54ta氨力农车间工艺设计大学论文.docx

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54ta氨力农车间工艺设计大学论文

课程设计

题目45T/a氨力农车间工艺设计

专业制药工程

班级

学生姓名

指导教师

第一部分综述部分.......................................................................................................1

一、设计前言...............................................................................................................1

1.1产品介绍.................................................................................................................1

1.2药品性状................................................................................................................1

1.3药理学性质............................................................................................................1

1.4药物制剂................................................................................................................1

二、工艺路线的确定....................................................................................................2

2.1合成工艺路线总述................................................................................................2

2.2合成路线的选择....................................................................................................2

2.3氨力农的制备……..................................................................................................2

2.4反应的条件优化....................................................................................................2

三、本设计的工作意义................................................................................................2

四、原料、中间体及化学试剂的性质...........................................................................2

4.1原料的性质............................................................................................................3

4.2中间体的性质......................................................................................................10

4.3辅助试剂的性质..................................................................................................16

第二部分设计部分...................................................................................................18

五、设计任务..............................................................................................................19

六、工艺流程简图......................................................................................................20

七、物料衡算.............................................................................................................22

7.1年生产批次计算...................................................................................................23

7.2各反应步骤实际工艺设计投料摩尔比................................................................24

7.3首步反应物料衡算...............................................................................................24

7.4第二个反应物料衡算...........................................................................................29

7.5产物的精制.........................................................................................................32

八、设备体积初步计算...............................................................................................33

8.1反应釜体积计算与选型.......................................................................................33

8.2计量罐和储罐体积计算.......................................................................................36

九、泵的选型.............................................................................................................44

9.1二氯甲烷..............................................................................................................44

9.3THF.........................................................................................................................44

9.4乙腈......................................................................................................................45

9.5二氧己烷..............................................................................................................45

9.6产品输出..............................................................................................................46

9.7滤液输出..............................................................................................................46

9.8油层输出..............................................................................................................47

十、人员配置和车间制度..........................................................................................47

10.1人员配置.............................................................................................................48

10.2安全生产制度....................................................................................................48

参考文献

附录

第一部分综述部分

一、设计前言

1.1产品介绍[1]

产品名称：

氨力农

药物别称：

氨基双吡酮，氨吡酮，安联酮、安诺可、强心隆、乳酸氨利酮

中文名称：

氨联吡啶酮

英文名称：

Amrinone

结构式：

CASNo：

60719-84-8

分子式：

C10H9N3O

分子量：

187.198

密度：

1.277g/cm3

熔点：

187.2℃

沸点：

451.5+-45.0℃at760mmHg

1.2药品性状

氨力农常用于制剂，为淡黄或黄色澄清液体。

1.3药理学性质[1]

【药理毒理】其确切作用机制尚未完全阐明，实验证明该药通过选择性抑制心肌细胞内磷酸二酯酶，增加细胞内环磷腺苷（cAMP），改变细胞膜内外钙的转运，从而产生正性肌力作用,对血管平滑肌有直接松驰作用，可降低心脏前、后负荷。

【适用范围】适用于各种类型的充血性心力衰竭，尤其对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效的心衰患者。

1.4药物制剂

【制剂与规格】液体注射剂，10ml：

50mg

【用法及用量】每日口服400～800mg。

【不良反应】主要表现为胃肠反应、血色素、血小板减少、室性心律失常、低血压及肝肾功能损害。

【贮存】遮光，密闭保存。

二、工艺路线的确定

2.1合成工艺路线总述

查阅文献，以不同的原料合成氨基双吡酮，由于可以获得的文献资料有限，基本的原理路线由下图所示。

基本原理图[2-5]

2.2路线的优化

但是由于整个反应耗时过长，决定原料直接购买氯甲酸苄酯和2-羟基-3-硝基吡啶（直接买中间体I和中间体II）。

本法以氯甲酸苄酯和2-羟基-3-硝基吡啶为原料，经硝化、酯化、还原、碘代和氧化等反应制得氨基双吡酮。

该路线的特点是：

氨力农的合成线路比较单一，第一步反应的产率为87%，第二大步产率为46%（分步的产率乘积）

2.3氨力农的制备（工艺资料）

2.3.1中间化合物I（2-羟基-3-硝基吡啶）的合成（购买）[2]

在反应瓶中依次加入原料（加原料时冰浴添加）摩尔投料比（小试）为1:

1.2的2-吡啶酮和67%硝酸，于室温搅拌反应20-30min,反应液加调节pH至中性，后处理得产物2-羟基-3硝基吡啶。

2.3.2中间化合物II（氯甲酸苄酯）的合成（购买）[3]

在250ml反应瓶中依次加入三光气（29.8g，0.1mol）、50ml四氯化碳，冰浴降温至5℃以下，搅拌下慢慢添加苯甲醇（10.8g，0.1mol）和20ml四氯化碳溶液，滴加完毕撤去冰浴，室温反应5h，TLC检测反应完毕。

