曲马多.docx
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曲马多
曲马多
曲马多是一种结构与可待因及吗啡类似的中枢镇痛药，含有两种对映异构体，它们通过不同机制发挥镇痛作用。
（+）-曲马多及其代谢产物（+）-O-去甲基曲马多（M1）是μ受体的激动剂，（+）-曲马多和（-）-曲马多分别抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，提高了对脊髓疼痛传导的抑制作用。
两种异构体的补充和协同作用增强了镇痛作用并提高了耐受性，曲马多应分类位中枢性镇痛药。
曲马多有片剂、胶囊和缓释剂等口服剂型、肛用栓剂，和供肌内、静脉或皮下注射用注射剂，适用于不同情况的个体化给药。
口服给药后，曲马多能迅速完全地吸收。
缓释剂在整个12小时内产生活性代谢产物，血药浓度达峰时间约在4.9小时，生物利用度为87%～95%。
曲马多在体内分布迅速，血浆蛋白结合率为20%。
曲马多主要有O位去甲基和N位去甲基两种代谢方式形成葡萄糖醛酸苷和硫酸盐。
曲马多及其代谢产物主要经肾脏排泄，平均消除半衰期约为6小时。
曲马多O位去甲基生成M1是主要发挥镇痛作用的代谢产物，由细胞色素P450（CYP）2D6催化降解，而N位去甲基生成M2则由CYP2B6和CYP3A4降解。
曲马多药动学的较大差异性部分的归因于CYP的多态性。
其去甲基化和肾脏清除都是具有立体结构选择性的。
曲马多血浆和作用靶点浓度差异大，两种对映体及其活化产物之间在药动学的相互作用，这些使得研究曲马多的药代-药效动力学存在一定的困难。
曲马多在各种急慢性疼痛中均有镇痛作用，与其他“强”效阿片类镇痛药物和非阿片镇痛药作用相当。
用于术后镇痛，等剂量曲马多和哌替啶作用相当，与非阿片类镇痛药合用有效果更佳。
由于几无临床相关的呼吸抑制，且便秘发生率低，可增强免疫功能，不易出现依赖和滥用。
曲马多用于缓解外伤、肾胆绞痛和分娩痛有着良好的镇痛效果和耐受性，也适用于癌痛或良性病变引起的慢性疼痛，尤其是神经源性疼痛。
在手术后疼痛，曲马多的推荐剂量是手术结束前30分钟静脉注射2～3mg/kg，术后患者自控止痛每24小时剂量300～400mg，其中包括每次冲击剂量不低于20～30mg。
在慢性疼痛使用的原则是开始低剂量，逐步增剂量（startlow，goslow），如第1天剂量为睡前50mg，第2天剂量为50mg每天2次（或100mg每天3次），第3天剂量为50mg每天3次（或150mg每天1次），第4到7天剂量为50mg每天4次（或100mg每天2次）。
盐酸曲马多（曲马多），为（1RS,2RS）-2（二甲氨基）1一（3一甲氧苯基）一环己醇盐酸盐，属中枢镇痛药，其结构和可待因及吗啡有相似之处。
最早于1962年合成并于1977年在德国投放市场。
其呼吸抑制、便秘和成瘾性等副作用发生率低，不属于管制药物。
曲马多于1994和1995年分别在英国和美国注册，在我国和其他一些国家也进行了广泛的研究。
近期研究证实了它的独特的药效特性归因于它是一种消旋体。
两种对映体及其代谢产物通过不同的机制发挥镇痛作用，包括与阿片受体的亲和作用和抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取作用。
这种双重作用使美国FDA把它设定为一种非传统性的中枢镇痛药。
第一节药动学特性
一、制剂配方
曲马多有多种剂型可供选择。
注射剂一支含50mg（1ml）或100mg（2ml）曲马多，供肌内、静脉或皮下注射。
速释剂型（IR）多为口服剂型，4～6次/日，有胶囊（50mg）、可溶性片剂（50mg溶于50ml水），还有滴剂（50mg＝0.5ml＝20滴或者分4次泵入）和栓剂（100mg）。
缓释剂型（SR）有数种，每日只需服2次。
缓释片剂（100、150和200mg）基于亲水基质系统，使得药物能够平均的分布，与胃肠道消化液接触后，药物的外膜逐渐的溶解形成一层缓释胶层。
