线粒体脑肌病诊疗指南版.docx

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线粒体脑肌病诊疗指南版

72.线粒体脑肌病

概述

线粒体脑肌病泛指一组由线粒体基因（mitochondrialDNAmtDNA）或细胞核基因（nuclearDNAnDNA）发生突变导致线粒体结构和功能异常，以脑和肌肉受累为主要临床表现的多系统受累的疾病，通常是由电子呼吸链氧化磷酸化异常而导致的。

病因和流行病学

线粒体脑肌病是一种遗传性疾病，包括母系遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体伴性遗传等。

由于基因突变导致线粒体结构和功能异常，ATP生成缺陷，尤其是能量需求旺盛的组织容易受损。

另外，以下病理生理过程也可能与线粒体病有关：

由于电子呼吸链异常，反应性氧簇（ROS）生成增多；由于能量代谢异常，糖酵解增多，乳酸生成增加，甚至导致乳酸酸中毒。

此外，线粒体还与钙离子的稳态、细胞的凋亡等有关。

2016年Gorma，G.S.等一项关于英格兰东北部线粒体脑肌病的队列研究指出该病的患病率为2.9/100000（nDNA），9.6/100000（mtDNA）。

10.8/100000携带致病突变者可能将来出现临床症状。

儿童起病（＜16岁）的患病率为5/100000～15/100000。

临床表现

线粒体脑肌病在出生后至老年均可起病，可急性或隐袭起病。

几乎任何系统或器官均可受累，以能量需求旺盛的器官，如脑、心、肾、眼、耳、肌肉、胃肠道等多见。

患者可以表现为某种临床综合征（表72-1），也可仅表现单个症状或者多种症状组合。

神经系统

表72-1高度提示线粒体病的症状

心血管

非血管分布的脑卒中样损伤对称性基底节病变

反复发生脑病

与丙戊酸钠相关的脑病或肝病部分癫痫持续状态

肌阵挛共济失调

MRI检查符合Leigh综合征典型的MRS表现

乳酸峰1.3ppm（partpermillion）琥珀酸峰2.4ppm

其他

新生儿、婴儿或儿童原因不明的低张力、无力、发育停滞、代谢性酸中毒，特别是乳酸中毒

与无力不成比例的运动不耐受

肥大性心肌病和心脏传导异常儿童原因不明的心脏传导阻滞心肌病和乳酸酸中毒

沃-帕-怀综合征

眼

视网膜色素变性和夜盲，色觉缺失，视敏度下降，色素性视网膜病

眼睑下垂和眼肌麻痹胃肠道

原因不明或丙戊酸钠诱发的肝衰竭严重的蠕动不能

假性肠梗阻发作

表72-2线粒体病的常见症状（两个以上合并出现时提示线粒体病可能）

发育

发育停滞身材矮小

宫内发育迟缓小头

心率快（体位性或者阵发性）胃肠道

慢性或周期性呕吐

慢性不明原因的便秘或腹泻皮肤

对称性多发性脂肪瘤内分泌

糖尿病

甲状腺功能减低甲状旁腺功能减低

特发性生长激素缺乏家族史

婴儿猝死综合征

多代母系遗传的偏头痛

神经系统

低张力婴儿痉挛

难治性癫痫

原因不明的运动障碍

听力下降（感音神经性）轴索性神经病

对某些药物出现耳毒性肾脏

肾小管功能异常（包括肾小管酸中毒和（或）氨基酸尿）肾病综合征

影像学

不能解释的基底节病变

不能解释的中枢神经系统萎缩（小脑或大脑）

不能解释的白质营养不良

表72-3常见的线粒体脑肌病综合征

综合征临床表现基因缺陷

线粒体脑肌病伴卒中样发作

慢性进行性脑病，癫痫，头痛，卒中样发作，肌病，可出现听力下降，糖尿病，心

80％m.3243A＞G

多为mtDNA点突

和乳酸酸中毒

（MELAS）

肌病变或心律失常，身材矮小，毛发增多；变高乳酸血症；头颅MRI可见皮质和皮质下

病变，颞枕叶多见，不符合血管分布，可以反复出现和消退。

