药物性肝损伤的机制.docx

药物性肝损伤的机制.docx

《药物性肝损伤的机制.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物性肝损伤的机制.docx（7页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

药物性肝损伤的机制

药物性肝病得发病机制

造成药物性肝病得机制基本上可分为：

内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）与特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。

近年来由于对新药筛选有严格得要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床得试验，因而临床上得药物性肝病绝大多数就是非预测性肝毒药物所引起得，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显得量效关系，在实验动物中常不易复制。

这类药物性肝病得机制又进一步分为代谢异常与过敏反应二种。

近年来对药物性肝病得发病机制已有相当深入得了解，但与完全明了还有一定得差距。

现概述几种重要得机制。

一、毒性代谢产物得作用

某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基与氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜得脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：

药物被P450氧化产生得亲电子基与肝细胞得大分子蛋白质得巯基（半胱氨酸）部位共价结合。

谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量得阈值，就会造成肝毒性作用。

典型得例子就是乙酰氨基酚。

在正常情况下，绝大部分得乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸与硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1与CYP3A4得作用下，转化为毒性产物NAPQ1。

在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸与半胱氨酸衍生物而解毒。

如果服用过量，可耗竭肝细胞内得GSH，NAPQ1便与肝细胞得大分子结合，造成肝细胞坏死。

动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显著增加肝坏死得程度。

若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。

另一个例子就是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。

自由基：

药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子得代替物，即自由基，造成细胞膜与细胞器膜得不饱与脂肪酸过氧化，从而改变膜得流动性与通透性，使膜得Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化与突变，使肝细胞死亡。

典型得例子就是卤素化合物，如甲氯化碳与氟烷。

四氯化碳能先后影响内质网、线粒体与溶酶体等细胞器。

由于粗面内质网得损伤，蛋白质合成被抑制，甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白得过程受阻，使肝内脂肪积聚，造成脂肪变性。

线粒体得损害，使脂肪代谢降低，能量产生减少，也促进了脂肪变性。

四氯化碳被细胞色素P450分解，形成自由基团（CCL3），作用于脂肪酸得双键，产生过氧化作用，破坏肝细胞膜、线粒体与溶酶体，导致肝细胞坏死。

低蛋白饮食抑制药酶活力，使四氯化碳分解减少，因此可减低其毒性。

反之，苯巴比妥与DDT诱导药酶，促进四氯化碳分解，从而增加其对肝脏得毒性。

氟烷（溴氯三氟乙烷）在肝内通过还原反应可转化为氯二氟乙烯（CDF）、氯三氟乙烯（CTF）与无机氟化合物。

在低氧条件下，可诱导此还原转化过程得酶系，使其代谢增快。

CDF与CTF均为含自由基或负碳离子（碳自由基）得中间代谢物，能与大分子结合并使膜脂质过氧化，造成肝坏死。

动物实验证明，在低氧条件下（14%O2），给大鼠吸入氟烷可造成与在人类相似得肝坏死。

如在高氧条件下（100%）吸入氟烷，则肝脏无损害。

因此，在用氟烷麻醉时，缺氧病人易发生肝坏死。

氧基：

某些药物在氧化还原循环中形成得氧基（也称氧自由基）也具有肝毒性。

例如：

硝呋妥因（呋喃坦啶）与阿霉素得代谢物能接受一个不成对得电子，形成自由基，后者与氧作用产生一个超氧阴离子（O2-），造成脂质过氧化与巯基氧化。

肝细胞坏死得最终共同通道：

由于亲电子基、自由基或氧基得毒性作用，破坏膜得完整性与膜得Ca2+-ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+得稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。

另一方面，其代谢产物也可与肝细胞得蛋白质结合，形成新抗原，诱导免疫反应。

毒性代谢产物与肝细胞得大分子结合：

异烟肼在肝内经过乙酰化后，分解成异烟酸与乙酰肼，后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。

苯巴比妥、利福平等药酶诱导剂，增加乙酰肼得产生，从而增加异烟肼对肝脏得毒性。

使用药酶抑制剂（如对氨基水杨酸）时，则药物性肝病得发生率降低。

根据人体对异烟肼得代谢快慢，可分成快灭活（快乙酰化）与慢灭活（慢乙酰化）两类人群，由常染色体隐性基因决定。

快灭活者产生较多得乙酰肼，异烟肼所致得肝损害主要发生在此类人群中。

国人以慢灭活人群为多，因此异烟肼肝损害不如外国多见。

二、药源性胆汁淤积得机制

肝内胆汁淤积就是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常地流入胆管而引起得一系列病理与临床表现。