缓释胶囊（100、150、200mg）内有很多直径1mm的小药丸，包含曲马多中心核和控制药物释放的外膜。
此外，双重的曲马多缓释片剂包含25mg即释和75mg缓释的剂量。
二、吸收
曲马多的药动学特性总结见表1。
口服曲马多吸收快速而且完全，滴剂和胶囊分别有0.2小时和0.5小时的滞后时间。
口服滴剂1.2小时内可达峰值血药浓度（Cmax），胶囊则在1.6～1.9小时。
单次口服100mg后Cmax大约是300μg/L。
在50～400mg剂量范围内血浆药物浓度和曲线下面积呈线性（AUC）增加。
口服单次剂量能达到几乎100%的吸收，生物利用度为70%，但因有20%～30%的首关效应，口服多次曲马多剂量100mg，4次/日，肝脏的首关效应达到饱和，Cmax比口服单次剂量要高出16%，AUC要高出36%，故多次口服可以达到约90～100%的生物利用度。
曲马多已醇滴剂和非已醇的滴剂的生物利用度大致相同。
高脂肪含量的早餐的受试者比禁食受试者口服100mg曲马多会使Cmax增加17%，AUC增加10%。
但此种食物所致生物利用度的增加不被认为有临床意义。
肌内注射曲马多注射剂吸收同样快速完全，肌内注射50mg后约在0.75小时达到166μg/L的Cmax。
肌肉或静脉注射超过30分钟，其全身作用具有相同生物等效性。
肌内注射100mg曲马多0.9～1.1小时，Cmax约为355～369μg/L。
曲马多皮下给药术后镇痛有效，但尚无有关的药动学研究。
三、缓释制剂
缓释片剂和胶囊每12小时服用一次能维持稳定的血药浓度。
体外实验证明在这12小时内，缓释制剂能释放100%的活性成分。
缓释片剂的绝对生物利用度是静脉用注射剂的67.3%，也就是说，缓释片剂和即释胶囊几乎是等效的（90%的置信区间为87.7%～103.0%，平均95.1%）。
从表1可见，缓释片剂达峰时间（tmax）为4.9±0.8h，Cmax为141.7±40.4μg/L,而即释胶囊分别为1.6±0.5h和274.1±75.3μg/L,两者的平均吸收时间分别为4.70±0.90和1.09±0.56h，这就是“缓释”的特点（表9-1）。
每日2次服用缓释片剂48小时后的稳定阶段，与同样服用方法的即释制剂比，生物利用度为87.4%（90%置信区间为81.3%～94.0%）。
即释胶囊的血药浓度峰谷波动为121%而缓释片剂仅为66%。
缓释片剂餐后服用和禁食服用比的相对生物利用度为105.1%（90%置信区间为99.0%～111.5%），波动范围为80%～125%。
摄食对缓释剂的吸收有轻微的影响，表现在稍短的tmax和稍高的Cmax，也就是说摄食能轻微的降低“缓释”的作用。
缓释胶囊的药动学特性和缓释片剂类似。
单次口服缓释胶囊50、100、200mg达到峰值血药浓度一半的时间分别为12.8、12.9、13.0小时。
服药后血药浓度和服用剂量之间为直接的线性关系（表9-1）。
与快释胶囊相比而言生物利用度只有很小的降低，而Cmax明显降低，tmax明显延长（表9-1）。
摄食对口服200mg的缓释胶囊没有影响。
在服药后的稳定阶段（约服药48小时后），每12小时服用100mg的缓释胶囊与每6小时服用50mg的快释胶囊生物利用度相当。
到达稳定阶段后，缓释胶囊的学药浓度峰谷波动范围只有57%，而普通胶囊为86%。
双重的曲马多缓释片剂包含25mg即释和75mg缓释的剂量，相比于50mg的即释胶囊和100mg的缓释片剂，更能快速提升血药浓度。
服用此种制剂比服用100mg的缓释片剂2.5小时后的血药浓度要低。
新近研究出一种供皮下、肌内及鞘内注射用的曲马多贮存系统，由单甘油酸脂和水组成，大鼠实验表明肌内注射这种制剂能稳定的镇痛10小时以上，但尚未进入临床。
四、分布
曲马多快速分布于全身，分布半衰期分别为6分钟和1.7小时。
口服和胃肠外给药的分布总容积分别高达306L和203L，提示了高度组织亲和性，血浆蛋白结合率约为20%。
