临床试验总结分析报告样本.docx

1、临床试验总结分析报告样本治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗 HBeAg 阳性的慢性乙 型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心 II 期临床研究方案编号：71006.04 版本：0.2临床试验总结报告1 封面标题研究题目治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心 II 期临 床研究研究编号71006.04研究药物通用名治疗用（合成肽）乙肝疫苗研究开始日期2010 年 06 月 05 日研究完成日期2014 年 1 月 28 日药品注册申请人重庆佳辰生物工程有限公司（盖章）中国人民解放军第三军医大学（盖章）主要

2、研究者签名： 日期： 研究负责单位浙江大学医学院附属第一医院（盖章）申请人联系人重庆佳辰生物工程有限公司 联系人：地址：重庆市大渡口区八桥镇建桥工业园金桥路 15 号 邮编：电话： 电子邮箱：中国人民解放军第三军医大学联系人： 地址： 邮编： 电话： 电子邮箱：统计学负责人单位：RPS 医药科技（北京）有限公司签名： 日期： 报告日期2013 年 12 月 11 日原始资料保存地点原始资料保存于各研究中心及申办方处01 中心：浙江大学医学院附属第一医院联系人：联系地址：邮编：02 中心：中国人民解放军第 302 医院联系人：联系地址：邮编：03 中心：中国人民解放军第三军医大学西南医院联系人：

3、联系地址：邮编：04 中心：中国人民解放军第四军医大学唐都医院联系人：联系地址：邮编：05 中心：武汉大学人民医院联系人：联系地址：邮编：06 中心：中南大学湘雅医院联系人：联系地址：邮编：07 中心：中南大学湘雅二医院联系人：联系地址：邮编：08 中心：中国人民解放军八一医院联系人：联系地址：邮编：09 中心：江苏省人民医院联系人：联系地址：邮编：10 中心：南京市第二医院联系人：联系地址：邮编：11 中心：温州医学院附属第一医院联系人：联系地址：邮编：12 中心：北京佑安医院联系人：联系地址：邮编：13 中心：昆明医学院附属第一医院联系人：联系地址：邮编：14 中心：深圳市第三人民医院（深

4、圳市东湖医院）联系人：邮编：15 中心：安徽医科大学附属第一医院联系人：联系地址：邮编：申办方：重庆佳辰生物工程有限公司联系人：联系地址：邮编：2 目录1 封面标题 12 目录 42.1. 表格目录 72.2. 图表目录 73 研究摘要 84 伦理学 155 试验研究人员 166 缩略语 217 引言 228 试验目的 239 试验管理 2310 试验设计 2410.1 试验总体设计及方案的描述 2410.2 试验设计及对照组选择的考虑 2510.3 研究对象的选择 2610.3.1 入选标准 2610.3.2 排除标准 2610.3.3 受试者提前终止研究 2710.4 试验过程 2710.

5、4.1 研究给药方案 2710.4.2 试验药物 2810.4.3 分组方法 2810.4.4 试验用药剂量选择依据及用药时间 2910.4.5 盲法及紧急破盲 2910.4.6 既往及伴随用药 3010.4.7 治疗依从性 3010.5 有效性和安全性指标 3010.5.1 有效性和安全性评估及流程图 3010.5.2 有效性和安全性指标的准确性、可靠性和相关性 3410.5.3 有效性主要终点 3410.6 数据质量保证 3410.7 统计处理方案及样本量确定 3410.7.1 统计及分析计划 3410.7.2 样本量确定 3510.8 方案修订 3510.9 期中分析 3611 研究对象

6、 3711.1 受试者描述 3711.2 试验方案偏离 3812 有效性分析 4012.1 分析数据集 4012.1.1 意向性治疗（ITT）人群 4012.1.2 符合方案（PP）人群 4012.1.3 安全性人群 4212.2 人口统计学及其他基线特征 4212.3 用药依从性 4312.4 合并用药 4312.5 有效性分析 4412.5.1 主要疗效分析 4412.5.2 次要疗效分析 4512.5.3 有效性小结 5913 安全性评估 6113.1 药物暴露程度 6113.2 不良事件 61 不良事件总结 62 不良事件描述 6313.3. 死亡、其他严重不良事件和重要不良事件 65