发作期MRS可见乳酸峰

肌阵挛伴破碎红纤维

（MERRF）

Leigh综合征

慢性进行性眼外肌麻痹

（CPEO）

线粒体神经胃肠脑肌病

（MINGIE）

卡恩斯-塞尔

肌阵挛，肌病，小脑性共济失调，可出现心肌病，耳聋，痴呆。

肌活检可见破碎红纤维

多数2岁前发病，运动发育迟滞，脑干和

（或）基底节受累的症状与体征，容易出现呼吸衰竭。

也可晚发，可出现小脑性共济失调，痴呆，听力下降，视力下降，心肌病。

MRI显示双侧基底节和（或）脑干异常信号，可出现小脑萎缩

慢性进行性眼睑下垂和眼外肌麻痹，一般不出现复视。

少数患者可出现球麻痹和四肢无力

上睑下垂和（或）眼肌麻痹，胃肠道动力异常，周围神经病，听力下降，肌活检可见RRF，头MRI可见白质异常信号

通常20岁前起病，进行性眼外肌麻痹；色

常见突变为

m.8344A＞G

多个基因，最常见编码复合物Ⅰ或Ⅳ相关蛋白的基因，丙酮酸脱氢酶的基因。

母系遗传，常染色体阴性遗传，X连锁遗传mtDNA大片段缺失或点突变，核基因突变，如POLG1，ANT1，

Twinkle等

22号染色体上

TYMP基因突变

mtDNA大片段缺

综合征（KSS）素性视网膜病；以下中的一项或多项：

心失

Pearson综合征

神经源性肌无

脏传导异常，脑脊液蛋白大于100mg/dl，小脑功能异常

顽固性铁粒幼细胞性贫血，或者全血细胞减少，骨髓前体细胞空泡化，胰腺外分泌功能异常，可伴发糖尿病，肝病，肾小管病

肌病，周围神经病，色素性视网膜炎，共

mtDNA大片段缺失

最常见的突变是

力，共济失调，济失调，癫痫，痴呆。

也可出现偏头痛和

m.8993T>G点突

视网膜色素变性（NARP）Alpers-Huttenlocher综合征

精神发育迟滞

难治性癫痫，精神运动发育倒退和肝病三联症，脑萎缩，可出现认知功能减退甚至痴呆，意识障碍，皮质盲，视网膜病变，听力下降等

变

常见POLG1突变

辅助检查

1.代谢筛查血乳酸、丙酮酸、氨基酸分析，尿有机酸分析。

2.多系统评价包括眼底和视力检查，电测听，神经传导，肌电图，诱发电位，心电图，超声心动图，腹部超声等。

3.头颅MRI某些线粒体脑肌病可以出现相对特异的影像学表现。

4.线粒体复合物酶活性检测病变组织如肌肉、肝脏等的复合物酶活性检测可作为支持证据，目前在临床上应用较少。

5.肌肉活检大部分线粒体脑肌病的肌肉活检，MGT染色可见破碎红纤维

（RRF）或琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可见破碎蓝纤维（RBF），细胞色素C氧化酶染色可见（COX）缺失纤维。

MELAS患者还可见血管琥珀酸脱氢酶反应增强（SSV）。

6.基因检测包括线粒体基因组和细胞核基因，建议二代测序。

诊断

线粒体脑肌病类型众多，临床表现多样，诊断困难，目前常用的诊断标准有以下两种

表72-4Bernier线粒体病诊断标准（Neurology2002）

主要诊断标准次要诊断标准

临床完全的线粒体病综合征，或符合以下所有3项条件：

无法解释的多系统受累（3个或3个以上，包括神经系统）；进行性临床病程伴发作性加重或母系遗传的家族史；检查排除其他可能的代谢或非代谢疾病肌肉活检发现典型RRF（大于2％）肌活检发现COX阴性纤维（50岁以

非血管分布的卒中样发作，肌阵挛癫痫，共济失调伴发小脑萎缩或癫痫或基底节异常，肌病，对称性基底节病变，癫痫持续状态，肝病和脑病并存，慢性假性肠梗阻，糖尿病，近端肾小管病，激素抵抗性肾小球病，心肌病伴发肌病，心脏传导阻滞，早发感音神经性耳聋，视神经萎缩，眼睑下垂，视网膜病变，认知功能倒退等，

