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临床试验总结分析报告样本

治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心II期临床研究

方案编号：

71006.04版本：

0.2

临床试验总结报告

1封面标题

研究题目

治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的

慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心II期临床研究

研究编号

71006.04

研究药物通用名

治疗用（合成肽）乙肝疫苗

研究开始日期

2010年06月05日

研究完成日期

2014年1月28日

药品注册申请人

重庆佳辰生物工程有限公司

（盖章）

中国人民解放军第三军医大学

（盖章）

主要研究者

签名：

日期：

研究负责单位

浙江大学医学院附属第一医院

（盖章）

申请人联系人

重庆佳辰生物工程有限公司联系人：

地址：

重庆市大渡口区八桥镇建桥工业园金桥路15号邮编：

电话：

电子邮箱：

中国人民解放军第三军医大学

联系人：

地址：

邮编：

电话：

电子邮箱：

统计学负责人

单位：

RPS医药科技（北京）有限公司

签名：

日期：

报告日期

2013年12月11日

原始资料保存地点

原始资料保存于各研究中心及申办方处

01中心：

浙江大学医学院附属第一医院

联系人：

联系地址：

邮编：

02中心：

中国人民解放军第302医院

联系人：

联系地址：

邮编：

03中心：

中国人民解放军第三军医大学西南医院

联系人：

联系地址：

邮编：

04中心：

中国人民解放军第四军医大学唐都医院

联系人：

联系地址：

邮编：

05中心：

武汉大学人民医院

联系人：

联系地址：

邮编：

06中心：

中南大学湘雅医院

联系人：

联系地址：

邮编：

07中心：

中南大学湘雅二医院

联系人：

联系地址：

邮编：

08中心：

中国人民解放军八一医院

联系人：

联系地址：

邮编：

09中心：

江苏省人民医院

联系人：

联系地址：

邮编：

10中心：

南京市第二医院

联系人：

联系地址：

邮编：

11中心：

温州医学院附属第一医院

联系人：

联系地址：

邮编：

12中心：

北京佑安医院

联系人：

联系地址：

邮编：

13中心：

昆明医学院附属第一医院

联系人：

联系地址：

邮编：

14中心：

深圳市第三人民医院（深圳市东湖医院）

联系人：

邮编：

15中心：

安徽医科大学附属第一医院

联系人：

联系地址：

邮编：

申办方：

重庆佳辰生物工程有限公司

联系人：

联系地址：

邮编：

2目录

1封面标题1

2目录4

2.1.表格目录7

2.2.图表目录7

3研究摘要8

4伦理学15

5试验研究人员16

6缩略语21

7引言22

8试验目的23

9试验管理23

10试验设计24

10.1试验总体设计及方案的描述24

10.2试验设计及对照组选择的考虑25

10.3研究对象的选择26

10.3.1入选标准26

10.3.2排除标准26

10.3.3受试者提前终止研究27

10.4试验过程27

10.4.1研究给药方案27

10.4.2试验药物28

10.4.3分组方法28

10.4.4试验用药剂量选择依据及用药时间29

10.4.5盲法及紧急破盲29

10.4.6既往及伴随用药30

10.4.7治疗依从性30

10.5有效性和安全性指标30

10.5.1有效性和安全性评估及流程图30

10.5.2有效性和安全性指标的准确性、可靠性和相关性34

10.5.3有效性主要终点34

10.6数据质量保证34

10.7统计处理方案及样本量确定34

10.7.1统计及分析计划34

10.7.2样本量确定35

10.8方案修订35

10.9期中分析36

11研究对象37

11.1受试者描述37

11.2试验方案偏离38

12有效性分析40

12.1分析数据集40

12.1.1意向性治疗（ITT）人群40

12.1.2符合方案（PP）人群40

12.1.3安全性人群42

12.2人口统计学及其他基线特征42

12.3用药依从性43

12.4合并用药43

12.5有效性分析44

12.5.1主要疗效分析44

12.5.2次要疗效分析45

12.5.3有效性小结59

13安全性评估61

13.1药物暴露程度61

13.2不良事件61

不良事件总结62

不良事件描述63

13.3.死亡、其他严重不良事件和重要不良事件65

13.4.停药后复发情况65

13.5.实验室检查、生命体征、体格检查及其他与安全性相关的临床观察评估66

