3c型糖尿病研究进展完整版.docx

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3c型糖尿病研究进展完整版

3c型糖尿病研究进展（完整版）

一、流行病学调查

　　3c型糖尿病（type3cdiabetes，T3cD）又称胰源性糖尿病（根据2014年美国糖尿病学会的分类），是指继发于胰腺受损的糖尿病，包括胰腺炎、胰腺外伤、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病等，主要特征为胰腺内分泌腺及外分泌腺均受损[1,2]。

早期有关T3cD的研究有限，19世纪初期有文献报道称，欧美T3cD的发病率约在0.50%~1.15%，后有研究表明慢性胰腺炎及T3cD的发病率被明显低估。

2012年德国一项纳入约1900例患者的回顾性研究报道，T3cD约占糖尿病患者的9%，另有研究显示西欧T3cD约占糖尿病患者的5%~10%[3]。

我国尚缺乏关于T3cD的流行病学调查，国内关于采用胰功肽实验的研究发现，胰腺外分泌功能受损（pancreaticexocrineinsufficiency，PEI）在单纯2型糖尿病（T2DM）患者中约为7.9%，1型糖尿病（T1DM）患者中约为30.4%，尽管这些结果不能表明PEI与糖尿病的因果关系，但是由此可见我国T3cD患病率也可能被低估。

目前T3cD发病率升高，我们推测可能的原因为胰腺疾病治疗后的存活率提高，非侵入性胰腺功能及形态检查的技术的广泛开展，患者对相关检查的接受程度提高以及临床医师对T3cD的重视。

二、病因及病理机制

　　1．病因：

　　既往认为T3cD的主要病因为慢性胰腺炎（76%）、胰腺腺瘤（9%）、血色病（8%）、胰腺囊性纤维化（4%）及胰腺切除术（3%）[4]。

近年来有研究[5]表明，高钙、肥胖、家族史、饮酒、吸烟等T2DM诱因也与T3cD的发病密切相关。

胰腺受损时，既能引起腺泡钙化、腺管扩张等外分泌腺受损，同时也不可避免地引起胰岛细胞受损，引起胰岛素、胰多肽、胰高糖素分泌紊乱。

　　2．病理机制：

（1）内分泌腺：

①胰岛β细胞和α细胞功能损伤（和）或数量损失：

这是产生T3cD的主要原因[3]。

胰腺损伤，尤其胰头受损时，最易导致胰岛β细胞数量减少；慢性胰腺炎早期即存在胰岛素分泌不足[5]，还造成胰岛α细胞受损、胰高糖素对低血糖反应不敏感、对儿茶酚胺反应迟钝、肝糖原异生受损，导致难以纠正的低血糖[6]。

其中继发于胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）的T3cD存在副癌反应现象，即肿瘤细胞过度分泌的糖皮质激素、神经调节肽U、炎症介质可以降低胰岛β细胞对高糖的反应，抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，并可导致胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）。

过度分泌的糖皮质激素增加PDAC的侵袭性[7]；②胰多肽减少及IR：

在胰腺切除、慢性胰腺炎、PDAC、胰腺囊性纤维化中均存在肝脏IR[5]，其主要原因可能为胰多肽减少。

胰多肽细胞分布于胰头处，位于胰岛外周，胰多肽分泌水平下降是胰岛受损的早期表现[8]。

胰多肽可在转录翻译水平增加肝脏胰岛素受体的表达，并改善其活性，增加外周胰岛素利用率，增强胰岛素对肝脏葡萄糖的代谢，改善IR和糖耐量异常[9]；③肠促胰素分泌减少：

PEI导致近端肠道对食物的吸收、消化不良，回肠、小肠处的K细胞、L细胞分泌的胰高糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（glucose-dependentinsulinotropicpeptide，GIP）等肠促胰素减少。

肠促胰素可以增加胰岛素mRNA稳定性，减缓胰岛β细胞的衰竭，维持胰岛素足够储备，并且可增强胰岛β细胞增殖，抑制其凋亡。

（2）外分泌腺：

胰腺外分泌功能不全诊治规范中提出，PEI即胰腺消化酶（淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶）及碳酸氢盐合成减少和（或）胰管阻塞，不足以保持正常饮食的消化和吸收[10]。