静脉注射曲马多100mg后0.25、0.5、1、2小时的血药浓度分别为612、553、483和409μg/L。
在鼠类模型中，曲马多主要分布于肺、脾、肝、肾和脑。
口服曲马多后脑内峰值出现在10分钟左右，而它的主要活性代谢产物O-去甲基曲马多（M1）峰值浓度出现在20～60分钟。
小鼠模型中，血浆曲马多/M1一直为0.5～1.0,而脑内比值给药10分钟后为10，20～50分钟期间为2。
大鼠模型中，血浆曲马多/M1比值一直在0.5～1.5,而脑内给药10分钟后为15，其后为4～7。
故在鼠类模型中，相对于血浆分布而言，曲马多/M1优先分布于脑组织。
曲马多能通过胎盘屏障，脐静脉血药浓度是母体浓度的80%。
极少量的（0.1%）曲马多和M1能进入乳汁并在服药16小时内被检测出来。
五、代谢和清除
曲马多主要（90%）通过肾脏排泄，用放射性标记检测到剩余的量可从粪便排出。
一个关于9例胆囊扩张患者的研究发现仅有1%的曲马多及其代谢产物从胆汁排出。
肌内注射曲马多50mg30分钟后，唾液和尿液中的药物浓度明显的高于血浆中的药物浓度。
唾液、尿液和的血浆中的药物浓度几乎同时达到峰值，此后血液、唾液中的浓度和肾脏清除速率几乎是平行的。
唾液中的药物浓度是同时间血药浓度的7～8倍，而尿液中的则有43～46倍。
曲马多的平均清除半衰期为5～6小时（表9-1），静脉注射和口服给药的平均总体清除率分别为467ml/min（大约28L/h）和710～742ml/min（大约43～44L/h）。
表9-1曲马多的平均清除半衰期
分析物
化学结构
每种化合物百分比（人）
M1
O-去甲基
>10
M2
N-去甲基
>10
M3
N，N-双去甲基
>10
M4
O，N，N-三去甲基
5～10
M5
O，N-双去甲基
<2
M6
4羟环己基-曲马多
5～10
M7
4羟环己基-N-去甲基-曲马多
2～5
M8
4羟环己基-N，N-双去甲基-曲马多
<2
M9
4-氧环己烷曲马多
<2
M10
脱氢曲马多
<2
M11
2-甲酰基-1-（3-甲氧苯）环己烷
<2
M12
葡萄糖醛曲马多
<2
M13
葡萄糖醛M1
2～5
M14
葡萄糖醛M4
<2
M15
葡萄糖醛M5
2～5
M16
葡萄糖醛M6
2～5
M17
葡萄糖醛M7
<2
M18
葡萄糖醛M8
<2
M19
硫酸曲马多
<2
M20
硫酸M1
2～5
M21
硫酸M4
2～5
M22
硫酸M5
5～10
M23
硫酸M6
<2
曲马多的代谢主要分为两个阶段，第一阶段为N位去甲基和O位去甲基，第二阶段为O位去甲基后的轭合。
目前所知有11种代谢产物，5种为第一阶段的代谢产物（M1-M5），6种为第二阶段的代谢产物（M1，M4和M5的葡萄糖醛酸盐和硫酸盐）。
曲马多在动物体内比在人体内代谢快得多：
分别给予1%和25%～30%的口服剂量，从尿液中排出的量是一样的。
在所有物种中，M1及其轭合物、M5及其轭合物和M2是主要代谢产物，而M3、M4及其轭合物含量非常低。
一项104例志愿者参加的试验中，口服50mg的曲马多，24小时尿液中平均排泄曲马多、M1和M2的量分别为口服量的12%、15%和4%，其中有两位志愿者表现出非常大的个体差异。
两人分别按1.06mg/kg和1.25mg/kg剂量服用14C标记的曲马多，一人的主要产物是M1及其轭合物和M5及其轭合物，而另一个则是M2。
与上述包含白种人的试验相反，曲马多的生物转化在非洲人群中大大降低。
在10例尼日利亚志愿者中，口服100mg曲马多后约有96%的曲马多未经代谢的从尿液中排出。
曲马多代谢的人种差异原因还需进一步的研究。
研究发现，正常男性志愿者口服100 mg曲马多后，尿液中总共有23种代谢产物，包括11种第一阶段产物（M1-M11）和12种轭合物（7种葡萄糖醛酸盐和5种硫酸盐），它们是经由以下6种代谢途径产生的：
O位去甲基化、N位去甲基化、环已基氧化、N位脱烷基、脱水和共轭反应。