13.6.妊娠66

13.7.安全性小结66

14讨论和结论67

14.1讨论67

14.2结论69

15参考文献70

16附件71

16.1伦理委员会批件71

16.2知情同意书样稿71

16.3临床研究单位情况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中的职责及

其简历71

16.4临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件71

16.5病例报告表（CRF）样本71

16.6总随机表71

16.7试验用药品检验报告书及试制记录（包括安慰剂）71

16.8阳性对照药的说明书，受试药（如为已上市药品）的说明书71

16.9试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表71

16.10严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告71

16.11统计分析报告71

16.12多中心临床试验的多中心小结表71

16.13主要参考文献的复印件71

16.14其他71

2.1.表格目录

表第48周发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换-ITT人群45

表12.5.2.-1血清学应答按访视周分析：

发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清学转换（观测值）-ITT人群46

表血清学应答按访视周分析：

发生HBeAg阴转率（观测值）-ITT人群48

表血清学应答按访视周分析：

HBeAg滴度的变化（观测值）-ITT人群50

表病毒学应答按访视周分析：

血清HBVDNA检测不到的受试者比例（观测值）-

ITT人群51

表病毒学应答按访视周分析：

血清HBVDNA载量较基线下降的对数级协方差分析（观测值）-ITT人群53

表病毒学应答按访视周分析：

血清HBVDNA载量下降大于/等于2个对数级或血清HBVDNA定量＜1.72×104IU/ml的受试者比例（观测值）-ITT人群54

表生化学应答按访视周分析：

ALT水平降至正常的受试者比例（观测值）-ITT

人群56

表生化学应答按访视周分析：

ALT在不同时间点的变化（观测值）-ITT人群57表组织学应答比例在第72周分析ALT（观测值）-ITT人群59

表13.1.-1药物暴露汇总-安全性人群61

表13.2.1.-1不良事件总结-安全性人群62

表13.2.2.2-1.不良事件按器官系统分类、首选术语的总结63

表13.4.-1停服恩替卡韦后复发情况总结65

表13.6.-1妊娠事件汇总66

2.2.图表目录

图11.1.-1受试者分配37

3研究摘要

药品注册申请人

重庆佳辰生物工程有限公司

中国人民解放军第三军医大学

研究药物名称

治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（εPA-44）

研究名称

治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心II期临床研究

临床试验分期

II期临床试验

主要研究人员

该研究发表论文

暂无

研究时间

开始时间：

2010年06月06日（召开研究者会议）

结束时间：

2014年1月28日

研究目的

初步评价与单用恩替卡韦相比，治疗用（合成肽）乙肝疫苗（εPA-44）联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的疗效及安全性。

研究方法

随机、双盲、多中心设计

受试者数目（计划的和分析的）

计划入组：

378例受试者分析人数：

378例受试者

入选及排除标准

入选标准

1）入选本研究的受试者必须符合下列所有条件：

2）年龄18-65岁，性别不限；

3）符合2005年版的“慢性乙型肝炎防治指南”的慢性乙型肝炎诊断标准（HBsAg阳性超过6个月），且；

―从未接受系统的抗乙肝病毒药物治疗；

―HBV-DNA≥1.72×104IU/ml；

—HBeAg阳性，HBeAb阴性；

―ALT在正常值上限的2-10倍之间；

4）HLA-A2阳性；

5）具有下列血液学和血液生化指标的代偿性肝病：

―白细胞≥3.5×109/L；

―中性粒细胞≥1.5×109/L；

―其他：

自身免疫性疾病、活动性结核、恶性疾病（如肿瘤）、神经或精神疾病病史、急、慢性胰腺炎病史等。

5）研究用药前曾接受系统性的抗乙肝病毒治疗药物（干扰素、阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定）和免疫调节剂（胸腺肽等）治疗；