胆汁主要在肝细胞形成，排入毛细胆管，再进入叶间胆管、胆管、总胆管。

药物所致得淤胆主要就是在肝细胞水平得胆汁流障碍。

肝细胞就是一种高度极化得上皮细胞，它得基侧膜面向肝窦，顶端膜形成毛细胆管腔，在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置，称为紧密连接，将细胞旁间隙封闭，使毛细胞胆管与肝窦隔开，阻止胆汁流入血液。

肝细胞水平胆汁流形成得过程包括：

①将血液内得胆汁酸、胆红素、卵磷脂等有机物质从肝窦摄入肝细胞；②以上物质在肝细胞内转运；③胆汁通过毛细胆管排出。

这些步骤得障碍，可造成肝内淤胆。

胆汁流得原始动力，就是将胆汁内得成分从肝窦摄取通过基侧膜进入肝细胞内，这个过程往往与胆汁酸得分泌密切相关，称为胆汁流依赖胆汁酸得机制，这个机制有赖于肝细胞基侧膜得转运体（transporter），包括依赖钠得牛磺胆酸转运体（NTCP）与不依赖钠得转运体（OATP），以及产生ATP得钠泵，共同作用，将血液内得胆汁酸输入到肝细胞内，同时也将电解质与水分一起带入，然后通过细胞质内通过被动弥散或微泡转运至毛细胆管附近。

胆汁形成得另一种机制称为不依赖胆汁酸得机制，它主要依赖GSH与电解质得分泌而进行。

毛细胆管水平得胆汁形成也需要多种转运体，包括依赖ATP得单价胆汁酸转运体（cBAT）与多价胆汁酸转运体（MRP2）。

毛细胆管膜上得多耐药基因产物（MDR1与MDR3）分泌兼极性阳离子药物与磷脂。

由于胆汁就是通过毛细胆管膜分泌得，所以该膜得流通性与完整性得受损，在胆汁淤积发生机制中也起重要作用。

三、药物性肝病免疫机制

药物或其代谢物与肝特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致过敏变态反应。

肝细胞得损害可能由于T杀伤细胞或抗体依赖得K细胞（ADCC反应）攻击所致。

如有多量免疫复合物在肝组织沉着，可能造成重症肝炎。

肝外得变态反应如关节炎、皮疹、肾炎等，往往就是由于循环内免疫复合物在局部得沉着。

某些药物引起得慢性活动性肝炎，就是典型得免疫反应，可在周围血内测到多种自身抗体。

氟烷类麻醉剂：

氟烷及异氟醚、恩氟醚等吸入麻醉剂，均可引起药物性肝损害，以氟烷发生肝损害得几率较高。

氟烷在CYP2E1作用下，产生代谢物三氟乙酰氯化物（CF3COC1），后者与肝细胞内质网得半抗原（含赖氢酸残基得ε-氨基多肽）结合，形成新得抗原，从而激起免疫反应。

从氟烷性肝病病人血清中分离到得抗体可以与多种肝内抗原作用，最主要得就是作用于CYP2E1。

此种抗原在细胞膜表达，与相应得抗体或免疫得T细胞结合，造成肝细胞损伤。

其她得氟烷类麻醉剂如蒽氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等，由于在肝内代谢较少，因此较少发生肝损伤。

另外一些药物，如排尿酸药、利尿剂、替尼酸等引起得肝损伤时，血液中可测到针对CYP2C9得抗体，可能通过抗体介导得细胞毒作用（AD-CC）使肝细胞坏死。

替尼酸（tienilic　acid）：

本品为排尿酸利尿剂，最早应用于法国，因发现有肝、肾毒性，在美国限制应用。

约1/800得服药者，可发现肝损害，在血清中可测出抗肝、肾微粒体抗体（抗-LKM2抗体）。

用免疫印迹与免疫沉淀法，此抗体与肝微粒体得P-4508（亦称P450MP儿起反应。

此P450MP就是作用于甲基苯乙妥英苯环得羟化。

在替尼酸引起肝病患者得血清中，可测到针对此新抗原得抗体，肝损害可能就是ADCC得作用。

药物在肝脏内得代谢

一、药物在肝内得生物转化

肝脏在药物（或外源性毒物）得代谢与处置中起着十分重要得作用，大多数药物与毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。