先前所知的M1-M5确认为主要代谢产物，另外6种第一阶段代谢产物（M6-M11）是新近确立的代谢途径产物。
M12-M18为葡萄糖醛酸盐，M19-M23为硫酸盐，其中M13-M15和M20-M23为以前报道的M1，M4和M5的轭合物。
另外的第一阶段代谢产物M25-M29和第二阶段代谢产物M24和M30只被发现存在于大鼠和犬类体内，而人没有。
关于曲马多代谢的体外研究采用10mg/L曲马多孵育的肝线粒体进行，发现有82%未经代谢的曲马多和8种代谢产物。
在目前发现的26种人体内代谢产物中，有7种（M12，M19-M23和M33）是大鼠和犬类所没有的。
人体内由曲马多产生M1的代谢过程是比较缓慢的，口服或栓肛100mg曲马多，M1达到峰值血药浓度的时间tmax比曲马多长约1.4小时，M1的Cmax不超过曲马多的18%～26%。
口服多次剂量或服用缓释胶囊，M1和曲马多的tmax相近。
单次或多次口服曲马多，M1的AUC为母体物的25%左右，两种给药方式M1的清除半衰期分别为6.7小时和7.0小时，和曲马多并无明显差异。
关于曲马多的其他代谢产物的药动学特性还没有很多详尽的研究，有报道称这些代谢产物的生物半衰期和母体物相近，多次给药活性代谢物蓄积的可能性很小。
同曲马多一样，所有的代谢产物都几乎完全从肾脏排泄，从胆汁排出的量极少。
N位氧化曲马多是曲马多的前体物，尽管它没有直接的药效作用，但在鼠类模型中发现有剂量相关的长时间减轻伤害感受的作用。
给小鼠曲马多或N位氧化曲马多，曲马多的血药浓度一样，说明前体物的转化是非常完全的。
与曲马多给药后血药浓度快速达到峰值然后快速下降相反，N位氧化曲马多血药浓度上升缓慢且能维持很长一段时间。
因此，N位氧化曲马多能够发挥较长时间的临床效果，减轻血药浓度的骤然下降，有可能减轻药物带来的副作用。
六、细胞色素P450的生物转化
体外研究表明，O位去甲基曲马多生成M1的过程由肝细胞色素P450（CYP）2D6催化，此生物转化过程能被奎尼丁特异性CYP2D6抑制剂所抑制。
此外，研究还发现在人肝微粒体中M1的生成和右美沙芬O位脱甲基酶（CYP2D6的标记物）之间有良好的相关性。
编码CYP2D6的基因呈多态性，众多不同的等位基因的存在导致产生了各种功能不同的酶。
从表型上来说，90%～95%的白种人为“强代谢”类型，其余为“弱代谢”类型。
在“弱代谢”者体内提纯的肝微粒体中，M1的生成显著降低。
按2mg/kg给予曲马多，强代谢者血浆（+）-M1含量波动于10～100μg/L，而在弱代谢者接近或低于检测低限3μg/L。
而且，由于曲马多主要经M1和μ受体相互作用，弱代谢者的镇痛效果也大大减弱。
即便是在表型强代谢者中，曲马多的生物转化依据CYP2D6的基因型而异。
在一个13例儿童的研究中，曲马多/M1血药浓度比值和CYP2D6活性（右美沙芬尿代谢率）仅有较小的相关性；而当把受试者按功能型CYP2D6等位基因数量区分开时，有两个等位基因的受试者表现出极大的相关性而只有一个等位基因的没有相关性。
进一步的研究表明，一个功能型等位基因者较两个功能型等位基因者，由CYP2D6介导的M1的转化减弱，而由非CYP2D6介导的M2的转化增强。
一个对马来群岛受试者的研究更表明了CYP2D6基因型对曲马多生物转化的重要性。
与白种人5%～10%相比，亚洲人仅有1%为突变的CYP2D6纯合子，如CYP2D6*3,*4或*5，无法形成功能型蛋白。
虽然在亚洲人种中弱代谢的比例如此之低，却有51%的人带有CYP2D6*10基因（这在白种人中极为罕见），这种突变使酶系稳定性差导致较低的转化代谢活性。
在30个马来群岛受试者中，所有人均为强代谢表型，其中基因型为CYP2D6*10纯合子的血浆曲马多半衰期（12.1小时）比杂合子（7.2小时）或正常组（10.0小时）都长。
当再根据其他等位基因筛选这些受试者时，药动参数能得到更好的解释：
半衰期分别如下：