6）过敏体质或可疑对本研究药物过敏；

7）怀孕、哺乳期或研究期间计划怀孕的女性受试者或男性受试者的女伴计划怀孕；

8）有酗酒（饮酒5年以上，每天酒精含量男性大于40g，女性大于

20g）及已知药物依赖者；

9）器官移植史（除角膜移植和毛发种植外）；

10）近3个月内参加过任何药物临床研究者；

11）存在任何其他研究者认为不适合入选本研究或完成研究的因素。

受试药物的规

格、批号、用法用量

治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗εPA-44

规格：

300ug/支

批号：

20100424、20100429、20100604、20100611、20100618、

用法：

上臂皮下注射用量：

1）治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：

在第0、3、6、9、12、

15、18、21、24、28、32、36、40、44及48周，共15次，注射εPA-44900μg；

2）空脂质体联合恩替卡韦治疗组：

不注射（合成肽）乙肝疫苗εPA-44。

恩替卡韦

规格-1：

1.0mg/片

批号：

0905691、0905692

用法：

口服

规格-2：

0.5mg/片

批号：

1108661、1104669、1112679，1201664

用法：

口服用量：

两组均口服恩替卡韦,至少52周。

若第48周，达到综合应答标准，则在

第52周停用恩替卡韦，若第60周，达到综合应答标准，则在第64周停

用恩替卡韦，若第72周，达到综合应答标准，则在第76周停用恩替卡

韦，若第84周，达到综合应答标准，则在第88周停用恩替卡韦，若84

周后仍未达到综合应答标准，则继续口服恩替卡韦至96周。

对照药物的规

格、批号、用法用量

空脂质体

规格：

300ug/支

批号：

20100416、20100420、20100508、20100514、20100521、20100528

用法：

上臂皮下注射用量：

1）治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：

不注射空脂质体；

2）空脂质体联合恩替卡韦治疗组：

在第0、3、6、9、12、15、18、21、

24、28、32、36、40、44及48周，共15次，注射相当于900ug空脂质体。

评估标准

疗效评价：

主要疗效指标：

主要疗效指标第48周时发生HBeAg血清转换率。

次要疗效指标：

次要疗效指标包括受试者血清学、病毒学、生化学等指标。

1）各观察时间点的血清学应答：

−各观察时间点（除48周）发生HBeAg血清转换率

−各观察时间点血清HBeAg转阴率；

−HBeAg滴度变化；

2）各观察时间点病毒学应答情况:

−血清HBVDNA水平检测不到的受试者比例；

−血清HBVDNA较基线值下降的拷贝数；

−血清HBVDNA载量下降≥2个对数级或血清HBVDNA定量＜

1.72×104IU/ml的受试者比例。

3）各观察时间点生化学应答，指ALT水平降至正常范围内：

−ALT恢复正常的受试者比例；

−ALT在用药后不同时间点的变化。

4）第72周组织学应答，指与治疗前活检相比，组织学活动指数至少降低2分（降低＞2-5分），并没有纤维恶化。

安全性指标：

1）评价研究过程中的不良事件及异常实验室值，并评估生命体征、体格检查、心电图的变化。

安全性监测从入选时开始，特别是血、尿常规、肝功能及可能出现的不良反应。

2）停药后复发情况：

达到了治疗综合应答标准，但停药后

−HBVDNA水平重新阳转的受试者比例；

−HBeAg重新阳转的受试者比例；

−ALT在停药后重新异常的受试者比例；

−同时满足以上3项的受试者病例。

判断标准：

2009年版欧洲肝病研究学会乙型肝炎防治指南治疗的监测和停药终点：

对HBeAg阳性的患者，治疗24及48周时及治疗结束后24周应监测HBeAg及抗-HBe、HBeAg/抗-HBe血清学转换、ALT恢复正常、HBVDNA低于2000IU/ml为期望疗效；随访中出现HBVDNA低于实时定量PCR检测下限为最佳疗效，因为其与HBsAg消失相关。

2009年美国慢乙肝指南慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答的定义：

生化学-血清ALT下降至正常范围；病毒学-血清HBVDNA下降至用PCR测定测不到的水平，且原HBeAg阳性的患者HBeAg消失；组织学-肝脏活检与治疗前比较组织学活动指数至少减少2点且纤维化评分无恶化。