减压脱去溶剂，加入乙酸乙酯，并用水洗涤，干燥有机层，脱溶得16.31g无色油状物，收率95.6%。

2.3.3中间化合物a[N-（2-水-5-碘-2-氧代-3-吡啶基）氨基甲酸酯苄酯的合成][4]

在盛有反应器中加入原料（加原料时冰浴条件）摩尔投料比（小试）为1:

1.2:

1.35的2-羟基-3-硝基吡啶、N-（2-水-5-碘-2-氧代-3-吡啶基）氨基甲酸酯苄酯和碳酸钠，低温0℃反应30min，再室温过夜反应，氯仿萃取产物，将油层与水层分离开来，加入碘代丁二酰亚胺室温过夜反应后，脱去溶剂。

2.3.4反应终产物（氨联吡啶酮）的合成[5]

在反应器中加入0.36mol中间体a（溶于1.45LCHCl3），避光加入0.48molAg2CO3和3.6molCH3I反应24h,向反应器中继续加入双戊酰二硼0.38mol和乙酸钾1.08mol反应回流2.5h,冷却反应物，脱溶剂后干燥油层。

得到的中间产物b后，再加入双联（2-甲基-2,4-戊二醇）硼酸酯、4-溴吡啶、Pd催化剂和溶剂1,4-二氧己环，搅拌反应2.5h得到中间体c，析出固体并离心，用乙腈再溶滤饼，加入10%碳酸钠溶液，油水分离得油层。

蒸馏去溶剂后，在Pd催化下，进行氢气还原。

三、本设计工作的意义

我国目前生产氨力农的路线比较少，生产合成本身就不方便。

对生产线路的研究也会促进对反应步骤的优化，日后会有更多的反应线路可以选择。

假如对氨力农的生产方式多加探讨和试验，生产形式会更丰富，效率也会更高。

同时，本设计也对选择的线路进行了设备的设计。

由于氨力农本身作为药物起到了有利的社会价值，所以本设计工作十分地有意义。

四、原料、中间体及化学试剂的性质[1,7]

4.1原料的性质

4.1.12-羟基-3硝基吡啶

英文名称：

2（1H）-Pyridione,3-nitro

结构式：

分子式：

C5H4N2O3

相对分子质量：

140.10g/mol

CASNo：

6332-56-5

熔点：

224℃

沸点：

368.8℃+/-35℃（760Torr）

密度：

1.44g/cm3（20℃,760Torr）

pKa:

8.37（mostacid,25℃）

4.1.2氯甲酸苄酯

英文名称:

carbonochloridicacic,phenylmethylester

结构式：

分子式：

C8H7ClO2

CASNo:

6332-56-5

分子质量：

170.59g/mol

密度：

1.22g/cm3

沸点：

152℃

4.1.3双联（2-甲基-2,4-戊二醇）硼酸酯

英文名称：

bis（hexyleneglycolato）diboron

CASNo.：

230299-21-5

结构式：

分子式：

C12H24B2O4

分子量：

253.94

熔点：

115-117℃

沸点：

222.6℃（760Torr）

相对密度（101℃）：

0.97g/cm3

闪点：

145℃

pKa:

12.05（25℃）

溶解性：

不易溶于水；易溶于苯，极微溶于石油醚。

用途：

医药中间体

4.1.44-溴吡啶

英文名：

4-bromo-pyridine

结构式：

分子式：

C5H4BrN

分子量：

158.00

CASNO：

1120-87-2

性状：

无色至浅黄色液体

熔点：

0.5℃

沸点：

28-30℃

折射率：

1.5694

相对密度（水=1）：

1.598

饱和蒸气压（kPa）：

3.35（25℃）

溶解性：

微溶于水，溶于乙醇、乙醚

4.1.5氢氧化钠

简介：

氢氧化钠（NaOH），俗称烧碱、火碱、苛性钠，常温下是一种白色晶体，具有强腐蚀性。

易溶于水，其水溶液呈强碱性，能使酚酞变红。

氢氧化钠是一种极常用的碱，是化学实验室的必备药品之一。

氢氧化钠在空气中易吸收水蒸气，对其必须密封保存，且要用橡胶瓶塞。

它的溶液可以用作洗涤液。

性状：

熔融白色颗粒或条状，现常制成小片状。

易吸收空气中的水分和二氧化碳。

1g溶于0.9ml冷水、0.3ml沸水、7.2ml无水乙醇、4.2ml甲醇，溶于甘油。

溶于水、乙醇时或溶液与酸混合时产生剧热。

溶液呈强碱性。

相对密度2.13。

4.1.6水

分子式：

H2O

结构式：

H—O—H（两氢氧键夹角104.5°）

相对分子质量：

18.016

密度：

1000kg/m3（4℃时）

CAS：

7732-18-5

性状：

纯净的水是无色、无味、无固定形状的透明液体。

水在1个大气压（atm，1atmosphere）时（101.325千帕斯卡（kPa））。

纯水在0℃时密度为999.87千克/立方米，在沸点时水的密度为958.38千克/立方米。

水的比热容为4.2*10^3J/（kg℃）。

4.1.7硝酸

英文名称：

Nitricacid

CASNo：

7697-37-2

分子式：

HNO3

分子量：

63.02

性状：

纯硝酸为无色透明液体，浓硝酸为淡黄色液体（溶有二氧化氮）

熔点：

-42℃

沸点：

78℃

相对密度（水=1）：

1.41

闪点：

120.5℃

溶解性：

溶于水，可溶于醇，微溶于醚、氯仿

用途：

供制氮肥、王水、硝酸盐、硝化甘油

4.1.8碳酸氢钠

英文名SodiumBicarbonate

别称小苏打，重碳酸钠，酸式碳酸钠，重曹，BakingSoda

化学式NaHCO₃

分子量84.01

CASNo.144-55-8

熔点270℃（分解）

水溶性7.8g/100ml（18℃）

密度2.159g/c㎥（固体）

外观白色粉末或单斜晶结晶性粉末

属性化学试剂

毒性无毒

4.1.9N-碘代丁二酰亚胺

中文别名:

N-碘代琥珀酰亚胺;N-碘丁二酰亚胺;N-碘琥珀酰亚胺;N-碘丁二酸亚胺;N-碘化丁二酰胺;丁二酰亚胺

英文名称:

N-Iodosuccinimide

英文别名:

1-IODO-2,5-PYRROLIDINEDIONE;NIS;1-iodo-5-pyrrolidinedione;n-iodo-succinimid;Succinimide,N-iodo-;succiniodimide;1-iodopyrrolidine-2,5-dione;Iodosuccinimide;2,5-Pyrrolidinedione,1-iodo-;

CASNo.:

516-12-1

EINECS:

208-221-6

分子式:

C4H4INO2

分子量:

224.98

4.2中间体的性质

4.2.1中间体aN-（2-水-5-碘-2-氧代-3-吡啶基）氨基甲酸酯苄酯

英文名称：

carbamicacid,N-（1,2-hydro-5-iodo-2-oxo-3-pyridinyl）-,phenylmethylester

结构式：

分子式：

C13H11IN2O3

CASNo:

147269-68-9

分子质量：

370.14g/mol

密度：

1.77g/cm3

沸点：

459.0+-45℃

4.3辅助试剂的性质

4.3.1甲苯

英文名称:

methylbenzene

分子式：

C7H8

结构式：

熔点：

-95°C

沸点：

111°C

密度：

0.866g/cm3

蒸气密度：

3.2（vsair）

蒸气压：

22mmHg（20°C）

折射率：

n/D1.496（lit.）

闪点：

40°F

储存条件：

0-6°C

水溶解性：

0.5g/L（20ºC）

CASNO:

108-88-3

4.3.2乙醇

英文别名：

Ethanol,Alcohol,Grainalcohol

化学式：

C2H5OH

相对分子质量：

46.07

性状：

无色透明液体；有愉快的气味和灼烧味；易挥发；能与水、氯仿、乙醚、甲醇、丙酮和其他多数有机溶剂混溶；相对密度（d15.56）0.816；易燃；蒸气能与空气形成爆炸性混合物。

用途：

溶剂；有机合成；各种化合物的结晶；洗涤剂；萃取剂；75%（体积分数）的乙醇溶液常用于医疗消毒。

4.3.3甲醇

英文名methanol

别称羟基甲烷、木醇、木精

化学式CH3OH

分子量32.04186

CASNo.67-56-1

EINECS登录号200-659-6

熔点-97℃

沸点64.7℃

水溶性与水完全互溶

密度0.7918g/cm³

外观无色液体

闪点11℃

应用工业酒精

安全性描述S：

1/2-7-16-36/37-45

危险性符号R：

11-39/23/24/25

危险性描述与空气混合能形成爆炸性混合物。

遇热源和明火有燃烧爆炸的危险。

危险品运输编号1230SMILESCORTECSPC1400000

摩尔质量32.04g·mol−1

黏度0.59mPa·s，20°C

偶极矩1.69D（气态）

主要危害含有甲醇的酒可引致失明、肝病

4.3.4氯仿

英文名：

Trichloromethane

化学式：

CHCl3

CAS：

67-66-3

分子量：

119.39

外观与性状：

无色透明重质液体，极易挥发，有特殊气味。

熔点：

-63.5℃

相对密度（水=1）：

1.50

沸点：

61.3℃

相对蒸气密度（空气=1）：

4.12

饱和蒸气压：

13.33kPa（10.4℃）

溶解度（水）：

0.8g/100ml,20°C

溶解性：

不溶于水，溶于醇、醚、苯

主要危害：

作用于中枢神经系统，具有麻醉作用

4.3.5冰乙酸

英文名称：

Aceticacid

化学式：

CH3COOH

分子式：

C2H4O2

相对分子质量：

60.05

CAS号：

64-19-7

密度：

1.0492g/ml

沸点：

117.9℃

性状：

无色液体，有刺鼻的醋酸味。

溶解性：

能溶于水、乙醇、乙醚、四氯化碳及甘油等有机溶剂。

4.