7、13.4. 停药后复发情况 6513.5. 实验室检查、生命体征、体格检查及其他与安全性相关的临床观察评估 6613.6. 妊娠 6613.7. 安全性小结 6614 讨论和结论 6714.1 讨论 6714.2 结论 6915 参考文献 7016 附件 7116.1 伦理委员会批件 7116.2 知情同意书样稿 7116.3 临床研究单位情况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中的职责及其简历 7116.4 临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件 7116.5 病例报告表（CRF）样本 7116.6 总随机表 7116.7 试验用药品检验报告书及试制记录（包

8、括安慰剂） 7116.8 阳性对照药的说明书，受试药（如为已上市药品）的说明书 7116.9 试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表 7116.10 严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告 7116.11 统计分析报告 7116.12 多中心临床试验的多中心小结表 7116.13 主要参考文献的复印件 7116.14 其他 712.1. 表格目录表 第 48 周发生 HBeAg 转阴同时抗-HBe 转阳的血清转换 - ITT 人群 45表 12.5.2.-1 血清学应答按访视周分析：发生 HBeAg 转阴同时抗-HBe 转阳的血清学转换（观 测值）- IT

9、T 人群 46表 血清学应答按访视周分析：发生 HBeAg 阴转率（观测值）- ITT 人群 48表 血清学应答按访视周分析：HBeAg 滴度的变化（观测值）- ITT 人群 50表 病毒学应答按访视周分析：血清 HBV DNA 检测不到的受试者比例（观测值）-ITT 人群 51表 病毒学应答按访视周分析：血清 HBV DNA 载量较基线下降的对数级协方差分 析（观测值）- ITT 人群 53表 病毒学应答按访视周分析：血清 HBV DNA 载量下降大于/等于 2 个对数级或血 清 HBV DNA 定量1.72104IU/ml 的受试者比例（观测值）- ITT 人群 54表 生化学应答按访视周

10、分析：ALT 水平降至正常的受试者比例（观测值）- ITT人群 56表 生化学应答按访视周分析：ALT 在不同时间点的变化（观测值）- ITT 人群57 表 组织学应答比例在第 72 周分析 ALT（观测值）- ITT 人群 59表 13.1.-1 药物暴露汇总 - 安全性人群 61表 13.2.1.-1 不良事件总结- 安全性人群 62表 13.2.2.2-1. 不良事件按器官系统分类、首选术语的总结 63表 13.4.-1 停服恩替卡韦后复发情况总结 65表 13.6.-1 妊娠事件汇总 662.2. 图表目录图 11.1.-1 受试者分配 373 研究摘要药品注册申请人重庆佳辰生物工程有

11、限公司中国人民解放军第三军医大学研究药物名称治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（PA-44）研究名称治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗 HBeAg 阳性的慢性 乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心 II 期临床研究临床试验分期II 期临床试验主要研究人员该研究发表论文暂无研究时间开始时间：2010 年 06 月 06 日（召开研究者会议）结束时间：2014 年 1 月 28 日研究目的初步评价与单用恩替卡韦相比，治疗用（合成肽）乙肝疫苗（PA-44） 联合恩替卡韦治疗 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎的疗效及安全性。研究方法随机、双盲、多中心设计受试者数目（计 划的和分析的）计划入

12、组：378 例受试者 分析人数：378 例受试者入选及排除标准入选标准1) 入选本研究的受试者必须符合下列所有条件：2) 年龄 18-65 岁，性别不限；3) 符合 2005 年版的“慢性乙型肝炎防治指南”的慢性乙型肝炎诊断标 准（HBsAg 阳性超过 6 个月），且； 从未接受系统的抗乙肝病毒药物治疗； HBV-DNA1.72104 IU/ml； HBeAg 阳性，HBeAb 阴性； ALT 在正常值上限的 2-10 倍之间；4) HLA-A2 阳性；5) 具有下列血液学和血液生化指标的代偿性肝病： 白细胞3.5109/L； 中性粒细胞1.5109/L； 其他：自身免疫性疾病、活动性结核、恶

13、性疾病（如 肿瘤）、神经或精神疾病病史、急、慢性胰腺炎病 史等。5) 研究用药前曾接受系统性的抗乙肝病毒治疗药物（干扰素、阿德 福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定）和免疫调节剂（胸腺 肽等）治疗；6) 过敏体质或可疑对本研究药物过敏；7) 怀孕、哺乳期或研究期间计划怀孕的女性受试者或男性受试者的女 伴计划怀孕；8) 有酗酒（饮酒 5 年以上，每天酒精含量男性大于 40g，女性大于20g）及已知药物依赖者；9) 器官移植史（除角膜移植和毛发种植外）；10) 近 3 个月内参加过任何药物临床研究者；11) 存在任何其他研究者认为不适合入选本研究或完成研究的因素。受试药物的规格、批号、用法 用量治