统计方法

所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于0.05被认为所检验的差别有

统计意义。

主要疗效指标的主要分析用ITT人群进行分析，PP人群分析作为辅助性分析；其它疗效分析仅用ITT人群进行分析。

所有安全性分析均用安全性人群进行分析。

结果和结论

疗效结果：

在主要疗效指标，第48周发生HbeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换应答，发生例数分别为：

安慰剂组23（12.2%）例；εPA-44900μg组21

（11.1%）例。

安慰剂组和εPA-44900μg组的血清转换应答率在双侧0.05

的检验水平下无统计学差异（P值为0.7342）。

再以基线特征亚组分层，

以性别（男/女）、年龄（18-45岁/46-65岁）、有无肝炎治疗史（有/无）、基线ALT值（为正常值上限2-5倍/5-10倍）、研究中心分层分析，两组在第48周发生HBeAg/抗-HBe血清学转换的比率，均无统计学差异。

在符合方案人群中，亦有类似的结果。

次要疗效结果中，乙肝血清学应答在第12、24、36、48、60、72、84、96周各观察时间点的数据，虽然每一访问周的应答率都比上一周有所增加，其结论仍与主要疗效结果类似。

即在各访问周，安慰剂组与εPA-44900μg组之间，关于乙肝血清学应答率在双侧0.05的检验水平下，在统计意义上没有差别。

病毒学应答情况在第12、24、36、48、60、72、84、96周各观察时间点的数据：

血清HBVDNA水平检测不到的受试者比例，血清HBNDNA较基线下降拷贝数，血清HBVDNA载量下降大于或等于2个对数级或血清HBVDNA定量<1.72×104IU/mL的受试者比例，在每一个访问周的HBVDNA定量都较上一个访视周有所降低，尤其在第12周较基线下降最明显，但安慰剂组与εPA-44900μg组之间，关于病毒学应答结果在双侧0.05的检验水平下，除血清HBVDNA载量较基线下降的对数级协方差分析（观测值）第60周访视点显示安慰剂组优于εPA-44900μg组

（P=0.0215），余访视周的数据两组在统计意义上没有差别。

但该60周的

表现考虑可能源于偶然性，甚至都不能断言安慰剂组在第60周好于εPA-44900μg组，因为在第60周之前和之后都未能观测到两组间在统计意义上的差异。

各观察时间点生化学应答，指ALT水平恢复正常、ALT在用药后不同时间点的变化。

第12、24、36、48、60、72、84、96的数据，均显示ALT水平在每一访视周较上一访视周均有所降低，且在第12周较基线降低幅度最明显。

但安慰剂组与εPA-44900μg组之间，关于生化学应答率在双侧0.05的检验水平下，在统计意义上没有差别。

本研究在基线共有125例受试者进行肝组织学检查，在第72周的组织学应答，显示安慰剂组与εPA-44900μg组之间，在双侧0.05的检验水平下，在统计意义上没有差别。

安全性结果：

378例受试者中共149例受试者发生了368例次不良事件：

安慰剂组为

72例（38.1%）受试者、179例次不良事件；εPA-44900μg组为77例（40.7%）受试者、189例次不良事件。

安慰剂组和εPA-44900μg组发生过不良事件的患者比例基本相当。

不良事件在器官系统表现中，发生最多的是感染及侵染类疾病，主要表现有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎；其次胃肠系统疾病，主要表现为腹泻、恶心和腹痛；第三位是全身性疾病及给药部位各种反应，主要表现是注射部位局部反应、注射部位痛和发热；再其次是呼吸系统、胸及纵

膈疾病，主要表现有咳嗽、口咽疼痛，各类神经系统疾病出现的症状是头晕和头痛等。

不良事件在安慰剂组和εPA-44900μg组的发生情况基本类似。

与研究药物相关的不良事件：

在εPA-44900μg组中，表现最多的是给药部位各种反应，有注射部位痛、注射部位红/红斑、注射部位瘙痒、注射部位肿/胀及注射部位局部反应，其次有皮肤及皮下组织疾病的皮疹。