慢性胰腺炎引起轻度PEI即可导致吸收障碍[4]。

肠道对脂肪酶的降解能力强于其他酶，具有乳化脂肪作用的胆酸分泌减少，因此脂肪酶分泌减少早于淀粉酶和蛋白酶[8]。

典型的PEI包括腹痛、胀气、恶心、脂肪泻，亦出现营养状况不良，体内必需氨基酸、脂肪酸、微量元素和脂溶性维生素、高密度脂蛋白胆固醇等水平降低，以及由此导致的骨质疏松、免疫力下降、心血管事件风险增高等[10]。

临床上最常出现的并发症为脂肪泻及骨质疏松。

三、临床特点

　　T3cD可发生糖尿病大血管病变、微血管病变、周围神经病变等并发症[11]。

T3cD独特的临床特点包括以下几点。

　　1．胰腺内分泌功能受损：

（1）血糖控制较难达标，波动幅度大：

肝脏及外周IR，胰岛β细胞数量及功能受损，胰岛素分泌不足，胰岛素受体异常，肠道消化吸收障碍及肠促胰素分泌减少，机体对高血糖反应敏感性降低，导致T3cD患者在发病早期即需要强效胰岛素降糖[12]。

酗酒（或）和慢性胰腺炎引起的腹痛、腹泻、消化不良等导致饮食不规律及碳水化合物吸收不良，可使T3cD患者血糖水平波动较大。

T3cD患者发生的低血糖较难纠正，约79%的T3cD患者发生过一过性低血糖，41%发生过极严重的低血糖，频发低血糖导致T3cD死亡率升高[12]；

（2）胰多肽分泌受损：

既往共识认为，胰多肽对混合营养餐摄入的低反应是T3cD的特异性特点[3]，补充胰多肽可以改善T3cD患者糖代谢，减少胰岛素用量[9]。

由美国国立卫生研究院组织研究摄入混合营养餐30min后胰多肽分泌水平降低（先验定义为低20%）能否用于鉴别T3cD与T2DM[13]，尚待结果公布；（3）癌前病变：

近年来，国内外越来越多的证据表明PDAC可导致糖尿病。

约85%的PDAC患者糖尿病或高血糖可较PDAC提前2~3年被确诊。

同时，新诊断糖尿病患者1~3年内被诊断PDAC的风险增高了5~8倍[14]，预示PDAC预后差[15]。

继发于PDAC的糖尿病伴随明显的体重下降[7,14]。

　　2．PEI：

（1）脂肪泻：

PEI患者早期无特殊临床症状，后期可出现脂肪泻、消瘦等表现[15]。

脂肪泻表现为大便呈水样、苍白、量大、泡沫多、油腻、恶臭，不及时治疗则很快可继续出现体重下降、营养不良、免疫力下降；

（2）骨质疏松：

T3cD患者维生素D显著缺乏，在PEI早期即可出现，故骨质疏松的发病率高，约为34%，是非慢性胰腺炎对照组的3倍[6]。

四、筛查与诊断

　　1．筛查：

　　研究[12]报道，T3cD诊断后的平均生存时间显著缩短，生活质量较前明显下降，因此对于T3cD的筛查尤为重要。

筛选人群主要包括以下几种情况。

（1）有胰腺炎病史的患者应筛查胰腺内分泌及外分泌腺功能；既往共识建议最少每年监测空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）[3]。

新西兰一项基于全国人口数据库的试验[1]提示，约61%的急性胰腺炎发作后可发生T3cD。

国内一项对2011例慢性胰腺炎患者的随访研究发现，28%的慢性胰腺炎患者在确诊10年后发展为T3cD，约50%的患者在确诊20年后发展为T3cD，90%的患者在50年后发展为T3cD[16]。