CYP2D6*1/*16.6h，CYP2D6*1/*9和CYP2D6*1/*107.4h,CYP2D6*1/*4和CYP2D6*1/*57.5h,CYP2D6*10/*10和CYP2D6*10/*178.5h，CYP2D6*4/*10和CYP2D6*5/*1021.5h。
人肝微粒体的研究还表明了O位和N位去甲基曲马多在药动学上的差异，M1为主要代谢产物但是是在低曲马多底物浓度下转化形成的，而M2是在高底物浓度下形成。
M1和M2的药代双相性提示了曲马多转化途径上有不只一种CYP的参与。
观察发现当CYP2D6浓度低或者曲马多的O位去甲基化被抑制时，代谢就转向N位去甲基的形式。
目前为止，并无在体实验发现曲马多N位去甲基化和CYP2D6活性的相关性。
曲马多N位去甲基生成M2在体外经由cDNA转录的人CYP2B6和CYP3A4催化形成。
这个过程能被CYP3A4抑制剂醋竹桃霉素抑制33%～44%，而且与（S）-N去甲基美芬妥英（CYP2B6标记物）有良好的相关性。
除了CYP2D6催化曲马多O位去甲基生成M1，CYP2B6和CYP3A4催化N位去甲基生成M2外，还发现CYP2D6可能参与了从M2转化成M5的过程，CYP2B6和CYP3A4参与从M1转化成M5,M2转化成M3的过程。
对于各种CYP在其他曲马多代谢物生成中的作用还需要大量更进一步的研究。
曲马多药动学方面的多样性可以部分的归因于CYP多态性。
由于曲马多药物浓度的波动和活化代谢产物对其的治疗效果和毒性副作用有重要的影响，了解不同种族和个体的基因型和表型特征对预计代谢活性、个体化用药和提高最大安全有效性变得日益重要。
七、立体选择性的药动学特性
曲马多是由两种对映体组成的消旋体，（+）-曲马多和（-）-曲马多分别在肝脏代谢生成（+）-代谢产物和（-）-代谢产物。
一些在体和离体实验表明，曲马多的代谢和分布是具有立体选择性的，目前还无研究发现曲马多（或其代谢产物）的两种对映体之间能否发生互变。
体外研究发现，O去甲基曲马多和N去甲基曲马多都是立体选择性的。
O去甲基曲马多转化生成M1的过程，（-）-对映体是（+）-对映体的2倍多。
而N去甲基曲马多生成M2的过程，（+）-对映体比（-）-对映体快得多。
O去甲基化是曲马多生物转化的主要方式，因此体内（+）-曲马多和（-）-M1的血药浓度分别比（-）-曲马多和（+）-M1要高。
采用大鼠肾脏离体灌注曲马多和M1研究肾脏清除的立体选择性，两种成分的体均为立体选择性，（-）-曲马多和（+）-M1优先清除，此外曲马多O位去甲基的过程在肾脏有立体选择性，（-）-曲马多优先被代谢。
曲马多在大鼠中枢神经系统的分布也是具有立体选择性的。
腹腔给予17mg/kg曲马多1小时后，血浆、脑脊液和大脑皮质中的（+）-曲马多较（-）-曲马多浓度高，（-）-M1较（+）-M1浓度高。
曲马多和M1的两种对映体在脑皮质中含量最高，脑脊液中含量最低。
与之不同的是，腹腔给予5mg/kgM11小时后，血浆、脑脊液和大脑皮质中（+）-M1较（-）-M1浓度高。
两种M1对映体在脑皮质中含量最高，脑脊液中含量最低。
大鼠静脉注射（+）-M1和（-）-M1，两者的药动学特性相似，均为二房室模型，且无药动学的相互作用。
给12例志愿者静脉注射100mg曲马多后观察到，在10分钟～24小时内，（+）-曲马多的血药浓度、AUC和清除半衰期一直比（-）-曲马多高。
另一方面，（+）-M1浓度在10分钟-8小时内比（-）-M1低，而在12-24小时相反。
口服200mg曲马多，（+）-曲马多和（-）-曲马多，（+）-M1和（-）-M1的tmax相同，（+）-曲马多的Cmax和AUC比（-）-曲马多高，（-）-M1比（+）-M1高。
另一个口服多次剂量曲马多缓释片剂（100mg）的研究发现（+）-曲马多较（-）-曲马多吸收更完全，清除更慢。
在稳定阶段，（+）-曲马多血药浓度在每个采样点都较（-）-曲马多高。