在安慰剂组中，与研究药物有关的不良事件表现最多的亦是给药部位各种反应，有注射部位痛、红、肿、瘙痒、包块。

其次是胃肠系统疾病的恶心、上腹痛、腹泻。

至本研究结束，εPA-44900μg组所有与研究有关的AE，除皮疹需合并用药治疗，其他均未予处理，AE转归已全部痊愈。

安慰剂组与研究有关的AE除肝功能障碍恶化需合并用药治疗，其他均未予处理；所有的这些AE中除1例CK增高至研究结束时仍持续，其他转归也已痊愈。

本研究中没有死亡事件发生，共发生1例严重不良事件，为εPA-44900μg组受试者在注射研究药物后出现过敏性休克，与研究药物关系无法判定，转归已痊愈。

停用恩替卡韦后的复发情况，因2组达恩替卡韦停药标准后停用恩替卡韦的受试者例数少，安慰剂组和εPA-44900μg组分别为24、22例；发生HBVDNA水平重新阳转、HBeAg重新阳转、ALT重新异常的例数均较少，故只进行了描述性统计分析。

生命体征观测值（脉搏、血压、体温、呼吸）在各用药组间基本平衡。

心电图，甲功，AFP，抗核抗体，腹部B超，异常有临床意义的例数都很小，而且在两组间基本平衡。

体格检查基本都正常。

结论：

本研究药物依从性好，在两组中，恩替卡韦和εPA-44的依从性均达98%以上。

发生的不良事件，在安慰剂组和εPA-44900ug组发生例数大致平衡，发生最多的是感染及侵染类疾病，主要表现有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎；其次胃肠系统疾病，主要表现为腹泻、恶心和腹痛；第三位的是全身性疾病及给药部位各种反应，主要表现是注射部位局部反应、注射部位痛和发热；与研究药物相关的不良事件主要为注射部位各种反应。

不良事件严重程度主要为轻、中度，且绝大部分未经处理即痊愈。

故研究药物εPA-44安全性、耐受性好。

本研究中，在主要疗效指标HBeAg血清学转换和次要疗效指标血清学应答（HBeAg血清学转换、HBeAg转阴、HBeAg滴度变化）、病毒学应答

（HBVDNA检测不到、HBVDNA载量下降）和生化学应答（ALT恢复正常、ALT不同时间点变化）在各访视点，安慰剂组和合成肽900ug组表现类似，与基线期比较都有持续好转，但两组之间没有具有统计学意义的差异。

4伦理学

特此声明本研究获得了各研究中心伦理委员会、政府药监局批准，研究者执行是绝对符合医疗道德。

确认该临床试验是在依据《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）科学和道德原则指导下实施的，试验研究开始前，临床试验方案、病例报告表（CRF）、知

情同意书均得到伦理委员会的批准，通过知情同意和知情同意书来保障受试者的权益、安全和健康，同时制定严格的受试者选择、排除的标准，保证试验研究的道德原则。

全部受试者在加入研究前，已向其详细解释研究详情，并给予充足时间考虑，自愿同意参加，并签署知情同意书。

伦理委员会批件（见附件17.1）、知情同意书样本（见附件17.2）、CRF样本（见附件17.5）均见附件。

5试验研究人员

主要研究者

姓名

单位及地址

浙江大学医学院附属第一医院感染科地址：

杭州市庆春路79号邮编：

310006

合作研究者（排名不分先后）

1.姓名

单位及地址

中国人民解放军302医院非感染疾病科

地址：

北京市丰台区西四环中路100号邮编：

100039

2.姓名

单位及地址

中国人民解放军第三军医大学西南医院感染科地址：

重庆市沙坪坝区高滩岩正街30号邮编：

400038

3.姓名

单位及地址

第四军医大学唐都医院感染科地址：

陕西省西安市灞桥区新寺路1号邮编：

710032

4.姓名

单位及地址

武汉大学人民医院感染科地址：

湖北省武汉市武昌区紫阳路99号邮编：

430060

5.姓名

单位及地址

中南大学湘雅医院感染科地址：

中国湖南长沙市湘雅路87号邮编：

410008

6.姓名

单位及地址

中南大学湘雅二院感染科地址：

湖南省长沙市人民中路86号邮编：

410011

7.姓名