另对500例慢性胰腺炎患者的随访研究[1]发现，在确诊后25年里，80%的患者出现了PEI症状；酗酒引起的慢性胰腺炎中，PEI发生在慢性胰腺炎症状出现后的10~15年，胰腺外分泌腺储备功能强（胰腺外分泌腺约占胰腺体积的90%~95%）可能是间隔时间较长的原因[12]；

（2）在糖尿病确诊前存在多年糖耐量异常的胰腺囊性纤维化患者：

2018年美国糖尿病协会《糖尿病诊疗标准指南》中指出，10岁之前是胰腺囊性纤维化发病和并发症发生的高峰期，一般在诊断继发于胰腺囊性纤维化糖尿病（cysticfibrosis-relateddiabetes，CFRD）的6~24个月后，会出现营养状态及肺部症状恶化，因此推荐应从儿童时期开始每年使用空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验筛查CFRD，至少筛查至10岁[17]；（3）地中海贫血患者：

T3cD的发生率从5%~25%不等，取决于筛查的时间、输血负担、铁螯合剂治疗的强度、患者依从性及有无肝硬化。

去铁胺和去铁酮联合的去铁治疗，可以逆转地中海贫血患者因输血频繁所致的铁超负荷而导致的葡萄糖耐量受损[18]；（4）在小部分T3cD患者中，新诊断糖尿病可能预示潜在的胰腺腺管癌：

调查[19]显示，74%~88%的患者在确诊为胰腺癌24个月前就已发生糖尿病。

英国国立健康与临床优化研究所建议，>60岁且存在体重减轻的新诊断糖尿病患者应筛查PDAC[1]。

糖类抗原199较PDAC的诊断可早24个月升高；已发现一组循环免疫标志物对于PDAC诊断有较高敏感性及特异性，目前仅应用于实验室研究[14,19]。

超声内镜（endoscopicultrasonography，EUS）、磁共振胰胆管造影（magneticresonancecholangiopancreatography，MRCP）、CT影像学检查也有助于发现胰腺癌[1]。

　　2．诊断：

　　T3cD的诊断及鉴别诊断比较困难。

一项纳入约30000例患者的回顾性分析报道，仅2.7%的T3cD可被正确诊断[11]。

目前唯一的T3cD诊断标准是2013年由Ewald和Hardt提出的[3]，主要标准（必须满足）为胰腺外分泌腺受损（通过单克隆粪弹性蛋白酶-1测试或直接检测）；影像学提示胰腺组织形态学改变（EUS、MRI、CT）；排除T1DM相关的自身免疫标志物。

次要标准为胰多肽分泌不足、肠促胰素分泌受损、没有较强的IR（HOMA-IR检测）、胰岛β细胞功能受损（HOMA-IR或血糖/C肽比值检测）、血清脂溶性维生素浓度降低。

但这个诊断标准存在很多争议：

（1）英国最新版《成人慢性腹泻指南》中指出，检测粪弹力蛋白-1对中度及重度的PEI敏感性为73%~100%，对轻度PEI的敏感性<60%，且不能区分胰腺源性脂肪泻或非胰腺源性脂肪泻。

该指南认为，EUS和MRCP联合肠促胰液素刺激（MRCP-secretin，MRCP-S）对PEI的诊断较粪弹力蛋白-1检测更敏感、准确，MRCP-S甚至被提议作为胰腺外分泌功能直接测试的替代方法[20]；

（2）T1DM与T2DM中并发神经病变的患者也可能同时存在胰多肽分泌不足；（3）脂溶性维生素水平因地区、饮食差异，各研究不尽相同[21]。

因此，需根据医疗水平的发展提出更合理的诊断标准。

五、治疗

　　1．生活方式干预：

　　T3cD的最基本治疗为生活方式的调整。

每周至少150min中等强度运动以增强胰岛素敏感性[22]，有严重肺部症状的CF患者，建议每日有氧锻炼；规避引起胰腺损伤的高危因素，如烟、酒等。

PEI患者有营养不良风险，即使超重或肥胖，仍不建议低脂肪饮食，需每年监测1次维生素及微量元素水平，按需补充[10]。

建议继发于CFRD患者采用高热量均衡饮食，即使伴有高血压或微血管并发症，仍不严格限制碳水化合物、脂肪、盐和蛋白质的摄入，每日推荐为标准摄入量的1.2~1.5倍[17]。