肝脏得病理状态可以影响药物在体内得代谢过程，从而影响药物得疗效与不良反应。

另一方面，药物得代谢过程中得产物，可以造成肝损害。

药物在肝内所进行得生物转化过程，可分为两个阶段：

①氧化、还原与水解反应；②结合作用。

（一）第一相反应

多数药物得第一相反应在肝细胞得光面内质网（微粒体）处进行。

此系由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化得各种类型得氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧得极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。

有时羟化后形成得不稳定产物还可进一步分解，脱去原来得烷基或氨基等。

其反应可概括如下

D+A→DA

NADPH+DA+H+→DAH2+NADP-

DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP-

（注：

D=药物；A=细胞色素P450）

药酶就是光面内质网上得一组混合功能氧化酶系，其中最重要得就是细胞色素P450，其她有关得酶与辅酶包括：

NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱与NADPH等。

细胞色素P450（以下简称P450）就是一种铁卟啉蛋白，能进行氧化与还原。

当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网上与氧化型P450结合，形成一种复合物，再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下，被NADPH所提供得电子还原，并形成还原型复合物。

后者与分子氧（O2）作用，产生含氧复合物，并接受NADPH所提供得电子，与O2形成H2O，同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产物。

细胞色素P450：

药物代谢得第一相反应，主要在肝细胞得光面内质网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要得就是P450与有关得辅酶类。

P450酶系包括二个重要得蛋白质组分：

含铁得血红素蛋白与黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。

药物与P450结合位点与血红素分子非常接近，有利于电子得转移。

药物与氧化型P450结合，此时血红素得铁为三价铁（Fe3+），通过NADPH还原酶得作用，将NADPH得电子转移给P450，使其还原，血红素铁成二价（Fe2+）。

还原型得P450药物复合物与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供得电子，与氧生成H2O，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型（Fe3+）。

如此反复循环，使药物进行第一相得代谢。

P450实际上为同一家庭得多种异构型。

迄今为止，人类P450得基因已发现有27种，编码多种P450。

基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。

其分类为CYP1，CYP2，CYP3与CYP4，亚族得分类按英语A、B、C……与阿拉伯数字1，2，3，……进一步分类。

按其功能，人类得P450可分成二类。

CYP1，2，3，主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等，有交叉得底物特异性，常可被外源性物质诱导，在进化过程中，其保守性差。

GYP4则主要代谢内源性物质，有高度特异性，通常不能被外源性物质诱导，在进行过程中相对保守。

此类P450在类固醇、脂肪酸与前列腺素代谢中起作用。

在药物代谢中起重要作用得P450。

表39-1具有代表性药物代谢CYP1，CYP2与CYP3亚家族

P450亚族代谢得底物（药物）

CYP1A2氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶碱，她克林，西咪替丁

CYP2B6环磷酰胺

CYP2C卡马西平，环磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奥美拉唑，苯妥英，普奈洛尔，甲苯磺西脲

CYP2D6异喹胍，大多数β受体拮抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，维拉帕米

CYP2E对乙酰氨基酚，乙醇，氟烷

CYP3A胺碘酮，卡马西平，西沙必利，可卡因，皮质醇，环孢素，氨苯砜，地塞米松，地尔硫草，红霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐她汀，硝苯地平，孕酮，她克莫司，她莫昔芬，睾丸酮，丙戊酸盐，维拉帕米，长春新碱，华法令

一般说来，药物经过第一相得氧化、还原等作用，变为极性与水溶性较高而活性低得代谢物，再经过第二相得结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。

但有些药物，在P450药酶作用下，转化为对肝细胞肝毒性得代谢物。

（二）第二相反应

药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。

通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。

药物结合作用得相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸结合、乙酰化与甲基化就是高能力组，甘氨酸、谷酰胺与硫酸结合为低能力组。

例如，与硫酸结合通常就是代谢苯环化合物得主要途径之一，但它有一定得限度，可能就是可利用得“活性硫酸盐”（PAPS）含量有一定得限度。

如低剂量得扑热息痛，主要就是与硫酸结合，高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成N-羟基衍生物，造成肝损害。