14、疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗 PA-44规格：300ug/支批号：20100424、20100429、20100604、20100611、20100618、用法：上臂皮下注射 用量：1) 治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：在第 0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44 及 48 周，共 15 次，注射 PA-44 900 g；2) 空脂质体联合恩替卡韦治疗组：不注射（合成肽）乙肝疫苗 PA-44。恩替卡韦规格-1：1.0mg/片批号：0905691、0905692用法：口服规格-2：0.5mg/片批号：1108661、1104669、1112679，120

15、1664用法：口服 用量：两组均口服恩替卡韦, 至少 52 周。若第 48 周，达到综合应答标准，则在第 52 周停用恩替卡韦，若第 60 周，达到综合应答标准，则在第 64 周停用恩替卡韦，若第 72 周，达到综合应答标准，则在第 76 周停用恩替卡韦，若第 84 周，达到综合应答标准，则在第 88 周停用恩替卡韦，若 84周后仍未达到综合应答标准，则继续口服恩替卡韦至 96 周。对 照 药 物 的 规格、批号、用法 用量空脂质体规格：300ug/支批号：20100416、20100420、20100508、20100514、20100521、20100528用法：上臂皮下注射 用量：1)

16、治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：不注射空脂质体；2) 空脂质体联合恩替卡韦治疗组：在第 0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44 及 48 周，共 15 次，注射相当于 900ug 空 脂质体。评估标准疗效评价： 主要疗效指标：主要疗效指标第48周时发生HBeAg血清转换率。 次要疗效指标：次要疗效指标包括受试者血清学、病毒学、生化学等指标。 1) 各观察时间点的血清学应答： 各观察时间点（除 48 周）发生 HBeAg 血清转换率 各观察时间点血清 HBeAg 转阴率； HBeAg 滴度变化；2) 各观察时间点病毒学应答情况: 血清 HBV DNA

17、水平检测不到的受试者比例； 血清 HBV DNA 较基线值下降的拷贝数； 血清 HBV DNA 载量下降2 个对数级或血清 HBV DNA 定量1.72104 IU/ml 的受试者比例。3) 各观察时间点生化学应答，指 ALT 水平降至正常范围内： ALT 恢复正常的受试者比例； ALT 在用药后不同时间点的变化。4) 第 72 周组织学应答，指与治疗前活检相比，组织学活动指数至少 降低 2 分（降低2-5 分），并没有纤维恶化。安全性指标：1) 评价研究过程中的不良事件及异常实验室值，并评估生命体征、体 格检查、心电图的变化。安全性监测从入选时开始，特别是血、尿常 规、肝功能及可能出现的不良

18、反应。2) 停药后复发情况：达到了治疗综合应答标准，但停药后 HBV DNA 水平重新阳转的受试者比例； HBeAg 重新阳转的受试者比例； ALT 在停药后重新异常的受试者比例； 同时满足以上 3 项的受试者病例。 判断标准：2009 年版欧洲肝病研究学会乙型肝炎防治指南 治疗的监测和停药终点：对 HBeAg 阳性的患者，治疗 24 及 48 周时及治疗结束后 24 周应监测 HBeAg 及抗-HBe、HBeAg/抗-HBe 血清学转换、ALT 恢复正常、HBV DNA 低于 2000IU/ml 为期望疗效；随访中出现 HBV DNA 低于实时定量 PCR 检测下限为最佳疗效，因为其与 HB

19、sAg 消失相关。2009 年美国慢乙肝指南 慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答的定义：生化学- 血清 ALT 下降至正常范围；病毒学-血清 HBV DNA 下降至用 PCR 测定 测不到的水平，且原 HBeAg 阳性的患者 HBeAg 消失；组织学-肝脏活检 与治疗前比较组织学活动指数至少减少 2 点且纤维化评分无恶化。统计方法所有的统计检验均采用双侧检验，P 值小于 0.05 被认为所检验的差别有统计意义。主要疗效指标的主要分析用 ITT 人群进行分析，PP 人群分析 作为辅助性分析；其它疗效分析仅用 ITT 人群进行分析。所有安全性分 析均用安全性人群进行分析。结果和结论疗效结果：在主要疗效指标