　　2．控制血糖：

　　二甲双胍具有预防胰腺导管癌的作用，较胰岛素更有优势，建议处于糖尿病前期且胰腺外分泌功能尚可的患者可使用二甲双胍改善糖耐量、降低癌症风险；然而，由于二甲双胍的胃肠反应及可能降低体重的作用，当患者已存在脂肪泻、体重降低时，需谨慎选择。

噻唑烷二酮类降糖药因增加骨折及心衰的风险，及磺脲类可能致癌风险不推荐使用[6]。

GLP-1受体激动剂及二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂有导致胰腺炎的风险，能否用于T3cD仍存在争议[7,11]。

近期临床研究及Meta分析认为新型口服降糖药与糖尿病患者胰腺癌高风险不相关，其导致急性胰腺炎的风险也很低，甚至无相关性[23]。

积极补充肠促胰素可减少T3cD的IR，改善腹泻、吸收障碍，并且肾脏、心脑血管并发症也存在远期获益。

在综合评估患者血糖、消化道症等情况后，可使用GLP-1受体激动剂或DPP-4酶抑制剂，但仍需密切随访。

总体上口服降糖药较难使T3cD患者血糖控制良好[11,17]，最终需外源性胰岛素治疗。

胰岛素可改善肺功能、营养状况及降低死亡率，CFRD首选胰岛素[17]，但应该注意预防低血糖。

慢性胰腺炎患者腹痛可严重影响进食，速效或短效的胰岛素可能更合适。

但目前少有证据表明何种胰岛素方案更适合T3cD，需个体化考虑。

　　3．胰酶替代治疗（pancreaticenzymereplacementtherapy，PERT）：

　　2018年胰腺外分泌腺功能不全的诊断和治疗的指南建议PEI应早期开始治疗，且首选PERT[15]。

PERT是在小肠内提供具有生物活性的猪胰酶以替代内源酶的治疗方法，及时胰酶替代治疗可改善脂肪泻及胰岛素释放，提高胰岛素敏感性。

餐中服用胰酶制剂效果优于餐前或餐后服用。

胰酶制剂用量主要取决于其所含的脂肪酶量，成人推荐初始剂量为25000~40000U脂肪酶/餐（40000U/正餐，20000U小食），如疗效不佳，可依个体增加剂量，最大剂量可用至75000~80000U脂肪酶/餐。

根据体质指数、白蛋白、前白蛋白、淋巴细胞计数等数据评估疗效。

胰腺受损后碳酸氢盐减少，胃十二指肠酸性升高，容易引起外源性酶疗效较差，因此应同时予以适当的抑制、中和胃酸治疗，保证PERT效果[10,15]；也需考虑糖尿病和其他引起消化不良的因素，如肠道菌群紊乱、糖尿病胃瘫等因素。

　　4．缓解腹痛：

　　慢性胰腺炎中疼痛可分为真性及继发性腹痛，继发性腹痛较真性腹痛更易治疗，且效果更明显[12]。

2017年慢性胰腺炎疼痛的缓解和管理指南强烈建议戒烟、戒酒，对于难以控制的腹痛，可以遵循世界卫生组织提出的"疼痛阶梯治疗方案"，分级使用对乙酰氨基酚或曲马多等阿片类止痛剂；非甾体类抗炎药可能引起胃肠道出血反应一般不建议使用；辅助镇痛药物普瑞巴林也可用于治疗胰腺疼痛[24]。

　　5．骨质疏松：

　　PEI导致脂溶性维生素吸收障碍，在>90%的慢性胰腺炎患者中存在维生素D缺乏，检测并提升血清25羟维生素D3可使T3cD患者获益，若口服药物不能有效改善，应考虑静脉使用二磷酸盐药物。

　　综上所述，T3cD较T1DM、T2DM型糖尿病有其独特的发病机制及治疗方案，因此，尚需我们积极辨识T3cD，采用更合适、规范的治疗方案。