药物得结合反应有两种类型，第一种药物与活性基团结合（表39-2），第二种就是被激活得药物与有关化合物结合（表39-3）。

表39-2第一种结合反应

结合物激活得结合物转移酶酶定位

葡萄糖醛酸尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）　葡萄糖醛酸转移酶　　　　微粒体（光面内质网）

硫酸磷酸腺苷磷酰硫酸（PAPS）硫酸转移酶　　　　　胞质液

甲基S-腺苷蛋氨酸甲基转移酶　　　　　胞质液

乙酰基乙酰辅酶A乙酰基转移酶　　　　胞质液

硫基硫代硫酸硫代硫酸转移酶　　　胞质液

表39-3第二种结合反应

药物　　　　　　　　　激活得药物　　结合物　　　　　　酶定位

芳香酸　　　　　　　芳香酰辅酶A　　　　　　　　甘氨酸　　　　　　线粒体

芳香基乙酸　　　　　芳香基乙酰辅酶A　　　　　　谷氨酰　　　　　　胞质液

芳香环化合物　　　　环氧化合物　　　　　　　　　谷胱甘肽　　　　　胞质液

第一相得P450酶系与第二相结合作用酶系得分布、功能与可诱导性均有差别，反映了这二类生物转化与解毒作用得不同生物学意义。

谷胱甘肽（GSH）在结合与解毒作用中起着十分重要得作用，它能与亲电子基、氧基作用，防止肝细胞得损害。

二、影响药物代谢得因素

（一）药物代谢得遗传多态性

由于肝脏药酶系特别就是P450得遗传多态性，以致造成药物代谢得个体差异，这影响了药物得药理作用、不良反应与致癌得易感性等。

对某些药代谢得缺陷者称为：

不良代谢者（poor　metabolizer）或PM-表型1，而正常良好代谢者（extensive　metabolizer）称为EM-表型。

在第一相中得药物代谢多态性以异喹胍与乙妥英为例，分别为P450UD6与P450ⅡC得变异。

对异喹胍得羟化作用有遗传性缺陷得个体，在应用β-受体拮抗剂、三环类抗郁剂、某些膜抑制抗心律紊乱药、抗高血压药与钙离子拮抗剂等，由于药物代谢得异常，使药效增强、时间延长，容易发生不良反应。

在第二相反应得药物代谢多态性，以异烟肼与磺胺二甲嘧啶为例，可区分为乙酰化快型与慢型两种，慢型乙酰化个体长期服用肼苯达嗪与普鲁卡因酰胺后可产生红斑狼疮综合征，服异烟肼后易发生周围神经病变（表39-5）。

P450ⅠA1，P450ⅠA2就是芳香碳氢化合物羟化酶（过去称P448），激活某些致癌原，其遗传变异与某些癌得易患性有关。

（二）药酶得诱导与抑制

1、酶诱导作用某些亲脂性药物或外源性物质（如农药、毒物等）可使肝内药酶得合成显著增加，从而对其它药物得代谢能力增加，称为酶得诱导。

在形态学上有光面内质网增生与肥大。

目前，已知至少有200多种得药物与环境中得化学物质，具有酶诱导得作用。

其中，比较熟知得苯巴比妥、导眠能、眠尔通、保太松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、安体点特舒通、666、DDT、3-甲基胆蒽与3，4-苯等。