20、，第 48 周发生 HbeAg 转阴同时抗-HBe 转阳的血清转换 应答，发生例数分别为：安慰剂组 23（12.2%）例；PA-44 900g 组 21（11.1%）例。安慰剂组和 PA-44 900g 组的血清转换应答率在双侧 0.05的检验水平下无统计学差异（P 值为 0.7342）。再以基线特征亚组分层，以性别（男/女）、年龄（18-45 岁/46-65 岁）、有无肝炎治疗史（有/无）、 基线 ALT 值（为正常值上限 2-5 倍/5-10 倍）、研究中心分层分析，两组 在第 48 周发生 HBeAg/抗-HBe 血清学转换的比率，均无统计学差异。在 符合方案人群中，亦有类似的结果。次要

21、疗效结果中，乙肝血清学应答在第 12、24、36、48、60、72、84、 96 周各观察时间点的数据，虽然每一访问周的应答率都比上一周有所增 加，其结论仍与主要疗效结果类似。即在各访问周，安慰剂组与 PA-44 900g 组之间，关于乙肝血清学应答率在双侧 0.05 的检验水平下，在统 计意义上没有差别。病毒学应答情况在第 12、24、36、48、60、72、84、96 周各观察时间点 的数据：血清 HBV DNA 水平检测不到的受试者比例，血清 HBN DNA 较基线下降拷贝数，血清 HBV DNA 载量下降大于或等于 2 个对数级或 血清 HBV DNA 定量1.72104IU /mL

22、的受试者比例，在每一个访问周的 HBV DNA 定量都较上一个访视周有所降低，尤其在第 12 周较基线下降 最明显，但安慰剂组与 PA-44 900g 组之间，关于病毒学应答结果在双 侧 0.05 的检验水平下，除血清 HBV DNA 载量较基线下降的对数级协方 差分析（观测值）第 60 周访视点显示安慰剂组优于 PA-44 900g 组（P=0.0215），余访视周的数据两组在统计意义上没有差别。但该 60 周的表现考虑可能源于偶然性，甚至都不能断言安慰剂组在第 60 周好于 PA-44 900 g 组，因为在第 60 周之前和之后都未能观测到两组间在统计 意义上的差异。各观察时间点生化学应

23、答，指 ALT 水平恢复正常、ALT 在用药后不同时 间点的变化。第 12、24、36、48、60、72、84、96 的数据，均显示 ALT 水平在每一访视周较上一访视周均有所降低，且在第 12 周较基线降低幅 度最明显。但安慰剂组与 PA-44 900g 组之间，关于生化学应答率在双 侧 0.05 的检验水平下，在统计意义上没有差别。本研究在基线共有 125 例受试者进行肝组织学检查，在第 72 周的组织学 应答，显示安慰剂组与 PA-44 900g 组之间，在双侧 0.05 的检验水平下， 在统计意义上没有差别。安全性结果：378 例受试者中共 149 例受试者发生了 368 例次不良事件

24、：安慰剂组为72 例（38.1%）受试者、179 例次不良事件；PA-44 900g 组为 77 例（40.7%） 受试者、189 例次不良事件。安慰剂组和 PA-44 900g 组发生过不良事件 的患者比例基本相当。不良事件在器官系统表现中，发生最多的是感染及侵染类疾病，主要表 现有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎；其次胃肠系统疾病，主要表现为腹 泻、恶心和腹痛；第三位是全身性疾病及给药部位各种反应，主要表现 是注射部位局部反应、注射部位痛和发热；再其次是呼吸系统、胸及纵膈疾病，主要表现有咳嗽、口咽疼痛，各类神经系统疾病出现的症状是 头晕和头痛等。不良事件在安慰剂组和 PA-44 900g 组的发

25、生情况基本 类似。与研究药物相关的不良事件：在 PA-44 900g 组中，表现最多的是给药 部位各种反应，有注射部位痛、注射部位红/红斑、注射部位瘙痒、注射 部位肿/胀及注射部位局部反应，其次有皮肤及皮下组织疾病的皮疹。在 安慰剂组中，与研究药物有关的不良事件表现最多的亦是给药部位各种 反应，有注射部位痛、红、肿、瘙痒、包块。其次是胃肠系统疾病的恶 心、上腹痛、腹泻。至本研究结束，PA-44 900g 组所有与研究有关的 AE，除皮疹需合并用 药治疗，其他均未予处理，AE 转归已全部痊愈。安慰剂组与研究有关的 AE 除肝功能障碍恶化需合并用药治疗，其他均未予处理；所有的这些 AE 中除 1