在32小时的观测期间内，（+）-曲马多/（-）-曲马多和（-）-M1/（+）-M1呈时间依赖性增加。
尽管（+）-曲马多/（-）-曲马多在12例受试者中相近（1.19～1.48），（-）-M1/（+）-M1差异很大（0.89～1.90）。
M1对映体药动学上的立体选择性是否是由于蛋白结合率不同、肾脏清除率不同和（或）CYP2D6多态性相关还有待进一步的研究。
曲马多及其代谢产物在尿液中的研究证实了曲马多代谢上的立体选择性。
口服100mg曲马多，30分钟内有16%曲马多原药、16%M1、2%M2和15%M5从尿液中排出，对所有这些成分，尿中对映体比例在整个观测期间比起始时有时间依赖性的增加，其中对映体比率（（+）/（-））分别为曲马多1.22，M11.48，M22.29和M52.19。
此外，研究还发现受试者口服100mg或150mg曲马多，第二阶段代谢产物葡萄糖醛酸O去甲基曲马多（M13）和N,O-双去甲基曲马多（M15）的（-）-对映体清除率为相应的（+）-对映体的4～5倍。
八、药代－药效模拟试验
研究曲马多的药代－药效关系比较困难，是因为
（1）药物从血浆转运至中枢神经系统有延迟效应；
（2）对药物发生潜在的耐受；（3）曲马多两种对映体及其活性代谢产物之间的药效相互作用。
迄今为止，只有两篇动物模型的报道研究了曲马多的药代－药效关系。
其中第一篇研究了曲马多的两种主要代谢产物（+）-M1和（-）-M1在大鼠模型的药动学特性以及抗伤害和呼吸方面的效应。
两者的药代特性相似，为多室模型。
2ml/kg的（+）-M1能达到100%的抗伤害效应而无呼吸抑制作用，这种抗伤害作用可用标准的药代－药效模型表述。
（+）-M1剂量大于2.5mg/kg时会引起剂量依赖的呼吸抑制作用。
而（-）-M1剂量大至8mg/kg时都没有任何镇痛作用和呼吸抑制作用。
第二篇研究了（+）-M1和（-）-M1在大鼠模型中的药代－药效相互作用。
两种对映体合用的药动学参数和单用一种类似；未发现两者之间有任何相互作用。
尽管（-）-M1单独使用没有抗伤害作用，它可以增强（+）-M1的镇痛效果。
用非竞争性交互模型能很好的证明这一现象：
效应室解释了（+）-M1的阿片肽效应，间接反应模型解释了（+）-M1引起去甲肾上腺素的释放和（-）-M1抑制去甲肾上腺素的再摄取。
至今还没有人体的药代－药动模型方面的成熟研究。
有两个试验研究了曲马多缓释剂对20例实验性疼痛模型的志愿者的镇痛效应，都没有发现镇痛效果和药动学变化有相关性。
作者认为这些偏差很可能是由于曲马多在血浆和作用靶点的浓度不同所造成的。
另一个研究旨在确定术后用于患者自控镇痛（PCA）的最低有效血药浓度，在主诉疼痛不适时立即抽取静脉血。
平均最低有效浓度依赖于不同研究情况而异：
术中使用至少5μg/kg芬太尼患者研究中为298μg/L，患者只用曲马多未用其他任何阿片类药物的患者为590μg/L，患者曲马多PCA联合持续输注12mg/h患者为916μg/L。
在这3个研究中，最低有效浓度的范围很宽，分别是20～986μg/L、65～2169μg/L和272～1900μg/L。
M1的最低有效浓度（84μg/L和36μg/L）只有曲马多的12～14%。
血药浓度开始时和结束时并没有明显的增加（曲马多：
250vs208μg/L；M1：
30vs34μg/L）提示在短时间的术后使用曲马多不会产生急性耐受。
静脉给予（+）-曲马多，曲马多消旋体和（-）-曲马多PCA，平均曲马多血药浓度分别为470，590和771μg/L，平均M1血药浓度分别为57，84和96μg/L。
发现曲马多和M1的最低有效浓度在（+）-曲马多组比在（-）-曲马多组低，证实（+）-曲马多和（+）-M1比相应的对映体有更有效的镇痛效果。
立体选择性分析发现（+）-曲马多和（+）-M1的浓度在消旋体组比在（+）-曲马
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