下患者＞2％，50岁以上患者＞5％）新生儿死亡或运动障碍或肌张力低下或

一种组织中任何呼吸链复合物的活性＜20％

一种细胞系中任何呼吸链复合物的活性＜30％

两种以上组织中同一呼吸链复合物活性＜30％

纤维母细胞ATP合成率比降低3SD以上

分子学

发现一种致病性无争议的核基因或

mtDNA突变

肌张力升高。

上述症状的一种或一种以上，同时除外其他疾病

30～50岁肌活检1％～2％RRF

＜30岁肌活检发现任何RRF

＜16岁肌活检发现肌膜下线粒体聚集比例＞2％

任何组织发现广泛电子显微镜下异常一种组织任何呼吸链复合物活性20％～30％

一种细胞系任何呼吸链复合物活性

30％～40％

两种以上组织同一复合物活性30％～

40％

纤维母细胞ATP合成率均值以下2～3SD当培养基的葡萄糖由半乳糖代替后纤维母细胞不能生长

发现一种具有很可能致病性的核基因或

mtDNA基因突变

一种或多种提示呼吸链功能受损的代谢异常

肯定诊断包括两个主要条件或者一个主要条件加上两个次要条件。

很可能诊断包括一个主要条件和一个次要条件，或至少三个次要条件。

表72-5Morava线粒体疾病的评分系统（Neurology2006）

临床症状与体征（最多4

代谢与影像（最多4

形态学（最多4

分）

分）

分）

A.肌肉症状（最多2分）

10.乳酸升高#

1.RRF##

1.眼肌麻痹#

11.乳酸/丙酮酸升高

2.COX阴性纤维##

2.面肌受累

12.丙氨酸升高#

3.COX染色减低##

3.运动不耐受

13.脑脊液乳酸升高#

4.SDH染色减低

4.四肢无力

14.脑脊液蛋白升高

5.SDH阳性血管#

5.横纹肌溶解

15.脑脊液丙氨酸升高#

电镜下见异常线粒

6.肌电图异常

16.尿三羧酸代谢产物增

体#

B.中枢神经系统（最多2

多#

分）

17.乙基丙二酸尿症

1.发育迟滞

18.MRI见卒中样病灶

2.获得性技能减退

19.MRI见Leigh表现#

3.偏头痛

20.MRS见乳酸峰

4.癫痫

5.卒中样发作

6.肌阵挛

7.锥体束征

8.锥体外系体征

9.皮质盲

10.脑干受累

C.多系统受累（最多3

分）

1.血液系统

2.胃肠道

3.内分泌/生长发育

4.心

5.肾

6.视力

7.听力

8.周围神经病

9.

反复发作/家族性

5～7分很可能是线粒体疾病，8～12可确定是线粒体疾病。

#.可评2

分；##.可评4分

鉴别诊断

线粒体脑肌病需要与其他可累及多器官多系统的疾病相鉴别。

如内分泌疾病、胶原血管病、其他遗传代谢病、维生素缺乏等。

以脑病症状为主的需要与病毒性脑炎、自身免疫性脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、脑血管病、脑肿瘤等鉴别。

以肌病为主的需要鉴别肌营养不良、离子通道病、脂质沉积病、糖原累积病、周期性瘫痪、纤维肌痛症、慢性疲劳综合征等。

CPEO特别需要与以眼肌受累为主的重症肌无力鉴别，避免误诊误治。

治疗

维持患者持续性的能量代谢平衡是治疗该病的目标。

目前没有特异性治疗方法，经验性的线粒体脑肌病的药物治疗可以在临床试用，需要结合患者的具体临床表现和可能的发病机制。

1.药物治疗

（1）基础药物治疗

1）清除自由基：

艾地苯醌、辅酶Q10、维生素E、硫辛酸、维生素C、硒、β胡萝卜素、番茄红素和玉米黄素。

2）降低乳酸：

碳酸氢钠，二氯乙酸，二甲基甘氨酸。

3）电子转移载体：

艾地苯醌、辅酶Q10、硫胺、维生素B2、琥珀酸、维生素K、烟酰胺。

4）能量替代物：

一水肌酸、三磷酸腺苷。

5）补充肉碱：

左卡尼汀。

（2）脑卒中样发作期药物治疗

1）短期左旋精氨酸静脉滴注，发作间期口服。

2）短期依达拉奉静脉滴注。

2.综合治疗评价患者的基础代谢率，增加就餐次数，避免饥饿，当患有感冒或其他影响进食的疾病时，应及时静脉营养。

耐力训练可以增加肌肉组织线粒