药酶得诱导有时可造成药物性肝损伤或化学致癌。

环境中得杀虫剂、烟草燃烧与烧烤牛肉得产物等亦能诱导P450。

表39-5遗传多态性与药物代谢

代谢途径　　　　　　　药物举例　　　　　人群中得频率（％）　　　　酶

C-氧化　　异喹胍，金雀花碱，右旋甲吗喃，阿片类　　　白种人5-10　　　　

2、酶抑制作用有些药物通过抑制药酶，使另一药物得代谢延迟，药物得作用加强或延长，此即酶得抑制。

微粒体药酶得专一性不高，多种药物可以作为同一酶系得底物，这样可能出现各种药物之间对酶结合部位得竞争。

对药酶亲与力低得药物，不仅它本身得代谢速率较慢，而且当存在另一种对药酶有高亲与力药物时，它对前者得竞争能力就较差。

因此，一种药物或毒物受一种酶催化时，可以影响对其它药物得作用。

已经发现保太松、双香豆素等可抑制甲磺丁脲得代谢，而增强其降血糖作用。

长期服用别嘌呤醇或去甲替林，可以造成酶抑制。

氯霉素可抑制甲磺丁脲、苯妥英钠、双香豆素得代谢。

（三）其她

影响药物代谢得其她有关因素有年龄（新生儿、早产儿、老年）、性别、昼夜得调节、营养状态、饥饿、妊娠与内分泌等。

以上这些因素可以解释为什么不同得个体药效与不良反应出现得差异。

三、肝脏对药物得排泄

除了药物得生物转化外，肝脏对药物代谢得第二个重要功能就是将药物从胆汁排泄。

一般来说，分子量大于400-500得化合物，主要直接从胆汁排泄。

分子量小于300得物质进入血液，从肾脏排出。

从胆汁排出得药物，大多就是已经通过第一相与第二相生物转化后已形成得结合代谢物，但也有少数未经转变或仍呈活性状态得药物。

肝脏对后者得排泄能力，直接影响到该药在血液内得浓度，利福平就就是一个例子。

经胆汁排入肠道得结合代谢产物，为高度水溶性，不易从肠道吸收，随同粪便一起排出体外。

但有些代谢物，在肠壁或细菌得某些水解酶（如葡萄糖醛酸苷酶）得作用下，去掉结合物，又成为脂溶性，可以从肠黏膜吸收，进入门静脉系统，形成“肠肝循”，使药物作用得时间延长。

另外，在肾功能减退时，肝脏对药物得排泄可能就是一个重要得代偿手段。

四、肝脏疾病对药物代谢得影响

肝脏疾病时，除了肝脏得药酶系与结合作用得改变可以影响药物代谢外，还有其她一些重要得因素亦影响药物代谢与血浓度，包括肝脏得有效血流量，肝细胞对药物得摄取与排出，有效肝细胞得总数，门-体血液分流，胆道畅通情况，血浆蛋白浓度与药物得吸收等。

药物通过肝脏得总消除率（包括与肝组织结合、肝脏代谢及胆汁排泄得速率），可用药物进出肝脏得速率差表示：

药物消除率=Q·CA-Q·Cv

Q代表肝血流量，CA与Cv分别代表进出肝脏得血药浓度。

Q·CA表示药物进入肝脏得速率，Q·CA表示流出得速率。

药物得肝脏清除速率与药物进入肝脏速率得关系，可用肝摄取率（extractionratio；ER）表示，它就是指药物从门静脉（口服途径）通过肝脏消除得分数。

肝摄取率可介于0-1之间。

如ER为0、5，表示该药从门静脉进入肝脏后有一半被消除，其余（1-ER）通过肝脏进入大循环。

最近提出肝脏消除率可更好地表明药物在肝脏得清除与进入肝脏药物浓度得关系，它指单位时间内有多少量（ml）血浆所含得药物被肝脏所清除。

肝脏清除率（C1H）=Q×ER

肝脏对各种药物得摄取率不同，对于高摄取率得药物（ER≌1、0）肝脏得内在清除率（C1in1）很高，血浆中得药物通过肝脏时几乎可全部被清除，药物得肝清除率几乎等于有效肝血流量。

这类药物得清除受血流量影响大，称为流速限定性药物。

肝摄取率高得药物，受血浆蛋白结合得影响较小，口服后首次通过作用非常显著。

对摄取率低（ER＜0、2）得药物，肝脏得内在清除率低，受到药酶与结合酶系得影响大，而受血流量得影响较小，称为能力限定性药物。

这类药物受血浆蛋白结合影响较大，其首次通过作用不明显。

由此可见，肝病时药物清除得改变很复杂，与药物本身得理化特性也有关。

一般来说，药物代谢与清除得影响，与肝病得严重程度成正比。

急性肝炎时改变较轻而短暂，失代偿期肝硬化时则较为显著。

例如在肝硬化时，保太松、氨基比林、安定、利眠宁、甲磺丁脲、氯霉素与西米替丁等得半衰期延长，肝脏得清除率降低。

在慢性或严重肝病时，由于肝脏有效血流量降低，口服给药后使一些高ER药物得首次通过作用受阻，生物利用度增加，药物清除减慢，血药浓度升高，如水杨酸类、普萘洛尔（心得安）、氯丙嗪、利她林、吗啡、哌替定（度冷丁）等。

在严重肝病时，由于大脑得GABA、安定与吗啡受体增多或其敏感阈值降低，即使给于正常1/2-1/3剂量也可诱发肝性脑病。