

25、月 日 日操 作 要 点操 作 记 录操作人复核人将规定量的桔梗粉碎成细粉，过80目筛待粉碎桔梗重量： kg筛 网 规 格： 目过筛后桔梗粉重量： kg生 产 日 期： 日 时 分 日 时 分用中成药灭菌柜在0.13MPa、115条件下灭菌45分钟灭菌次数药粉重量灭菌压力灭菌温度灭菌时间第一次第二次粒 度检 测按出料先后次序抽取粉碎过筛后的桔梗细粉，任取3份样，检查药粉细度。标 准能全部通过80目筛，并含有能通过100目筛的不少于95%的粉末样品号检 测 结 果微生物限 度检 测按灭菌次数抽取灭菌后药粉，每灭菌1次取1份样，作微生物限度检查。标 准大肠杆菌不得检出，活螨不得检出，霉菌80个/g，细菌5000个/g样品号细菌总数霉菌总数大肠杆菌活 螨结 论QA