26、例 CK 增高至研究结束时仍持续，其他转归也已痊愈。本研究中没有死亡事件发生，共发生 1 例严重不良事件，为 PA-44 900g 组受试者在注射研究药物后出现过敏性休克，与研究药物关系无法判定， 转归已痊愈。停用恩替卡韦后的复发情况，因 2 组达恩替卡韦停药标准后停用恩替卡 韦的受试者例数少，安慰剂组和 PA-44 900 g 组分别为 24、22 例；发 生 HBV DNA 水平重新阳转、HBeAg 重新阳转、ALT 重新异常的例数均 较少，故只进行了描述性统计分析。生命体征观测值（脉搏、血压、体温、呼吸）在各用药组间基本平衡。 心电图，甲功，AFP，抗核抗体，腹部 B 超，异常有临床意义

27、的例数都 很小，而且在两组间基本平衡。体格检查基本都正常。结论：本研究药物依从性好，在两组中，恩替卡韦和 PA-44 的依从性均达 98% 以上。发生的不良事件，在安慰剂组和 PA-44 900ug 组发生例数大致平 衡，发生最多的是感染及侵染类疾病，主要表现有鼻咽炎、上呼吸道感 染和咽炎；其次胃肠系统疾病，主要表现为腹泻、恶心和腹痛；第三位 的是全身性疾病及给药部位各种反应，主要表现是注射部位局部反应、 注射部位痛和发热；与研究药物相关的不良事件主要为注射部位各种反 应。不良事件严重程度主要为轻、中度，且绝大部分未经处理即痊愈。 故研究药物 PA-44 安全性、耐受性好。本研究中，在主要疗效

28、指标 HBeAg 血清学转换和次要疗效指标血清学应 答（HBeAg 血清学转换、HBeAg 转阴、HBeAg 滴度变化）、病毒学应答（HBV DNA 检测不到、HBV DNA 载量下降）和生化学应答（ALT 恢复 正常、ALT 不同时间点变化）在各访视点，安慰剂组和合成肽 900ug 组 表现类似，与基线期比较都有持续好转，但两组之间没有具有统计学意 义的差异。4 伦理学特此声明本研究获得了各研究中心伦理委员会、政府药监局批准，研究者执行是绝对符 合医疗道德。确认该临床试验是在依据赫尔辛基宣言和药物临床试验质量管理规范（GCP） 科学和道德原则指导下实施的，试验研究开始前，临床试验方案、病例报

29、告表（CRF）、知情同意书均得到伦理委员会的批准，通过知情同意和知情同意书来保障受试者的权益、安全 和健康，同时制定严格的受试者选择、排除的标准，保证试验研究的道德原则。全部受试者 在加入研究前，已向其详细解释研究详情，并给予充足时间考虑，自愿同意参加，并签署知 情同意书。伦理委员会批件（见附件 17.1）、知情同意书样本（见附件 17.2）、CRF 样本（见 附件 17.5）均见附件。5 试验研究人员主要研究者姓名单位及地址浙江大学医学院附属第一医院感染科 地址：杭州市庆春路 79 号 邮编：310006合作研究者（排名不分先后）1. 姓名单位及地址中国人民解放军 302 医院非感染疾病科地

30、址：北京市丰台区西四环中路 100 号 邮编：1000392. 姓名单位及地址中国人民解放军第三军医大学西南医院感染科 地址：重庆市沙坪坝区高滩岩正街 30 号 邮编：4000383. 姓名单位及地址第四军医大学唐都医院感染科 地址：陕西省西安市灞桥区新寺路 1 号 邮编：7100324. 姓名单位及地址武汉大学人民医院感染科 地址：湖北省武汉市武昌区紫阳路 99 号 邮编：4300605. 姓名单位及地址中南大学湘雅医院感染科 地址：中国湖南长沙市湘雅路 87 号 邮编：4100086. 姓名单位及地址中南大学湘雅二院感染科 地址：湖南省长沙市人民中路 86 号 邮编：4100117. 姓名